Agrégation de peptides amyloïdes par des simulations numériques

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10 1 Introduction Cette structure est remarquable, non seulement par sa singularité, sa stabilité et son inso- lubilité, mais aussi parce que les protéines à l’origine de ces fibres n’ont pas de similarité de séquences et possèdent des structures très variées : des petits peptides (Aβ, amyline, insuline), des protéines nativement dépliées (α-synucléine), des protéines monomériques repliées (lysozyme, β2-microglobuline) et même des assemblages multimériques (trans- thyrétine). Par ailleurs, on observe une grande variété des structures des monomères en solution (Prp et myoglobine sont en hélice α, Aβ est désordonné, etc). (a) (b) Fig. 1.8 – a) Vue latérale d’une section de fibre, les protofilaments correspondent aux cylindres gris et les brins β aux flèches blanches ; b) Structure en croix-β caractéristique des fibres amyloïdes (tiré de Nelson et Eisenberg, 2006) À la fin du 20 e siècle, la connaissance de la structure des fibres se résume à la description de ce motif en croix-β et à quelques modèles à basse résolution obtenus par microscopie électronique à transmission (MET), plus récemment par microscopie à force atomique (MFA), et par diffraction aux rayons X sur les fibres (Sunde et al., 1997). À titre d’exemple, Jiménez et collaborateurs présente un modèle de fibres pour la protéine SH3 résolu par microscopie cryo-électronique avec une précision de 25 ˚ A. Les clichés de diffraction aux rayons X révèlent deux pics, l’un à 4.5 ˚ A environ qui correspond à la distance entre deux brins β à l’intérieur des feuillets, l’autre de l’ordre de 10 ˚ A qui correspond à la distance interfeuillets. Chaque fibre est constituée de plusieurs filaments, chacun composé de 4 à 8 protofilaments (4 feuillets β), et son diamètre est de l’ordre de 100 ˚ A pour une longueur qui peut atteindre 20–25 nm. Par une étude RMN de l’état solide, combinée à des procédures de minimisation d’éner- gie, Tycko et collaborateurs ont proposé un modèle structural pour la fibre amyloïde Aβ1−40 à pH 7,4 et T = 24˚(Antzutkin et al., 2000 ; Balbach et al., 2002 ; Petkova et al.,
1.3 Structure des fibres amyloïdes 11 2002). Dans cette structure, chaque peptide Aβ constitue une paire de brins β, entre les résidus 12–24 et 30–40, qui recouvre le cœur de la fibre (voir figure 1.9 (a)). Ces brins, connectés par une boucle 25–29, n’appartiennent pas au même feuillet β mais participent à la formation de deux feuillets β à l’intérieur du même protofilament (figure 1.9 (a)). Les différentes molécules Aβ sont ✭ empilées ✮ les unes sur les autres de manière parallèle et en registre, au moins pour la région 9–39 (Antzutkin et al., 2000 ; Balbach et al., 2002). Par analyse de contraintes expérimentales, telles que le diamètre des protofilaments mesuré par MET ou encore la masse par unité de longueur mesurée par microscopie électronique à balayage (MEB) (Petkova et al., 2002), les auteurs ont suggéré que chaque protofilament était constitué de quatre feuillets β séparés d’environ 10 ˚ A (figure 1.9 (a)). Pour finir, différentes techniques indiquent que la fibre Aβ1−42 s’organise de manière identique (feuillets parallèles et en registre) avec des brins β entre les résidus 13–21 et 30–39. (a) (b) (c) (d) Fig. 1.9 – Modèles structuraux des motifs amyloïdes. (a) Modèle RMN de l’état solide du peptide Aβ1−40 (tiré de Petkova et al., 2002) ; (b) Modèle en hélice β proposé pour PrP Sc (tiré de Govaerts et al., 2004) ; (c) Structure cristallographique du peptide GNNQQNY provenant de la protéine prion de levure Sup-35 (tiré de Nelson et al., 2005) ; (d) Modèle RMN de l’état solide du prion HET provenant du champignon Podospora anserina (tiré de Ritter et al., 2005).
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