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CAPÍTULO 1 Hormonas y acción hormonal 25
quear la actividad de otros miembros de la familia TR, pero su función
fisiológica, si es que existe, aún no está definida.
Existe heterogeneidad similar en la familia de receptor de retinoide.
Hay tres isoformas tanto para el RXR como para el RAR. En
conjunto, se cree que estos receptores desempeñan un papel importante
en la morfogénesis, pero la función de las isoformas individuales
sólo se entiende parcialmente. Hay dos isoformas de ER. ERα parece
emitir señales para la mayor parte de la actividad estrogénica tradicional.
ERβ se encuentra en diversos tejidos diferentes, y posee actividad
antiproliferativa que puede servir para aminorar los efectos de ER
unido a ligando.
EFECTOS NO GENÓMICOS
DE LAS HORMONAS ESTEROIDES
Aunque los esteroides ejercen la mayor parte de su actividad biológica
por medio de efectos genómicos directos, hay varias líneas de evidencia
que sugieren que esto no proporciona un cuadro completo de la
acción de hormonas esteroideas. Hay varios ejemplos de que, por
razones cinéticas o experimentales, no se adaptan al paradigma clásico
relacionado con un mecanismo regulador de transcripción. Dentro de
este grupo se incluyen la supresión rápida de secreción de ACTH
después de administración de esteroides, la modulación de la maduración
de oocitos y de la excitabilidad neuronal por la progesterona,
la estimulación de la óxido nítrico sintasa endotelial (por medio de
interacción de ERα con la subunidad p85 de PI-3K) por estrógeno,
la inhibición de la desyodasa tipo II y la estimulación de consumo
mitocondrial de oxígeno por la hormona tiroidea, y la regulación de
la función de los canales del calcio por la 1,25-(OH) 2 vitamina D.
Estudios recientes han demostrado la presencia de receptores de estrógeno
convencionales sobre la membrana plasmática de células blanco.
La relación de estos receptores con sus homólogos nucleares, y su
papel en la emisión de señales para la actividad dependiente de estrógeno
(genómica en contraposición con no genómica) se está investigando
de manera activa. El PR despliega una capacidad nueva para
interactuar con los dominios SH3 de tirosina cinasas de la familia Src,
con lo cual tiene acceso a la vía de emisión de señales Ras/Raf/
MEK-1/ERK (que ya se comentó). Si bien todavía no se entienden
por completo los mecanismos que fundamentan estos efectos no genómicos,
su importancia potencial en la mediación de la acción de
hormona esteroide o tiroidea puede, en casos seleccionados, aproximarse
a la de sus homólogos genómicos más convencionales.
Los neuroesteroides representan otra clase de agonistas hormonales
no tradicionales con actividad biológica singular. Algunos de éstos
son esteroides nativos (p. ej., progesterona), mientras que otros son
derivados conjugados o metabolitos de los esteroides nativos (p. ej.,
dihidroprogesterona). Estos agonistas se han identificado en el sistema
nervioso central, y en algunos casos se ha mostrado que tienen
potente actividad biológica. Se cree que operan por medio de interacción
con el receptor para ácido γ-aminobutírico, una molécula que
aumenta la conductancia de membrana neuronal al ion cloruro. Esto
tiene el efecto neto de hiperpolarizar la membrana celular y suprimir
la excitabilidad neuronal. Se predeciría que las interacciones que promueven
la actividad de receptor produzcan efectos sedantes-hipnóticos
en el animal entero, mientras que se esperaría que las interacciones
inhibidoras lleven a un estado de excitación del sistema nervioso
central.
SÍNDROMES DE RESISTENCIA
DE RECEPTOR DE HORMONA
ESTEROIDE Y TIROIDEA
Los defectos hereditarios en estos receptores se han enlazado con la
fisiopatología de diversos síndromes de resistencia a hormona. Estos
síndromes se caracterizan por un fenotipo clínico que sugiere deficiencia
de hormona, por concentración alta de ligando de hormona
circulante, y concentración aumentada (o inapropiadamente detectable)
de la hormona reguladora trófica relevante (p. ej., ACTH, TSH,
FSH o LH). Las mutaciones puntuales en los dedos de cinc del dominio
de unión a DNA, así como en el dominio de unión a ligando
del receptor de vitamina D, llevan a una forma de raquitismo dependiente
de vitamina D (tipo II) que se caracteriza por lesiones óseas
raquíticas típicas, hiperparatiroidismo secundario y alopecia. Se hereda
como un trastorno autosómico recesivo. Defectos moleculares
dispersos a lo largo de toda la trayectoria del receptor de andrógeno,
aunque concentrados en el dominio de unión a ligando, se han enlazado
con síndromes caracterizados por grados variables de resistencia
a andrógeno, que van desde esterilidad hasta el síndrome de feminización
testicular florido. Se cree que, en este caso, la gravedad clínica
se relaciona con la gravedad del deterioro funcional que la mutación
impone sobre el receptor. Dado que el receptor de andrógeno está
ubicado en el cromosoma X, estos trastornos se heredan de una manera
ligada a X. Los defectos en el receptor de glucocorticoide son
menos comunes, lo que tal vez refleja la naturaleza peligrosa para la
vida de las alteraciones de este sistema. Sin embargo, se han identificado
mutaciones que tienen repercusiones negativas sobre la función
del receptor. Las presentaciones clínicas en estos casos han estado
dominadas por signos y síntomas atribuibles a deficiencia de glucocorticoide
(p. ej., fatiga, astenia) y sobreproducción de andrógenos (p.
ej., hirsutismo y precocidad sexual) y mineralocorticoides (hipertensión
con renina baja) suprarrenales. Esto probablemente se produce
por supresión de la secreción de ACTH, e hiperplasia suprarrenal
(mediadas por esteroide defectuoso) a medida que la primera aumenta
en un intento vano por restituir la actividad de glucocorticoide en
la periferia. La resistencia a la hormona tiroidea se ha enlazado con un
gran número de mutaciones dispersas a lo largo de toda la longitud
de la forma β del receptor, aunque, de nuevo, hay una concentración
de mutaciones en el dominio de unión a ligando, en particular
a lo largo del anillo de la bolsa de unión a coactivador. Ninguna mutación
en la forma α del receptor se ha enlazado con un fenotipo resistente
a hormona. La presentación clínica de resistencia a hormona
tiroidea se extiende desde los síndromes de déficit de atención leve
más típicos hasta hipotiroidismo verdadero con alteración del crecimiento.
Diferentes tejidos blanco que albergan los receptores mutantes
muestran sensibilidad variable a la hormona tiroidea; algunos tejidos
(p. ej., la hipófisis) presentan resistencia profunda, y otros (p.
ej., el corazón) muestran respuesta de una manera que sugiere hiperestimulación
con hormona tiroidea (esto es, tirotoxicosis). Estos últimos
efectos (p. ej., taquicardia) pueden reflejar el predominio de la
isoforma α normal, en contraposición con la isoforma de TR β defectuosa,
en el tejido blanco (p. ej., el corazón). Estos síndromes son
más bien singulares por cuanto se heredan como trastornos autosómicos
dominantes, lo que probablemente refleja la capacidad de los receptores
mutados para interferir con receptores producidos a partir
del alelo normal, sea por unión al RE con afinidad más alta que los