Agrégation de peptides amyloïdes par des simulations numériques

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32 3 Les petits peptides amyloïdes RMSD (Å) 0 4 8 H−bonds 0 6 12 RMSD (Å) 0 4 8 (a) (b) 0 10 20 Time (ns) H−bonds 0 6 12 (c) (d) 0 10 20 30 Time (ns) Fig. 3.3 – Simulations de dynamique moléculaire atomique en solvant explicite, la configuration de départ est un feuillet β constitué de 4 brins antiparallèles, en accord avec le modèle proposé par Tjernberg et collaborateurs (Tjernberg et al., 2002). Évolution des RMSDs calculés sur les Cα (en ˚ A) à 298 K (a) et 330 K (b) ; évolution du nombre de liaisons hydrogène natives (en gris) et non natives (en pointillés) à 298 K (c) et 330 K (d). Pour aller plus loin dans l’analyse de ces trajectoires, nous avons également classé les structures en différents groupes en utilisant une valeur seuil de RMSD de 2,5 ˚ A. L’analyse de cette classification à 298 K met en évidence deux topologies en équilibre, une archi- tecture tétramérique avec des brins β antiparallèles (76 % de la population durant ces 20 ns, cf. structures à 11,6 et 19,8 ns sur la figure 3.4) et deux dimères perpendiculaires avec des brins β antiparallèles (16 % de la population, cf. structures à 7,2 et 14,3 ns sur la figure 3.4). La rotation d’un dimère par rapport à l’autre est donc accessible du point de vue thermodynamique à la température de 298 K. Comme nous pouvions le penser, l’analyse des groupes pour la trajectoire de 30 ns à 330 K révèle plus d’arrangements en équilibre : des trimère-monomères (21 % de la population, cf. structures à 8,1 et 24,5 ns sur la figure 3.5) où le monomère peut adopter différentes conformations et orientations par rapport au trimère, des dimères-monomères (8 % de la population, cf. structures à 5,8 et 22,3 ns sur la figure 3.5) et des tétramères avec des brins β antiparallèles (cf. structure à 15,3 ns) ou mélangeant des orientations parallèle-antiparallèle (cf. structures à 10,6 et 28,8 ns sur la figure 3.5), la population totale de ces tétramères représentant 71 % de la trajectoire.
3.3 Following the aggregation of amyloid-forming peptides by computer simulations 33 Fig. 3.4 – Détail de la trajectoire de dynamique moléculaire tout-atome à 298 K en solvant explicite. Nous nous sommes enfin intéressés à l’évolution du nombre de liaisons hydrogène au cours de la simulation pour chacune de ces trajectoires de dynamique moléculaire (voir figure 3.3 (c,d)). Ces analyses montrent que les arrangements dominants ne contiennent pas de liaisons hydrogène non natives, c’est-à-dire hors du registre 4 initial. Les changements de conformation ont lieu rapidement pour les deux températures, même si cela ne nous permet pas de conclure que les simulations ont atteint leur équilibre en 20 ou 30 ns. Par ailleurs, les populations calculées le long de ces trajectoires de dynamique moléculaire en solvant explicite n’ont qu’une signification qualitative, il nous aurait fallu réaliser plusieurs simulations avec différentes vitesses initiales pour pouvoir faire des statistiques. Ceci peut également expliquer pourquoi la conformation à deux dimères n’a pas été détectée à 330 K. 4 La notion de ✭ registre ✮ fait référence au réseau de liaisons hydrogène établi dans le feuillet β. Si celui-ci correspond à une interaction entre résidus du type 1+k ⇔ 1+k, alors on considère que le feuillet β est ✭ en registre ✮ parallèle. Si l’on observe une interaction entre résidus du type 1+k ⇔ 4-k, alors le feuillet β est ✭ en registre ✮ antiparallèle. Toute autre association (par exemple, 1+k ⇔ 3-k) est considérée comme ✭ hors registre ✮ (Petkova et al., 2004).
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