Agrégation de peptides amyloïdes par des simulations numériques

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38 3 Les petits peptides amyloïdes faiblement déterminé par l’énergie totale du système qui décroît seulement de 2 kcal/mol entre les événements 3000 et 4388. La figure 3.7 (d) souligne que les chaînes explorent es- sentiellement des arrangements antiparallèles durant cette trajectoire. Pour conclure, les simulations qui convergent vers un état tétramérique en feuillet β révèlent néanmoins des différences importantes d’une trajectoire à l’autre (en partant de la même conformation initiale). Par exemple dans les trajectoires R12 et R25, la région proche de -40 kcal/mol est explorée après plus de 5000 événements, certaines chaînes alternent entre une orientation parallèle ou antiparallèle et l’intermédiaire oligomérique qui précède la formation du tétramère natif n’est pas un double dimère mais une conformation trimère-monomère. Fig. 3.8 – Analyse détaillée de la trajectoire ART d’agrégation R6. (a) Énergie en kcal/mol ; (b) Evolution des états oligomériques formés ; (c) Nombre de liaisons hydrogène natives (en gris) et non natives (en pointillés) ; (d) Orientations entre les chaînes 3 et 1, 1 et 4, 4 et 2 ; (e) Distances entre les extrémités pour les 4 brins (en ˚ A) ; (f) pourcentage de contacts natifs chaîne latérale-chaîne latérale. Par souci de clarté, les résultats sont donnés jusqu’à ce que la structure de plus basse énergie soit atteinte. Energy −45 −30 −15 H−bonds 0 6 12 End−to−end distance 0 5 10 1 2 3 4 Oligomeric state 1−2 1−3 2−4 3−4 (a) (b) Orientation −1 0 1 (c) (d) 0 2000 4000 6000 7850 Event Number Qc 0 50 100 (e) (f) Event Number 1−2 1−3 2−4 0 2000 4000 6000 7850 La figure 3.8 illustre les mécanismes mis en jeu pour former l’état deux dimères perpendiculaire (cf. figure 3.6 (e)) observé pour la trajectoire R6. L’analyse de la figure 3.8 (b) met en évidence un intermédiaire trimère-monomère (trimère 1-2-4 et monomère 3) durant les 1800 premiers événements ; puis le brin 1 se défait et le système reste dans une organisa- tion dimère-monomères (dimère 2-4 et deux monomères 1 et 3) entre les événements 1800 et 3200. Ensuite, le système explore transitoirement un nouvel état trimère-monomère (trimère 3-4-2 et monomère 1) avant de former deux dimères (chaînes 1-3 et 2-4) à par-
3.3 Following the aggregation of amyloid-forming peptides by computer simulations 39 tir de l’événement 5000 qui finit par se stabiliser dans une orientation perpendiculaire (cf. figure 3.8 (d)). L’étude des distances aux extrémités (figure 3.8 (e)) montre que la trajectoire R6 fait intervenir des intermédiaires où la chaîne 1 est repliée. Nous observons également sur la figure 3.8 (d) des transitions parallèle-antiparallèle pour les chaînes 2 et 4 (pourtant associées dans la formation d’un dimère dès le début de la trajectoire) et un basculement du registre de liaisons hydrogène non natif vers un registre natif (cf. figure 3.8 (c)). De la même manière que pour la trajectoire d’agrégation R2, le chemin final qui guide vers la formation de l’état natif (entre les événements 6000 et 7850) est associé à une très faible décroissance de l’énergie totale du système. L’ensemble des mécanismes d’agrégation est reporté figure 3.9. Ces chemins sont ren- contrés avec différentes probabilités : le chemin (a) est observé pour 5/30 trajectoires, le chemin (b) dans 9/30 trajectoires, les chemins (c) dans 4/30 trajectoires et (d) dans 3/30 trajectoires. Nous avons décrit en détail deux simulations qui empruntent les chemins (c) pour R2 et (b) pour R6. Ces résultats sont cohérents avec des simulations de dynamique moléculaire discontinue (Jang et al., 2004) qui utilisent un modèle de protéine simplifiée avec un potentiel de Gō (énergies biaisées pour favoriser l’état natif). Cependant, nos travaux révèlent un processus d’agrégation plus complexe qui peut être réversible (comme l’attestent les trois trajectoires qui suivent le chemin (d)), qui peut présenter des transitions trimère-monomère vers dimère-dimère et vice versa (observées pour 7/13 trajectoires qui suivent le chemin (b) ou (c)) ou impliquer la formation d’intermédiaires transitoires. Les limitations des simulations Gō pour explorer les mécanismes de repliement ont déjà été discutées pour une épingle β de 16 résidus (Wei et al., 2004b). Récemment, Baumket- ner et Shea ont suivi l’oligomérisation de quatres peptides KFFE, et de ses variants KAAE, KLLE et KVVE, par des simulations de REMD (Baumketner et Shea, 2005). Cette étude a confirmé la stabilité thermodynamique des formes dimériques et le polymorphisme des oligomères obtenus. Fig. 3.9 – Schéma récapitulatif des mécanismes d’agrégation prédits par ART. Les nombres 1, 2, 3 et 4 renvoient aux formes monomérique, dimérique, trimérique et tétramérique pour le peptide KFFE. Dans cette étude, 30 % des trajectoires n’ont pas convergé en 8000 événements ART et sont restées dans des états désordonnés et métastables. Ce comportement avait déjà été observé pour des simulations ART sur des dimères et des trimères de Aβ16−22 (San-
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