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Oxystérols et absorption digestive du cholestérol ...................................................................... - 59 - Oxystérols et transport reverse du cholestérol............................................................................ - 59 - b. Oxystérols et récepteur aux LDLs ....................................................................................................... - 60 - c. Oxystérols et métabolisme des acides gras .......................................................................................... - 61 - d. Oxystérols et membrane cellulaire....................................................................................................... - 62 - e. Oxystérols, prolifération et différenciation.......................................................................................... - 63 - f. Oxystérols et immunité ........................................................................................................................ - 64 - g. Oxystérols et inflammation.................................................................................................................. - 65 - 7. Toxicité des oxystérols ............................................................................................................................. - 66 - a. Mort cellulaire induite par les oxystérols sur les cellules de la paroi vasculaire.................................. - 66 - L’apoptose.................................................................................................................................. - 66 - • Voie mitochondriale ................................................................................................................... - 67 - • Voie des récepteurs de mort ....................................................................................................... - 68 - L’autophagie............................................................................................................................... - 69 - Le stress du reticulum................................................................................................................. - 69 - b. Propriétés cytotoxiques et mutagènes des oxystérols sur d’autres types cellulaires ............................ - 70 - Propriétés cytotoxiques .............................................................................................................. - 70 - Propriétés mutagènes.................................................................................................................. - 71 - c. Résistance des cellules aux oxystérols................................................................................................. - 71 - 8. Mélanges d’oxystérols.............................................................................................................................. - 71 - a. Effets des mélanges d’oxystérols sur l’expression de cytokines.......................................................... - 72 - b. Mélanges d’oxystérols et mort cellulaire ............................................................................................. - 72 - IV. MORT CELLULAIRE............................................................................................................- 74 - 1. Oncose ...................................................................................................................................................... - 75 - 2. Autophagie ............................................................................................................................................... - 76 - 3. Apoptose................................................................................................................................................... - 77 - a. Les aspects morphologiques de l’apoptose .......................................................................................... - 77 - b. Différentes voies apoptotiques............................................................................................................. - 78 - La voie des récepteurs à domaine de mort ................................................................................. - 78 - La voie intrinsèque mitochondriale ............................................................................................ - 80 - La voie de la p53 ........................................................................................................................ - 82 - La voie du Granzyme B.............................................................................................................. - 83 - c. Les enzymes exécutrices de la mort par apoptose : les caspases ......................................................... - 84 - Nomenclature des caspases: ....................................................................................................... - 84 - Classification, structure et localisation des caspases:................................................................. - 84 - Activation des caspases .............................................................................................................. - 86 - Substrats des caspases ................................................................................................................ - 86 - Régulation des caspases ............................................................................................................. - 88 - La caspase-2 ............................................................................................................................... - 92 - d. Les protéines de la famille Bcl-2 ......................................................................................................... - 93 - e. La lipoapoptose.................................................................................................................................... - 95 - 4. Le stress du réticulum............................................................................................................................... - 98 - a. La signalisation UPR médiée par IRE1 et ATF6 ............................................................................... - 100 - b. La signalisation UPR médiée par PERK............................................................................................ - 101 - c. Rôles adaptatifs et cytotoxiques du système UPR dans la fonction cellulaire et la survie cellulaire. - 102 - Le Système ERAD ................................................................................................................... - 102 - Homéostasie du calcium........................................................................................................... - 102 - Biosynthèse des lipides ............................................................................................................ - 103 - Mort cellulaire programmée associée au stress du reticulum ................................................... - 103 - - 3 -
V. LA VOIE DE SIGNALISATION PI3-K/c-Akt........................................................................- 105 - 1. Les PI3-kinases....................................................................................................................................... - 105 - a. PI3-K de classe I ................................................................................................................................ - 106 - PI3-K de classe IA.................................................................................................................... - 107 - PI3-K de classe IB.................................................................................................................... - 107 - Régulation négative de la signalisation PI3-K.......................................................................... - 109 - Fonctions biologiques des PI3-K de classe I ............................................................................ - 110 - Applications médicales et industrielles possibles..................................................................... - 110 - b. PI3-K de classe II............................................................................................................................... - 111 - c. PI3-K de classe III ............................................................................................................................. - 111 - 2. c-Akt....................................................................................................................................................... - 112 - a. Structure............................................................................................................................................. - 112 - b. Activation .......................................................................................................................................... - 112 - c. Substrats et fonctions ......................................................................................................................... - 115 - d. Régulation négative ........................................................................................................................... - 116 - 3. PDK-1…………………………………………………………………………………………………....-117 - a. Structure............................................................................................................................................. - 117 - b. Activation .......................................................................................................................................... - 117 - c. Substrats............................................................................................................................................. - 118 - d. Régulation négative ........................................................................................................................... - 118 - TRAVAUX DE RECHERCHE I. CARACTERISATION DES FIGURES MYELINIQUES .....................................................- 120 - 1. Figures myéliniques et céroïdes.............................................................................................................. - 120 - 2. Relations entre figures myéliniques et autophagie ................................................................................. - 120 - a. Coloration à la monodansylcadavérine .............................................................................................. - 120 - b. Effets de différents inhibiteurs d’autophagie sur la formation des figures myéliniques .................... - 126 - c. Expression de marqueurs d’autophagie : la protéine LC3 ................................................................. - 128 - d. Determination de la composition lipidique des figures myéliniques avec le Nile Red associé à la technique de FRET et par chromatographie en phase gazeuse associée à la spectrométrie de masse......... - 129 - II. RELATIONS ENTRE FIGURES MYELINIQUES, ACCUMULATION DE LIPIDES ET ACTIVATION DES CASPASES.......................................................................................................- 136 - III. EFFETS DE LA VITAMINE-E SUR LA PHOSPHOLIPIDOSE ET LA VOIE DE SIGNALISATION PI3-K/PDK-1/Akt AU COURS DE LA MORT CELLULAIRE INDUITE PAR LE 7-CETOCHOLESTEROL ...........................................................................................................- 141 - DISCUSSION I. Marqueurs ultrastructuraux de la cytotoxicité des oxystérols...............................................- 145 - II. Relations figures myéliniques - céroïdes...................................................................................- 145 - III. Relations figures myéliniques et autophagie........................................................................- 146 - IV. Rôles possibles des figures myéliniques................................................................................- 147 - 1. Réponse adaptative à l’accumulation de cholestérol .............................................................................. - 147 - 2. Oxystérols et lipoapoptose...................................................................................................................... - 148 - 3. Oxystérols et phospholipidose ................................................................................................................ - 149 - V. Origines possibles des figures myéliniques...............................................................................- 150 - - 4 -
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Stérols cellulaires élevés Stér
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Stimuli inflammatoires Figure 22 :
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Figure 23 : Synthèse du cholestér
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A cholestérol cholest rol MACROPHA
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Cellule normale Stimulus de mort Ap
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CONTEXTE BIBLIOGRAPHIQUE Mort Cellu
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Caspase-12 Caspase-11 Caspase-13 Ca
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T G Palmitoyl CoA non-oxydé Sérin
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XBP1 réticulum ARNm XBP1 ERSE Noya
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éticulum PERK BiP Noyau ATF4 eIF2
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Classe I A kinase Adaptateurs Class
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Classe I II III A B Sous-Unités Ca
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A B ligand Récepteur tyrosine kina
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A B Ras GTP récepteur à 7 domaine
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CONTEXTE BIBLIOGRAPHIQUE Voie PI3-K
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• Inhibiteurs de Phosphatases Van
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PH PH Akt Akt Ser 473 PDK1 PDK1 PH
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Protéines BAD C-Raf B-Raf BRCA-1 C
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TRAVAUX DE RECHERCHE - 119 -
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Figure 47 : Formule chimique de la
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TRAVAUX DE RECHERCHE Les différent
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laser échantillon (X, Y, Z) pinhol
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Analyse orthogonale Décomposition
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Article 1 : Analysis of the Fluores
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TRAVAUX DE RECHERCHE Avec les acide
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A B Absorbance longueur d’onde (n
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A B C Fluorescence du donneur Dipô
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TRAVAUX DE RECHERCHE Dans nos condi
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Analytical and Quantitative Cytolog
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Materials and Methods Cell Culture
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analysis, 3 requiring positive fact
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With reference to the presence of 7
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In the case of spectral observation
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References 1. Brown AJ, Jessup W: O
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From Institut National de la Santé
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Filipin III Figure 57 : Formule chi
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Article 3 : 7-Ketocholesterol favor
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88 VEJUX ET AL. favor apoptosis in
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90 VEJUX ET AL. fluorescence emissi
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92 VEJUX ET AL. FIG. 2. Visualizati
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94 VEJUX ET AL. FIG. 4. Effects of
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96 VEJUX ET AL. FIG. 6. Fluorescenc
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98 VEJUX ET AL. peritoneal macropha
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100 VEJUX ET AL. cholesterol oxidat
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TRAVAUX DE RECHERCHE - accumulation
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TRAVAUX DE RECHERCHE ARTICLE 4 : Cy
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Article 4 : Cytotoxic oxysterols in
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ABSTRACT 2 Vejux et al. Oxysterols,
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4 Vejux et al. that 7KC-induced lip
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6 Vejux et al. Identification and q
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RESULTS 8 Vejux et al. Effects of d
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10 Vejux et al. Therefore, during 7
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12 Vejux et al. figure formation on
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14 Vejux et al. induce a caspase-in
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16 Vejux et al. 15 Tabas I (2002) C
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18 Vejux et al. 31 Terrisse AD, Bez
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20 Vejux et al. 46 Kahn E, Vejux A,
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LEGENDS OF FIGURES 22 Vejux et al.
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Fig. 1 % of PI positive cells % of
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A B C D E F G H I Fig. 3 3 µm 3 µ
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Control (18h) 7KC (40 µg/ml, 18h)
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Activité caspase-2 0,160 0,140 0,1
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Article 5 : Effects of caspase inhi
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ABSTRACT Background: 7-ketocholeste
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with the caspase-2 inhibitor z-VDVA
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uffer saline (PBS). Cells were dist
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RESULTS Relationships between caspa
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In the case of 7KC-treated U937 cel
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fluorescence emission) when 7KC-tre
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9 Klinkner AM, Bugelski PJ, Waites
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25 Prunet C, Lemaire-Ewing S, Mén
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Figure 3: Multispectral analysis on
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Control (18 h) 7KC (40 µg/ml,18 h)
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TRAVAUX DE RECHERCHE III. EFFETS DE
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Article 6 : Vitamin E impairs phosp
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ABSTRACT In the present investigati
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autophagic vacuoles, and to assert
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accumulation of phospholipids in ce
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myeloid bodies) excessive accumulat
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on the PI3-K / PDK-1 / Akt signalli
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In situ detection of activated casp
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pm) with a cytospin 4 (Shandon, Che
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Characterization and quantification
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ACKNOWLEDGEMENTS This work was supp
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15 Monier S, Samadi M, Prunet C, De
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34 Kroemer G, Petit P, Zamzami N, V
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52 Khwaja A. Akt is more than just
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LEGENDS OF FIGURES Figure 1: Ultras
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Fig 1 A B C D 2 µm E F 2 µm 2 µm
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% of cells with activated caspases
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Staining with MDC ° Untreated cell
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DISCUSSION Lors du traitement de ce
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DISCUSSION III. Relations figures m
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DISCUSSION (Tabas, 1997a ; 1997b).
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DISCUSSION Concernant le rôle de l
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DISCUSSION secondaire (par activati
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DISCUSSION phospholipides poly-insa
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Dans leur ensemble, les travaux ré
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Sur des cellules traitées par du 7
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A • Acehan D, Jiang X, Morgan DG,
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• Asanuma K, Tanida I, Shirato I,
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• Bombeli T, Karsan A, Tait JF, H
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• Castelli WP. (1988) Cholesterol
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D • Dacheux D, Toussaint B, Richa
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• Earnshaw WC, Martins LM, Kaufma
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G • Garcia-Cruset S, Carpenter KL
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• Hariri M, Millane G, Guimond MP
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• Hulley S, Grady D, Bush T, Furb
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• Kahn E, Vejux A, Dumas D, Monta
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• Klionsky DJ. (2005) The molecul
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• Lagace TA, Byers DM, Cook HW, R
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• Lesauskaitè V, Ivanovienè L,
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• Lutjohann D, Breuer O, Ahlborg
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• Mengesdorf T, Althausen S, Oben
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• Nguyen DH, Taub DD. (2003) Memb
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• Otsu M, Hiles I, Gout I, Fry MJ
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• Piccotti JR, LaGattuta MS, Knig
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• Robenek H, Schmitz G. (1988) Ca
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• Samali A, Cai J, Zhivotovsky B,
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• Shimabukuro M, Wang MY, Zhou YT
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• Sudhof TC, Russel DW, Brown MS,
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• Tschopp J, Irmler M, Thome M. (
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W • Wagner KW, Engels IH, Deverau
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Z • Zamzami N, Kroemer G. (2001)
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2006 06.1 - Kahn E, Vejux A, Menetr
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-Investigation of lipid interaction
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ABSTRACT Atherosclerosis is a compl
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