Agrégation de peptides amyloïdes par des simulations numériques

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Table des matières 4 Les peptides amyloïdes Aβ40 et Aβ42 impliqués dans la maladie d’Alzhei- mer 65 4.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 4.2 Conformations en équilibre du peptide Aβ21−30 en solution . . . . . . . . . 67 4.3 Structure de la région 23–28 dans les monomères Aβ40 et Aβ42 . . . . . . . 70 4.4 Structure de la région 23–28 dans les dimères Aβ40 et Aβ42 . . . . . . . . . 73 4.5 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 5 Les mécanismes d’inhibition par des peptides N-méthylés 79 5.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 5.1.1 Les différentes stratégies pour bloquer la formation des fibres amy- loïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 5.1.2 La N-méthylation : comment piéger le processus d’agrégation . . . . 81 5.2 La N-méthylation rigidifie le peptide Aβ16−22 . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 5.3 Stabilité de l’hexamère Aβ16−22 en présence ou en absence d’inhibiteurs . . 84 5.4 Analyse structurale des chaînes N-méthylées . . . . . . . . . . . . . . . . . 93 5.5 Mécanismes proposés pour la déstabilisation des fibres . . . . . . . . . . . 95 5.6 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 6 Conclusions et perspectives 101 Bibliographie 105 vi
Chapitre 1 Introduction Sommaire 1.1 Structures des protéines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1.2 Propriétés génériques des fibres amyloïdes . . . . . . . . . . . 6 1.3 Structure des fibres amyloïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 1.4 Mécanismes de formation des fibres . . . . . . . . . . . . . . . 12 1.5 Toxicité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 1.6 Objectifs de la thèse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Les protéines occupent une place centrale dans le fonctionnement des cellules des êtres vivants. Elles y jouent en effet tous les rôles imaginables, depuis la catalyse des réactions chimiques jusqu’à la défense contre les infections. Notre capacité à nous déplacer dépend de protéines présentes sous la forme de muscles ; les os qui constituent l’architecture in- terne de l’organisme doivent leur résistance à une matrice de protéines collagènes ; qu’une cellule se divise ou qu’elle devienne cancéreuse dépend de l’activité régulatrice de pro- téines, etc. Le secret de cette remarquable variété de fonctions tient à la très large gamme de conformations que les protéines peuvent adopter et aux propriétés chimiques très dif- férentes qui en résultent. Les protéines sont constituées d’une succession d’acides aminés (vingts types différents chez l’homme) ; la chaîne ainsi formée se replie pour aboutir à la forme active de la protéine. Cette conformation totalement repliée correspond à la forme la plus stable de la protéine dans des conditions normales. On distingue quatre niveaux d’organisation structurale pour une protéine, respectivement appelés structures primaire, secondaire, tertiaire et quaternaire. 1
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