Agrégation de peptides amyloïdes par des simulations numériques

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36 3 Les petits peptides amyloïdes (a) (b) (c) (d) (e) (f) Fig. 3.6 – (a,b) Structures initiales utilisées pour les simulations ART ; (c,d,e) Structures de plus basses énergies prédites par ART pour 4 chaînes KFFE ; (f) Structure de plus basse énergie obtenue pour un tétramère de KPGE. Les extrémités N-terminales des chaînes sont marquées par des sphères. (cf. figure 3.6 (f)). Ce résultat montre que l’algorithme ART-OPEP n’est pas biaisé vers un assemblage type feuillet β riche en liaisons hydrogène. Afin de mieux comprendre les mécanismes d’agrégation de KFFE prédits par ART, nous allons maintenant suivre la formation des structures de plus basses énergies en analysant l’énergie totale le long de la simulation, le nombre de liaisons hydrogène natives et non natives calculé selon les critères DSSP (Kabsch et Sander, 1983), l’orientation des chaînes en calculant le produit scalaire de leurs vecteurs directeurs (de l’extrémité N-terminale vers l’extrémité C-terminale), la distance entre les Cα des extrémités pour les quatre chaînes et enfin le pourcentage de contacts 6 natifs chaîne latérale-chaîne latérale. La structure native est la conformation de plus basse énergie pour chaque trajectoire. Enfin, nous considérons que deux peptides sont engagés dans la formation d’un dimère s’ils partagent 6 Deux chaînes latérales k et l, de rayons de Van Der Waals Rk et Rl, sont en contact si la distance qui les sépare est inférieure à (Rk + Rl + 1) ˚ A.
3.3 Following the aggregation of amyloid-forming peptides by computer simulations 37 au moins trois liaisons hydrogène et qu’ils sont dans une configuration étendue (distance Cα1-Cα4 > 8 ˚ A). Par extension, nous considérons la formation d’un trimère (et de la même manière un tétramère) si deux dimères respectent ces conditions et ont un brin en commun. Energy −45 −35 −25 H−bonds 0 6 12 End−to−end distance 0 5 10 1 2 3 4 Oligomeric state 1−3 1−4 2−4 (a) (b) Orientation −1 0 1 3−1 1−4 4−2 (c) (d) 0 2000 4000 5679 Event Number Qc 0 50 100 (e) (f) 0 2000 4000 5679 Event Number Fig. 3.7 – Analyse détaillée de la trajectoire ART d’agrégation R2. (a) Énergie en kcal/mol ; (b) Évolution des états oligomériques formés ; (c) Nombre de liaisons hydrogène natives (en gris) et non natives (en pointillés) ; (d) Orientations entre les chaînes 3 et 1, 1 et 4, 4 et 2 ; (e) Distances entre les extrémités pour les 4 brins (en ˚ A) ; (f) pourcentage de contacts natifs chaîne latérale-chaîne latérale. Par souci de clarté, les résultats sont donnés jusqu’à ce que la structure de plus basse énergie soit atteinte. La figure 3.7 décrit la trajectoire R2 qui aboutit à la formation d’un feuillet β an- tiparallèle de quatre chaînes (cf. figure 3.6 (d)). Nous observons que pendant les 500 premiers événements le système consiste en deux dimères étendus (chaînes 1-3 et 2-4, cf. figure 3.7 (b,e)) de très basse énergie (∼ -40 kcal/mol, cf. figure 3.7 (a)) où les liaisons hy- drogène sont dans un registre non natif (cf. figure 3.7 (c)). À partir de l’événement 1400, le système s’organise en un tétramère non natif où les chaînes 1 et 4 s’assemblent (cf. figure 3.7 (b) ; tétramère 3-1-4-2). Une fois ce tétramère non natif ordonné assemblé, les peptides fluctuent autour de ce minimum local par mouvements de reptation (Gennes, 1971) jusqu’à former le tétramère natif. Ceci est indiqué par l’augmentation soudaine du nombre de liaisons hydrogène natives à l’événement 3899 ( ✭ glissement ✮ de la chaîne 2 sur la chaîne 4) et à l’événement 4388 (déplacement de la chaîne 3 sur la chaîne 1) sur la figure 3.7 (c). On note également une augmentation coopérative du nombre de contacts natifs sur la figure 3.7 (f). Le chemin qui mène à la structure finale est donc en réalité
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