Agrégation de peptides amyloïdes par des simulations numériques

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2 1 Introduction 1.1 Structures des protéines La structure primaire est l’enchaînement linéaire des acides aminés dans un peptide, cette structure est aussi appelée séquence. La structure secondaire résulte d’un repliement local de la protéine créé par des in- teractions stériques et électrostatiques et stabilisé par des liaisons hydrogène. On distingue deux angles de torsion principaux dans un résidu (figure 1.1) : – Φ, angle C-N-Cα-C ; – Ψ, angle N-Cα-C-N. La liaison peptidique étant plane, l’angle Ω (Cα-C-N-Cα) est bloqué la plupart du temps sur une valeur proche de 180˚, ce qui maintient la liaison peptidique dans la conformation trans. L’angle χ définit la rotation de la chaîne latérale du résidu. C N H R H H Φ C α Ψ Fig. 1.1 – Angles de torsion dans un peptide. χ Ainsi, les liaisons N-Cα et Cα-C effectuent librement des mouvements de rotation, mais seules quelques conformations parviennent à minimiser la gêne stérique. On peut répartir ces structures secondaires en catégories représentées dans le tableau 1.1. Conformation Φ [˚] Ψ [˚] Résidus/tour Translation/résidu [ ˚ A] Hélice α droite -57 -47 3,6 1,50 Hélice α gauche +57 +47 3,6 1,50 Hélice 310 droite -49 -26 3,0 2,50 Hélice π droite -57 -70 4,4 1,15 Hélice gauche du collagène -51 +153 3,0 3,13 Feuillet plissé β antiparallèle -139 +135 2,0 3,40 Feuillet plissé β parallèle -119 +113 2,0 3,20 Chaîne étirée ±180 ±180 Tab. 1.1 – Paramètres angulaires des différentes structures secondaires (tiré de Weinman et Méhul, 2000). La 4 e colonne représente le nombre de résidus nécessaires pour faire un tour, autrement dit l’inclinaison d’un résidu. La dernière colonne permet de connaître la longueur du peptide suivant la structure secondaire considérée et le nombre de résidus. C O Ω N
1.1 Structures des protéines 3 Les deux structures secondaires majoritaires sont les hélices α (∼ 30 % des résidus des protéines) et les feuillets β (∼ 20 % des résidus dans les protéines) (Weinman et Méhul, 2000). Les fibres amyloïdes sont caractérisées par un motif en croix-β composé exclusivement de feuillets β. Cette structure est constituée de chaînes polypeptidiques très étirées (par exemple, Φ = -139˚ et Ψ = +135˚pour le feuillet β antiparallèle). Un seul brin β n’est pas particulièrement stable, par contre plusieurs brins le sont grâce aux liaisons hydrogène existantes entre les groupes CO et NH des brins voisins (figure 1.2). Fig. 1.2 – Feuillets β antiparallèles. Les atomes de carbone sont en vert, d’hydrogène en blanc, d’azote en bleu et d’oxygène en rouge. Les chaînes latérales sont représentées en orange. Les liaisons hydrogène sont en pointillés noirs. Les feuillets β parallèles et antiparallèles se distinguent par l’alternance des brins au sein du feuillet (figure 1.3). La connexion des différents brins se fait par quelques acides aminés qui n’ont pas de structure secondaire particulière ; on nomme ces éléments tours β (β-turns). Après une succession de repliements locaux, la protéine subit un repliement global qui lui donne sa structure tertiaire et son activité biologique. Ce repliement conduit à l’enfouissement des acides aminés hydrophobes de la protéine. La forme finale d’une protéine peut contenir plusieurs motifs structuraux secondaires comme des hélices α ou des feuillets β (figure 1.4). Enfin, la structure quaternaire concerne un petit nombre de protéines de grande taille issues de l’assemblage de plusieurs chaînes protéiques et parfois même d’autres mo- lécules organiques ou d’atomes métalliques. Le repliement des protéines est donc la transformation de la structure primaire (sé- quence) en structure tertaire (voire quaternaire). D’un point de vue thermodynamique, toute l’information nécessaire au repliement d’une protéine vers sa structure fonction- nelle (native) se retrouve a priori dans sa séquence (principe d’Anfinsen (Anfinsen et al., 1954)). D’un point de vue cinétique, le repliement d’une protéine aboutit à un paradoxe, dit de Levinthal (Levinthal, 1968). En effet, pour une simple protéine de 100 acides aminés
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