Agrégation de peptides amyloïdes par des simulations numériques

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42 3 Les petits peptides amyloïdes R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 Fig. 3.10 – Représentation du squelette peptidique des structures prédites par ART. L’extrémité N-terminale de chaque chaîne est indiquée par une sphère.
3.4 Structures of soluble amyloid oligomers from computer simulations 43 été observées en équilibre avec des chaînes mixtes antiparallèle-parallèles. La deuxième topologie d’énergie -81,5 kcal/mol et de probabilité 11 %, observée pour la trajectoire R5, correspond à une organisation mono-couche présentant les caractéristiques d’un ton- neau β. Cet arrangement est trouvé en équilibre avec une forme cross-β-sheet à deux couches. La troisième topologie d’énergie -81,0 kcal/mol (probabilité 13 %) est observée pour les simulations R8, R9 et R11 et consiste en oligomères amorphes. Des oligomères amorphes transitoires sont retrouvés dans les premières étapes d’agré- gation pour toutes les simulations, en partant d’une organisation et de conformations aléatoires des peptides. Parmi les onze trajectoires non biaisées, trois d’entre elles (R8, R9 et R11) convergent vers des oligomères amorphes de basses énergies avec des morpholo- gies distinctes : un feuillet β partiellement formé composé de quatre brins β qui interagit avec un dimère et un monomère (R8), deux dimères arrimés à un trimère pour R9 et enfin un pentamère désordonné en interaction avec un dimère pour la trajectoire R11 (cf. figure 3.10). Nos simulations montrent que ces agrégats peuvent être la résultante d’une addition de monomères, dimères, trimères ou même tétramères sur des structures prééta- blies. D’après nos résultats sur cinq autres trajectoires, il est évident que ces oligomères amorphes de très basses énergies pourraient évoluer vers la formation de structures avec des caractéristiques de fibres β si nous avions poursuivi les simulations. La figure 3.11 montre l’analyse détaillée de la trajectoire R7 complétée par une des- cription sous forme d’instantanés des principales étapes de l’agrégation (cf. figure 3.12), de la conformation initiale (figure 3.12 (A)) jusqu’à l’état cross-β-sheet-like (figure 3.12 (F)). L’assemblage commence par la formation d’un agrégat amorphe qui consiste en un penta- mère désordonné et un feuillet β double brin (fig. 3.12 (B)) qui diffuse et s’organise en heptamères désordonnés sous différentes formes (fig. 3.12 (C)). Ainsi que le montre la figure 3.11 (F), les premiers événements d’agrégation sont gouvernés par les contacts entre chaînes latérales des phénylalanines. En quelques centaines d’événements, le système passe d’un état oligomère amorphe à une conformation à deux feuillets (figure 3.12 (D), évé- nement 738) composée d’un tétramère mixte parallèle-antiparallèle (chaînes 2-3-5-7) et d’un dimère antiparallèle (chaînes 6-4) ; la chaîne 1 en bleue reste quant à elle très mobile. Une fois formées, les deux couches sont dynamiques et explorent des orientations variées, la chaîne 1 se déplaçant d’une couche à l’autre. À l’événement 2010, la chaîne 1 est per- pendiculaire au tétramère (fig. 3.12 (E)) jusqu’à ce qu’elle soit finalement recrutée par le dimère à l’événement 6815 (cf. la baisse d’énergie de 8 kcal/mol sur la figure 3.11 (A)) ce qui aboutit à la structure de plus basse énergie à l’événement 7238 (fig. 3.12 (F)).
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