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.• -O - O • -O - O -H • RH R • - H + Résonance + O 2 Fragmentation Produits secondaires (Notamment aldéhydes, MDA, HNE) COOH Acide arachidonique COOH Radical allylique R• COOH COOH Diène conjugué Radical peroxyde ROO • COOH Hydroperoxyde (HPETE) Figure 10: Schéma général de la peroxydation lipidique En exemple, l’acide arachidonique, composant polyinsaturé des phospholipides et des esters de cholestérol des LDL, est transformé en hydroperoxyde lipidique, l’acide hydroperoxyeicosatétranoïque (HPETE), suite à la perte d’un atome d’hydrogène lors d’une attaque radicalaire et de l’addition de l’oxygène moléculaire. La fragmentation de cet hydroperoxyde peut ensuite donner lieu à la formation de produits secondaires tels que des aldéhydes à courte chaîne possédant des activités chimiques et biologiques élevées. Le radical R• peut subir un nouveau processus de peroxydation lipidique. HNE : HydroxyNonEnal ; MDA: MalonDiAldéhyde
CONTEXTE BIBLIOGRAPHIQUE Athérosclérose La traversée de l’endothélium vasculaire par les LDLs initie le processus d’athérogenèse. La pénétration des LDLs dans l’espace sous-endothélial est inversement proportionnelle à leur taille, ce qui fait jouer un rôle prépondérant aux LDLs denses et de petites tailles dans l’athérosclérose. L’oxydation des LDLs est une étape prépondérante dans l’athérogenèse. Elle se produit majoritairement in situ, dans la paroi (Steinberg, 1997). On ne retrouve en effet que de très faibles quantités de LDLs oxydées (LDLox) circulantes alors qu’elles sont présentes en abondance dans la plaque d’athérosclérose (Chisolm & Steinberg, 2000). L’oxydation des composants lipidiques ou peroxydation lipidique se déroule en plusieurs étapes (Figure 10). Il se produit tout d’abord une phase d’initiation où les radicaux oxygénés s’attaquent aux lipides des LDLs. Les lipides oxydés sont principalement ceux présentant une double liaison. Dans une seconde phase, il y a une propagation, aux autres lipides, des modifications chimiques induites par l’oxydation des lipides insaturés. Cette deuxième phase dépend en partie de l’enzyme PAF-AH (Platelet Activating Factor-Acetylhydrolase ou lipoprotein-associated phospholipase A2) qui possède une activité phospholipase A2 (Navab et al., 1996). Ceci conduit dans une troisième phase à la dégradation et à la libération de fragments lipidiques. Il y a alors formation de peroxydes et d’aldéhydes de lipides. Les aldéhydes formés peuvent alors se lier à l’apolipoprotéine ApoB100 (Figure 9), ligand clé du récepteur cellulaire des LDLs, via des résidus lysine ce qui modifie son activité physiologique. Il s’ensuit une modification covalente de l’apoB100 avec augmentation de sa charge négative, entraînant une perte de la reconnaissance par le récepteur des LDLs natives, mais lui conférant la capacité de se lier aux récepteurs « scavenger » (SRA-A et CD 36) (Berliner et al., 1995). Les forces de cisaillement influencent directement l’intégrité de l’endothélium et ainsi sa perméabilité, ceci est en partie du à la modulation des fonctions contractiles du cytosquelette. Des forces de faible intensité peuvent ainsi augmenter le temps de passage des LDLs et ainsi favoriser leur pénétration dans l’endothélium (VanderLaan et al., 2004). Suite à leur pénétration et à leur rétention, les LDLox s’accumulent dans l’espace sous-endothélial, déclenchant le recrutement et l’infiltration de monocytes circulants dans l’intima, conduisant à la constitution de stries lipidiques à la surface luminale (Ross, 1999 ; Nordestgaard & Nielson, 1994 ; Boren et al., 2000). Des forces de cisaillements faibles, comme il en existe au niveau des zones de prédisposition de l’athérosclérose, favorisent donc la consommation des LDLox par les macrophages (Niwa et al., 2004). - 27 -
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Cellule normale Stimulus de mort Ap
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Caspase-12 Caspase-11 Caspase-13 Ca
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T G Palmitoyl CoA non-oxydé Sérin
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XBP1 réticulum ARNm XBP1 ERSE Noya
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éticulum PERK BiP Noyau ATF4 eIF2
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Classe I A kinase Adaptateurs Class
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Classe I II III A B Sous-Unités Ca
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A B ligand Récepteur tyrosine kina
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A B Ras GTP récepteur à 7 domaine
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• Inhibiteurs de Phosphatases Van
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PH PH Akt Akt Ser 473 PDK1 PDK1 PH
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Protéines BAD C-Raf B-Raf BRCA-1 C
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TRAVAUX DE RECHERCHE - 119 -
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Figure 47 : Formule chimique de la
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TRAVAUX DE RECHERCHE Les différent
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laser échantillon (X, Y, Z) pinhol
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Analyse orthogonale Décomposition
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Article 1 : Analysis of the Fluores
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TRAVAUX DE RECHERCHE Avec les acide
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A B Absorbance longueur d’onde (n
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A B C Fluorescence du donneur Dipô
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TRAVAUX DE RECHERCHE Dans nos condi
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Analytical and Quantitative Cytolog
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Materials and Methods Cell Culture
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analysis, 3 requiring positive fact
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With reference to the presence of 7
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In the case of spectral observation
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References 1. Brown AJ, Jessup W: O
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From Institut National de la Santé
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TRAVAUX DE RECHERCHE - accumulation
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Article 4 : Cytotoxic oxysterols in
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ABSTRACT 2 Vejux et al. Oxysterols,
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4 Vejux et al. that 7KC-induced lip
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6 Vejux et al. Identification and q
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RESULTS 8 Vejux et al. Effects of d
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10 Vejux et al. Therefore, during 7
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12 Vejux et al. figure formation on
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14 Vejux et al. induce a caspase-in
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16 Vejux et al. 15 Tabas I (2002) C
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18 Vejux et al. 31 Terrisse AD, Bez
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LEGENDS OF FIGURES 22 Vejux et al.
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Fig. 1 % of PI positive cells % of
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A B C D E F G H I Fig. 3 3 µm 3 µ
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Control (18h) 7KC (40 µg/ml, 18h)
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Activité caspase-2 0,160 0,140 0,1
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Article 5 : Effects of caspase inhi
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ABSTRACT Background: 7-ketocholeste
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with the caspase-2 inhibitor z-VDVA
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uffer saline (PBS). Cells were dist
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RESULTS Relationships between caspa
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In the case of 7KC-treated U937 cel
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fluorescence emission) when 7KC-tre
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Control (18 h) 7KC (40 µg/ml,18 h)
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TRAVAUX DE RECHERCHE III. EFFETS DE
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Article 6 : Vitamin E impairs phosp
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ABSTRACT In the present investigati
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autophagic vacuoles, and to assert
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accumulation of phospholipids in ce
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myeloid bodies) excessive accumulat
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on the PI3-K / PDK-1 / Akt signalli
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In situ detection of activated casp
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pm) with a cytospin 4 (Shandon, Che
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Characterization and quantification
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ACKNOWLEDGEMENTS This work was supp
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15 Monier S, Samadi M, Prunet C, De
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34 Kroemer G, Petit P, Zamzami N, V
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52 Khwaja A. Akt is more than just
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LEGENDS OF FIGURES Figure 1: Ultras
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% of cells with activated caspases
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Staining with MDC ° Untreated cell
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DISCUSSION Lors du traitement de ce
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DISCUSSION Concernant le rôle de l
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DISCUSSION secondaire (par activati
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DISCUSSION phospholipides poly-insa
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Dans leur ensemble, les travaux ré
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Sur des cellules traitées par du 7
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A • Acehan D, Jiang X, Morgan DG,
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• Asanuma K, Tanida I, Shirato I,
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• Bombeli T, Karsan A, Tait JF, H
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• Castelli WP. (1988) Cholesterol
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D • Dacheux D, Toussaint B, Richa
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• Earnshaw WC, Martins LM, Kaufma
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G • Garcia-Cruset S, Carpenter KL
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• Hariri M, Millane G, Guimond MP
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• Hulley S, Grady D, Bush T, Furb
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• Kahn E, Vejux A, Dumas D, Monta
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• Klionsky DJ. (2005) The molecul
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• Lagace TA, Byers DM, Cook HW, R
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• Lesauskaitè V, Ivanovienè L,
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• Lutjohann D, Breuer O, Ahlborg
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• Mengesdorf T, Althausen S, Oben
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• Nguyen DH, Taub DD. (2003) Memb
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• Otsu M, Hiles I, Gout I, Fry MJ
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• Piccotti JR, LaGattuta MS, Knig
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• Robenek H, Schmitz G. (1988) Ca
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• Samali A, Cai J, Zhivotovsky B,
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• Shimabukuro M, Wang MY, Zhou YT
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• Sudhof TC, Russel DW, Brown MS,
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• Tschopp J, Irmler M, Thome M. (
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W • Wagner KW, Engels IH, Deverau
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Z • Zamzami N, Kroemer G. (2001)
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2006 06.1 - Kahn E, Vejux A, Menetr
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-Investigation of lipid interaction
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ABSTRACT Atherosclerosis is a compl
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