LA TOXOPLASMOSE - Bienvenue à l'espace Dem@tice
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<strong>LA</strong><br />
TOXOP<strong>LA</strong>SMOSE
Table des matières<br />
Table des matières 3<br />
I - Définition et introduction 7<br />
A.Définition.........................................................................................7<br />
B.introduction......................................................................................7<br />
II - Epidémiologie 9<br />
A.Agent pathogène...............................................................................9<br />
1.Les trophozoïtes...................................................................................9<br />
2.Les kystes..........................................................................................10<br />
3.Les oocystes......................................................................................10<br />
B.Les cycles évolutifs..........................................................................11<br />
1.cycle sexué, complet...........................................................................11<br />
2.cycle asexué, incomplet.......................................................................12<br />
3.Les modes de contaminations humaine..................................................12<br />
C.Répartition géographique.................................................................13<br />
1.Répartition géographique.....................................................................13<br />
III - Anatomo-pathologie et physiopathologie 15<br />
A.Anatomo-pathologie........................................................................15<br />
1.Anatomo-pathologie............................................................................15<br />
B.Physiopathologie.............................................................................16<br />
1.Toxoplasmose acquise.........................................................................16<br />
2.Toxoplasmose congénitale...................................................................17<br />
IV - Etude clinique 21<br />
A.Toxoplasmose acquise.....................................................................21<br />
1.Forme asymptomatique.......................................................................21<br />
2.Formes apparentes.............................................................................21<br />
3.Formes graves....................................................................................22<br />
B.Toxoplasmose congénitale................................................................22<br />
1.Introduction.......................................................................................22<br />
2.La toxoplasmose congénitale grave.......................................................22<br />
3.Les formes dégradées ou retardées.......................................................23<br />
4.Les formes inapparentes ou infra-cliniques <strong>à</strong> la naissance........................23<br />
C.Toxoplasmose de l'immunodéprimé...................................................24<br />
1.La toxoplasmose au cours du SIDA.......................................................24<br />
2.Au cours des transplantations...............................................................24<br />
3
D.Toxoplasmose oculaire.....................................................................24<br />
1.Toxoplasmose oculaire........................................................................24<br />
V - Diagnostic 25<br />
A.Moyens diagnostics..........................................................................25<br />
1.Exploration de la réponse humorale.......................................................25<br />
2.Mise en évidence du parasite et de ses molécules...................................25<br />
B.Diagnostic......................................................................................25<br />
1.Diagnostic de la toxoplasmose acquise chez l'immunocompétent...............25<br />
2.Toxoplasmose acquise de la femme enceinte..........................................26<br />
3.Diagnostic de la toxoplasmose foetale...................................................28<br />
4.Toxoplasmose du nouveau né...............................................................28<br />
5.Diagnostic de la toxoplasmose chez l'immunodéprimé.............................30<br />
VI - Traitement des toxoplasmoses 33<br />
A.Médicaments..................................................................................33<br />
1.Introduction.......................................................................................33<br />
2.Médicaments......................................................................................33<br />
B.Indications.....................................................................................33<br />
1.Toxoplasmose de l'immunocompétent...................................................33<br />
2.Toxoplasmose de l'immunodéprimé.......................................................34<br />
3.Toxoplasmose de la femme enceinte.....................................................34<br />
4.A la naissance....................................................................................36<br />
VII - Prophylaxie 37<br />
A.Chez la femme enceinte séronégative................................................37<br />
1.Surveillance sérologique régulière.........................................................37<br />
2.Des mesures hygiéno-diététiques..........................................................37<br />
B.Chez l'immunodéprimé.....................................................................38<br />
C.A la naissance.................................................................................39<br />
VIII - Pour en savoir plus 41<br />
4<br />
A.Monographie...................................................................................41<br />
B.Sites web.......................................................................................41
Objectifs<br />
pédagogiques<br />
1. Définir la toxoplasmose.<br />
2. Décrire les différentes formes évolutives de T. gondii.<br />
3. Décrire les différentes étapes du cycle évolutif.<br />
4. Préciser les formes infestantes et les modes de contamination humaine.<br />
5. Expliquer la pathogénie et les lésions anatomo-pathologiques de la toxoplasmose<br />
acquise et congénitale.<br />
6. Décrire les différentes formes cliniques de la toxoplasmose.<br />
7. Etablir le diagnostic positif de ces différentes formes cliniques.<br />
8. Prescrire une thérapeutique curative et préventive adaptée <strong>à</strong> chaque forme clinique.<br />
5
I - Définition et<br />
introduction<br />
A.Définition<br />
Définition 7<br />
introduction 7<br />
La toxoplasmose est due <strong>à</strong> un protozoaire appartenant <strong>à</strong> la famille des<br />
Apicomplexa,Toxoplasma gondii, parasite intracellulaire obligatoire.<br />
C'est une zoonose cosmopolite qui concerne les animaux homéothermes<br />
(mammifères et oiseaux) et l'homme.<br />
B.introduction<br />
L'agent pathogène Toxoplasma gondii a été découvert <strong>à</strong> Tunis par Charles Nicolle et<br />
Manceaux chez un petit rongeur du sud tunisien « Ctenodactylus gondii »<br />
Le cycle évolutif est resté longtemps mystérieux et ce n'est qu'en 1970 qu'il a été<br />
complètement élucidé en identifiant le chat comme étant hôte définitif.<br />
La toxoplasmose est habituellement bénigne et asymptomatique.<br />
Deux situations <strong>à</strong> risque :<br />
La grossesse : risque de foetopathies grave.<br />
L'immunodépression : les sujets atteints de SIDA ou les patients traités par<br />
des immunosuppresseurs : risque de complications graves.<br />
Rappel<br />
Situations <strong>à</strong> risque<br />
Grossesse<br />
Immunodépression<br />
I<br />
7
Définition et introduction<br />
8<br />
Image 1 : Illustration 1 : Ctenodactylus gondii
II - Epidémiologie<br />
A.Agent pathogène<br />
1.Les trophozoïtes<br />
II<br />
Agent pathogène 9<br />
Les cycles évolutifs 11<br />
Répartition géographique 13<br />
Le tachyzoïte est une forme végétative en forme d'arc (toxon en grec) qui mesure 5<br />
<strong>à</strong> 10 µm de long sur 1 <strong>à</strong> 3 µm de large.<br />
C'est une forme proliférative, toujours endocellulaire . Elle se développe et se<br />
multiplie dans les macrophages de tous les animaux <strong>à</strong> sang chaud et échappent <strong>à</strong><br />
l'action des processus de digestion cellulaire. Les formes végétatives sont<br />
rapidement détruites par l'acide chlorhydrique gastrique. Leur ingestion ne peut<br />
donc pas entraîner la contamination (ref1).<br />
Image 2 : Illustration 2 : le tachyzoïte : aspect en microscopie électronique<br />
9
Epidémiologie<br />
10<br />
2.Les kystes<br />
a)Description morphologique<br />
Les kystes sont une forme de latence dans l'organisme durant toute la vie de l'hôte.<br />
Ils sont sphériques ou ovoïdes, mesurant 50 <strong>à</strong> 200 µm. Ils résultent d'une série de<br />
multiplication asexuée. Entourés par une membrane épaisse et résistante, les<br />
kystes contiennent plusieurs centaines <strong>à</strong> plusieurs milliers de formes végétatives<br />
particulières (bradyzoïtes) serrées les unes contre les autres. Les kystes ne se<br />
multiplient pas mais ils sont particulièrement abondants dans les tissus pauvres en<br />
anticorps (tissu nerveux), ce qui explique en partie certaines des manifestations de<br />
la toxoplasmose congénitale (réf 1)<br />
b)Rôle dans l'immunité<br />
Dans les tissus, les kystes restent très longtemps vivants. Ils produisent des<br />
antigènes qui traversent la membrane kystique et entretiennent l'immunité. Cette<br />
immunité est totale et définitivement protectrice. Elle empêche toute nouvelle<br />
infestation.<br />
c)Rôle de dissémination<br />
Enfin, les kystes sont des formes de résistance et de dissémination. C'est cette<br />
résistance particulière qui rend possible la contamination par ingestion de viande<br />
(surtout de viande de mouton) contenant des kystes de toxoplasmes et consommée<br />
crue ou saignante (Les kystes n'étant détruits que par une cuisson de la viande <strong>à</strong><br />
67°C ou une congélation inférieure <strong>à</strong> –12°C pendant 3 jours au moins).<br />
Les kystes ont 3 rôles :<br />
Epidémiologique : forme de contamination .<br />
Immunologique : entretient l'immunité protectrice .<br />
Pathogénique : localisation cérébrale ou rétinienne .<br />
3.Les oocystes<br />
Image 3 : Illustration 3 : kyste de Toxoplasma gondii<br />
a)Description morphologique
Epidémiologie<br />
Les oocystes sont aussi des formes de résistance et de contamination mais ils sont<br />
issus d'une multiplication sexuée.<br />
De forme ovoïde (14 x 9µm), l'oocyste est émis dans les fèces sous forme diploïde<br />
non sporulé.<br />
La sporulation nécessite 1 <strong>à</strong> 5 jours selon l'environnement et aboutit <strong>à</strong> la formation<br />
de 4 futurs toxoplasmes (sporozoïtes haploïdes).<br />
Le sporozoïte a une structure comparable <strong>à</strong> celle du tachyzoïte.<br />
b)forme de contamination<br />
Ces oocystes ne sont pas affectés par l'acide chlorhydrique gastrique et sont<br />
responsables de la contamination des herbivores et, chez l'homme, d'un mode<br />
d'infestation par ingestion de fruits ou de crudités souillés.<br />
A retenir<br />
Les oocystes:<br />
Emis par le chat.<br />
Forme de résistance .<br />
Contamination des herbivores .<br />
B.Les cycles évolutifs<br />
Image 4 : Illustration 4 : oocyste de Toxoplasma gondii<br />
Les cycles évolutifs correspondent <strong>à</strong> deux modalités différentes (cycle sexué et<br />
cycle asexué) produisant chacun un stade infestant particulier<br />
1.cycle sexué, complet<br />
ressources_01.swf<br />
Animation 1 : Cycles évolutifs<br />
Il se déroule successivement chez un hôte intermédiaire (HI), généralement un<br />
oiseau ou un petit mammifère, puis chez l'hôte définitif (HD), le chat. Ce dernier<br />
s'infeste en ingérant des kystes contenus dans ses proies.<br />
Les formes végétatives libérées par ces kystes pénètrent dans les cellules de<br />
l'intestin grêle du chat où elles se reproduisent par un mécanisme particulier :<br />
multiplication asexuée (schizogonie). Des éléments sexués apparaissent ensuite,<br />
11
Epidémiologie<br />
12<br />
mâles ou femelles (micro ou macrogamétocytes) également situés dans les cellules<br />
de l'intestin grêle. La fécondation (gamogonie) aboutit <strong>à</strong> la formation d'un œuf<br />
particulier, l'oocyste, qui est rejeté dans le milieu extérieur avec les fèces du chat.<br />
Au départ, cet oocyste n'est pas infestant et plusieurs jours sont indispensables<br />
pour permettre sa maturation (sporogonie).<br />
L'oocyste rend possible la contamination des herbivores. Il intervient également<br />
dans la contamination des omnivores (dont l'homme).<br />
2.cycle asexué, incomplet<br />
Il fait intervenir uniquement des hôtes intermédiaires (homme, animaux omnivores<br />
ou carnivores). La contamination est liée <strong>à</strong> l'ingestion de kystes contenus dans la<br />
chaire d'animaux aussi bien carnivores qu'herbivores.<br />
Ces kystes libèrent des toxoplasmes qui se reproduisent rapidement par<br />
multiplication asexuée et disséminent par voie lymphatico-sanguine.<br />
Ils donnent naissance <strong>à</strong> des kystes intra-cellulaires qui permettent la poursuite du<br />
cycle par carnivorisme. En effet, chez les hôtes intermédiaires, le parasite ne subit<br />
pas de maturation et aboutit <strong>à</strong> une impasse parasitaire.<br />
Au cours de la phase de parasitémie, le passage transplacentaire et l'infection<br />
fœtale sont possibles. (réf 1)<br />
3.Les modes de contaminations humaine<br />
L'infestation animale ou humaine par T.gondii est essentiellement orale.<br />
a)Contaminations oro-digestives<br />
Ingestion d'oocystes éliminés dans les fèces du jeune chat : mains sales,<br />
crudités et eaux de boissons souillées...<br />
ingestion de kystes contenus dans de la viande crue ou mal cuite (viande de<br />
bœuf, mouton, porc, volaille....).<br />
Manipulation de viande crue<br />
b)Réinfestation endogène<br />
ressources_02.swf<br />
Animation 2 : Modes de contaminations<br />
Les kystes viscéraux, séquelles d'une primo-infection antérieure, peuvent être <strong>à</strong><br />
l'origine de réactivations endogènes chez l'immunodéprimé.<br />
c)Contamination materno-fœtale<br />
La contamination du fœtus est secondaire <strong>à</strong> une parasitémie, le plus souvent<br />
concomitante d'une primo-infection toxoplasmique, plus rarement en relation avec<br />
une immunodépression iatrogène ou acquise.<br />
d)Contaminations accidentelles<br />
Le personnel de laboratoire est exposé au risque d'inoculation cutanéo-muqueuse<br />
lors de la manipulation de souches vivantes de T.gondii. Cette inoculation peut<br />
induire rapidement des parasitémies symptomatiques, malgré une immunité<br />
antérieure, du fait de la virulence de la souche et de l'importance de l'inoculum.(ref<br />
2)
C.Répartition géographique<br />
1.Répartition géographique<br />
Epidémiologie<br />
La toxoplasmose humaine est cosmopolite, sa prévalence augmente avec l'âge et<br />
varie selon:<br />
les conditions climatiques<br />
le niveau socio-économique et les habitudes alimentaires<br />
La prévalence actuelle en Tunisie est d'environ 50%, voisine de celle de France<br />
mais supérieure <strong>à</strong> celle des Etats Unis et de Grande Bretagne (25%).<br />
13
III - Anatomopathologie<br />
et<br />
physiopathologie<br />
A.Anatomo-pathologie<br />
1.Anatomo-pathologie<br />
III<br />
Anatomo-pathologie 15<br />
Physiopathologie 16<br />
Toxoplasma gondii se développe dans les cellules du système réticulo-histiocytaire.<br />
Il peut donc provoquer des lésions dans pratiquement tous les tissus: sont<br />
principalement atteints : le système nerveux central, la rétine, les ganglions et les<br />
muscles<br />
Chez le fœtus, le toxoplasme provoquera des foyers de vascularite avec nécrose et<br />
réactions cellulaires dans le cerveau. Ces lésions évolueront vers des calcifications<br />
qui pourront entraîner une hydrocéphalie par sténose de l'aqueduc de Sylvius. Au<br />
niveau oculaire, la maladie pourra entraîner des rétinochoroïdites de gravité<br />
variable et potentiellement récidivantes.<br />
Image 5 : Illustration 5 : Kyste de Toxoplasma gondii dans les myocytes<br />
15
Anatomo-pathologie et physiopathologie<br />
B.Physiopathologie<br />
16<br />
1.Toxoplasmose acquise<br />
a)Phase de parasitémie<br />
La primo-infestation après ingestion se traduit par la migration de la forme<br />
infestante du tube digestif vers l'ensemble de l'organisme.<br />
Après ingestion de kystes ou d'oocystes, les bradyzoïtes ou les sporozoïtes sont<br />
libérés par digestion et pénètrent dans les cellules intestinales, s'y transforment<br />
rapidement en tachyzoïtes pour envahir la lamina propria.<br />
Les tachyzoïtes disséminent par voie hématogène et lymphatique, ensemencent le<br />
foie, les poumons, les autres viscères, ainsi que le squelette et les muscles.<br />
La multiplication des parasites dans les tissus lymphoïdes aboutit <strong>à</strong> la formation<br />
d'un granulome toxoplasmique qui s'accompagne de petits foyers de nécrose avec<br />
une réaction inflammatoire congestive et hémorragique.<br />
La réponse immune contrôle progressivement la multiplication du parasite et<br />
aboutit <strong>à</strong> l'arrêt de la dissémination. Elle favorise, par ailleurs, la transformation des<br />
tachyzoïtes en bradyzoïtes et l'apparition de kystes.<br />
b)Réponse humorale<br />
La réponse humorale est la première barrière de défense. Les différents isotypes<br />
spécifiques de T.gondii apparaissent successivement (IgM, IgE, IgA, puis IgG).<br />
c)Réponse cellulaire<br />
Sur le plan cellulaire, la coopération lymphocytaire de type T avec les macrophages,<br />
les cellules Natural Killers (NK) et les cytokines (dont l'interféron) joue un rôle<br />
décisif dans le contrôle de l'infection. Les macrophages sont les principales cellules<br />
<strong>à</strong> l'intérieur desquelles se multiplient les toxoplasmes qui y résistent <strong>à</strong> la<br />
destruction par inhibition de la fusion des phagolysosomes.<br />
La protection contre le parasite disparaît complètement avec l'abolition des<br />
lymphocytes CD4 (SIDA). Malgré ces mécanismes de protection, le parasite n'est<br />
jamais éliminé. Il persiste sous forme de bradyzoïte intrakystique et expose <strong>à</strong> la<br />
réactivation <strong>à</strong> la moindre défaillance des défenses immunitaires.(ref2) (ref4)
L'immunité est humorale mais surtout cellulaire<br />
2.Toxoplasmose congénitale<br />
a)Introduction<br />
Image 6 : Illustration 6 : Réactivation<br />
Anatomo-pathologie et physiopathologie<br />
La pathogénie est dominée par les conditions de transmission maternofoetale. Les<br />
toxoplasmes doivent successivement passer de l'organisme maternel, dans le<br />
17
Anatomo-pathologie et physiopathologie<br />
18<br />
placenta, puis dans l'organisme du fœtus.<br />
La contamination placentaire n'est possible que pendant la très courte phase<br />
parasitémique de la mère (7 <strong>à</strong> 10 jours). La fréquence de la transmission<br />
maternofoetale dépend de la maturité placentaire et du terme de la grossesse. Par<br />
ailleurs, le placenta, s'il est intact, s'oppose normalement au passage des<br />
toxoplasmes.<br />
La toxoplasmose maternelle n'est donc pas synonyme de toxoplasmose<br />
congénitale. En fait, cette dernière correspond même <strong>à</strong> une éventualité assez rare.<br />
b)Le risque d'atteinte fœtales<br />
Schématiquement, le risque peut s'évaluer de la façon suivante :<br />
Pendant les 4 premiers mois de la grossesse, le placenta est de taille très<br />
réduite et laisse rarement passer les toxoplasmes. Si la mère se contamine <strong>à</strong><br />
ce moment, les risques de transmission au fœtus sont minimes.<br />
Au contraire, passé le 4ème mois, la barrière placentaire est moins efficace<br />
et l'infestation maternelle a plus de chance d'être transmise <strong>à</strong> l'enfant.<br />
c)La gravité de l'atteinte
Anatomo-pathologie et physiopathologie<br />
Image 7 : Illustration 7 : Risques de l'atteinte foetale et gravité des lésions<br />
19
IV - Etude clinique<br />
IV<br />
Toxoplasmose acquise 21<br />
Toxoplasmose congénitale 22<br />
Toxoplasmose de l'immunodéprimé 24<br />
Toxoplasmose oculaire 24<br />
Les manifestations cliniques de la toxoplasmose sont bénignes lors de la primoinfection<br />
de l'adulte jeune immunocompétent, mais graves au décours des<br />
réactivations endogènes de l'immunodéprimé. La primo-infection maternelle expose<br />
<strong>à</strong> l'atteinte congénitale.<br />
A.Toxoplasmose acquise<br />
1.Forme asymptomatique<br />
Les formes asymptomatiques sont très fréquente (>80%).<br />
2.Formes apparentes<br />
Parmi les formes apparentes, la plus fréquente est la forme ganglionnaire qui<br />
comprend une triade symptomatique : fièvre, adénopathie, asthénie.<br />
Elle atteint généralement le grand enfant ou l'adulte jeune et débute par un<br />
fébricule <strong>à</strong> 38-38,5 °C qui persiste pendant quelques semaines puis disparaît<br />
spontanément. C'est alors qu'apparaissent des adénopathies (adénopathie cervicale<br />
chez un sujet immunocompétent ) presque toujours cervicales (chaîne moyenne ou<br />
postérieure), peu volumineuses, non empâtés, légèrement douloureuses.<br />
L'évolution est en règle bénigne, la guérison est spontanée sans traitement et sans<br />
complications.<br />
21
Etude clinique<br />
3.Formes graves<br />
Elles sont très rares. Elles font presque toujours suite <strong>à</strong> l'injection directe de<br />
toxoplasmes (accidents de laboratoire) ou surviennent chez des sujets<br />
immunodéprimés. De très rare cas ont été rapportés aussi chez les<br />
immunocompétents.<br />
La toxoplasmose chez un sujet immunocompétent :<br />
est souvent asymptomatique<br />
doit être évoqué devant : o une adénopathie cervicale o un syndrome<br />
mononucléosique<br />
B.Toxoplasmose congénitale<br />
22<br />
Image 8 : Illustration 8 : adénopathie cervicale chez un sujet immunocompétent<br />
1.Introduction<br />
La toxoplasmose congénitale peut être responsable d'avortement. Si la grossesse<br />
est menée <strong>à</strong> terme, on décrit traditionnellement trois présentations cliniques :<br />
La toxoplasmose congénitale grave<br />
Les formes dégradées ou retardées<br />
Les formes inapparentes ou infra-cliniques <strong>à</strong> la naissance<br />
2.La toxoplasmose congénitale grave<br />
Cette forme majeure historique est heureusement devenue très rare.
Etude clinique<br />
Image 9 : Illustration 9 : Toxoplasmose congénitale : forme majeure : encéphaloméningo-myélite<br />
toxoplasmique<br />
Elle s'observe dès la naissance et correspond <strong>à</strong> une contamination maternelle puis <strong>à</strong><br />
une transmission au fœtus survenue au tout début de la grossesse. On décrit 2<br />
formes cliniques :<br />
La première forme associe<br />
Signes neurologiques variés : convulsions généralisées ; troubles du tonus ;<br />
troubles végétatifs (déglutition ; irrégularité respiratoire...)<br />
Calcifications intracränienne : presque pathognomonique.<br />
Signes oculaires : microphtalmie ; strabisme ; nystagmus, et surtout une<br />
rétinite pigmentaire maculaire découverte <strong>à</strong> l'examen du fond d'œil qui est<br />
très caractéristique.<br />
L'évolution est sévère.<br />
La deuxième forme<br />
La 2ième forme se présente sous forme d'un tableau d'infection néonatale grave<br />
3.Les formes dégradées ou retardées<br />
Elles sont secondaire <strong>à</strong> une contamination in utéro plus tardive. Elles sont<br />
diagnostiqués <strong>à</strong> la naissance ou ne sont dépistées qu'après quelquefois plusieurs<br />
années. Elles comprennent l'un des signes suivants :<br />
retard psycho-moteur<br />
installation progressive d'une hydrocéphalie<br />
crises convulsives<br />
apparition souvent tardive d'un foyer de choriorétinite. pigmentaire <strong>à</strong><br />
tendance récidivante.<br />
4.Les formes inapparentes ou infra-cliniques <strong>à</strong> la naissance<br />
Elles ont uniquement une traduction sérologique. Il est important de les dépister<br />
très précocement et de les traiter afin d'éviter une éventuelle décompensation avec<br />
passage <strong>à</strong> la forme retardée et dégradée. Ces formes inapparentes sont les plus<br />
nombreuses et, actuellement, représentent environ 80% des toxoplasmoses<br />
congénitales.<br />
Un bébé cliniquement sain peut avoir une forme très tardive ---> Intérêt du<br />
dépistage<br />
23
Etude clinique<br />
C.Toxoplasmose de l'immunodéprimé<br />
1.La toxoplasmose au cours du SIDA<br />
Les patients sans immunité antérieure vis <strong>à</strong> vis de T.gondii peuvent présenter une<br />
primo-infection symptomatique parfois graves. Les toxoplasmoses de réactivation<br />
inaugurant ou compliquant une infection par le VIH étaient fréquentes (30 <strong>à</strong> 60%)<br />
jusqu'<strong>à</strong> 1996. La disponibilité des thérapeutiques antirétrovirales hautement actives<br />
a permis une restauration immune prolongée qui, aidée par l'administration<br />
systématique de cotrimoxazole, a contribué <strong>à</strong> une diminution très sensible de la<br />
complication par neurotoxoplasmose. Actuellement, les cas de neurotoxoplasmose<br />
sont inauguraux chez des patients très évolués.<br />
a)La forme clinique la plus classique : la neurotoxoplasmose<br />
Elle peut se présenter par :<br />
des céphalées, des convulsions, des troubles du comportement et de la<br />
conscience, une méningo-encéphalite, une myélite ou une<br />
polyradiculonévrite, une fièvre.<br />
Manifestations subaigus : discrets troubles des fonctions supérieurs.<br />
b)Autres manifestations<br />
Pulmonaire : pneumopathie interstitielle .....<br />
Les choriorétinites: peuvent être associés aux manifestations neurologiques.<br />
Les rechutes toxoplasmiques, moins fréquentes qu'auparavant, s'expliquent<br />
par la pérennisation de l'immunodépression et la mauvaise compliance <strong>à</strong> une<br />
prophylaxie secondaire. Les traitements curatifs, rapidement associés aux<br />
multithérapies antirétrovirales, mettent <strong>à</strong> l'abri de ces rechutes.<br />
2.Au cours des transplantations<br />
Les patients non immunisés vis-<strong>à</strong>-vis de T.gondii et recevant le greffon d'un sujet<br />
immunisé sont exposés au risque de toxoplasmose grave et ce par<br />
l'ensemencement parasitaire <strong>à</strong> partir des kystes du greffon. Le risque de<br />
transmission est particulièrement élevé au cours des greffes cardiaques. (Réf 2)<br />
D.Toxoplasmose oculaire<br />
24<br />
1.Toxoplasmose oculaire<br />
La choriorétinite est la conséquence la plus fréquente de la toxoplasmose<br />
congénitale mais elle est aussi observée dans la toxoplasmose acquise de<br />
l'immunocompétent.
V - Diagnostic<br />
A.Moyens diagnostics<br />
V<br />
Moyens diagnostics 25<br />
Diagnostic 25<br />
1.Exploration de la réponse humorale<br />
dye test<br />
IFI : immunofluorescence indirecte<br />
ISAGA : Immuno-Sorbent Agglutination Assay<br />
ELISA : enzyme linked immuno sorbent assay<br />
ELIFA : Enzyme Linked Immuno Filtration Assay<br />
Western blot<br />
Avidité des IgG<br />
Agglutination différentielle HS/AC<br />
2.Mise en évidence du parasite et de ses molécules<br />
B.Diagnostic<br />
Diagnostic direct du parasite<br />
Diagnostic indirect :<br />
- Inoculation <strong>à</strong> la souris<br />
- Culture cellulaire<br />
- PCR : réaction de polymérisation en chaîne<br />
1.Diagnostic de la toxoplasmose acquise chez<br />
l'immunocompétent<br />
Elle est suspectée par l'anamnèse et le syndrome clinique éventuel, la confirmation<br />
est essentiellement biologique.<br />
Les méthodes actuelles permettent la détection et le suivi de la cinétique des<br />
différents isotypes<br />
Les IgG et les IgM doivent être systématiquement recherché pour le diagnostic<br />
25
Diagnostic<br />
26<br />
sérologique de la toxoplasmose.<br />
La toxoplasmose évolutive peut être affirmée par l'étude de deux sérums espacés<br />
de 15 <strong>à</strong> 20 jours mettant en évidence une séroconversion (premier sérum négatif,<br />
second sérum positif), ou la présence d'IgM avec une élévation significative du titre<br />
des IgG entre le premier et le second sérum titrés en parallèle.<br />
Image 10 : Illustration 10 : Production d'anticorps dans une toxoplasmose<br />
(antigène utilisé de type membranaire)<br />
2.Toxoplasmose acquise de la femme enceinte<br />
a)Aspect législatif<br />
Bien que dans notre pays il n'y ait pas de texte de loi imposant une sérologie
Diagnostic<br />
toxoplasmique prénuptiale obligatoire, celle-ci est très souvent pratiquée avec la<br />
délivrance d'une carte spécifiant le résultat.<br />
b)Interprétation<br />
Celle-ci ne peut être et ne doit être effectuée que par un biologiste spécialiste<br />
maîtrisant parfaitement les techniques qu'il utilise.<br />
Avant la grossesse<br />
Une sérologie positive dans des conditions indiscutables de spécificité est la preuve<br />
d'une immunité acquise définitivement rassurante. Elle rend inutile des contrôles<br />
ultérieurs.<br />
Chez les jeunes femmes sérologiquement négatives, de nouveaux contrôles doivent<br />
être effectués dès le début d'une grossesse.<br />
Pendant la grossesse<br />
Les sérologies ne doivent normalement concerner que les jeunes femmes qui n'ont<br />
jamais été contrôlées auparavant ou celles dont la sérologie était précédemment<br />
négative.<br />
En cas de sérologies négatives :<br />
La réceptivité demeure totale et un ensemble de conseils prophylactiques<br />
(important) doit viser <strong>à</strong> limiter ou <strong>à</strong> éliminer les risques de contaminations<br />
maternelles pendant la grossesse.<br />
Pour contrôler l'efficacité de ces mesures, des sérologies toxoplasmiques<br />
seront répétées tous les mois jusqu'au terme et 1 mois après<br />
l'accouchement .<br />
En cas de sérologies fortement positives avec présence d'IgM spécifiques<br />
et/ou ascension des titres d'anticorps: (il est capital de tester en parallèle<br />
les deux sérums <strong>à</strong> trois semaines d'intervalle) :<br />
La présence d'IgM spécifiques n'est plus synonyme de toxoplasmose<br />
évolutive : les techniques sérologiques actuelles, en particulier immunoenzymatiques,<br />
sont capables de détecter des IgM pendant une période assez<br />
longue, parfois pendant plus d'un an après le début de l'infection. De plus<br />
des réactions non spécifiques de ce marqueur peuvent être observées.<br />
On cherchera par différents moyens <strong>à</strong> dater l'infestation par rapport <strong>à</strong> la<br />
conception (test d'avidité des IgG; dosage des IgE....).<br />
Les toxoplasmoses acquises au cours de grossesse représentent une<br />
éventualité finalement assez rare. Le caractère très aléatoire de la<br />
transmission ne fait donc pas de la toxoplasmose maternelle une cause<br />
médicale systématique d'interruption de grossesse. Les progrès du<br />
diagnostic prénatal permettent de rechercher l'atteinte fœtale.<br />
En cas de sérologies faiblement positives :<br />
Elles correspondent le plus souvent <strong>à</strong> une immunité acquise (97 <strong>à</strong> 98% des<br />
cas) mais peuvent néanmoins traduire une toxoplasmose au début.<br />
En l'absence de tout contrôle antérieur <strong>à</strong> la grossesse, il faut chercher <strong>à</strong><br />
dater la contamination.<br />
Le plus souvent, ces contrôles ne font que confirmer l'immunité protectrice<br />
ancienne.<br />
Si au contraire, ils laissent soupçonner une toxoplasmose maternelle<br />
évolutive (élévation significative des titres d'IgG spécifiques, on est ramené<br />
au cas précédent). (réf1,3)<br />
27
Diagnostic<br />
28<br />
3.Diagnostic de la toxoplasmose foetale<br />
a)introduction<br />
Le but est de dépister in utéro une éventuelle atteinte fœtale chez un enfant dont la<br />
mère a présenté une séroconversion en cours de grossesse. Deux investigations<br />
sont possibles :<br />
Etude échographique<br />
Analyse du liquide amniotique<br />
b)Etude échographique<br />
Des échographies détaillées doivent être pratiquées mensuellement pour rechercher<br />
des signes évocateurs de toxoplasmose congénitale :<br />
Dilatation ventriculaire<br />
Rarement des zones échogènes intracrâniennes, épaississement placentaire,<br />
augmentation du volume du foie ou ascite.<br />
Malheureusement ces signes de foetopathie sont souvent tardifs. L'IRM est utile en<br />
cas de doute sur l'échographie.<br />
c)Analyse du liquide amniotique<br />
L'amniocentèse peut être pratiqué, <strong>à</strong> partir de la 18ème semaine d'aménorrhée<br />
mais toujours un mois après la date présumée d'infestation pour la détection d'ADN<br />
toxoplasmique par PCR et la recherche du parasite par inoculation <strong>à</strong> la souris<br />
(isolement de la souche).<br />
4.Toxoplasmose du nouveau né<br />
A la naissance, le diagnostic est posé sur un faisceau d'argument clinico-biologique:<br />
Biologie spécifique<br />
Autres examens<br />
a)Biologie spécifique<br />
A l'accouchement :<br />
Prélèvement du sérum de la mère, (du cordon) et de l'enfant pour profil<br />
immunologique comparé (Western blot ou ELIFA)<br />
Inoculation du placenta <strong>à</strong> la souris<br />
La sérologie est classique avec surtout la recherche d'IgM et d'IgA<br />
La recherche d'IgG est sans intérêt <strong>à</strong> la naissance compte tenu des anticorps<br />
maternels transmis. Toutefois, seule une négativation d'une sérologie avant un an<br />
permettra d'exclure une toxoplasmose infraclinique.<br />
L'étude des profils immunologiques comparés (western blot ; ELIFA...) permet de<br />
rechercher une réponse anticorps mère-enfant différente, argument de grande<br />
valeur en faveur d'une contamination de l'enfant .<br />
La recherche d'IgM antitoxoplasmique <strong>à</strong> la naissance en ISAGA donne environ 70%<br />
de résultats positifs spécifiques.<br />
La recherche des toxoplasmes dans le placenta peut être un appoint diagnostic.<br />
La thérapeutique prénatale et néonatale peut limiter ou inhiber la synthèse des<br />
anticorps. Le risque d'élimination abusive de toxoplasmose congénitale impose un<br />
suivi bioclinique prolongé, afin de détecter une réponse tardive avec un rebond<br />
sérologique ultérieur:
Suivi sérologique<br />
Diagnostic<br />
Image 11 : Illustration 11 : toxoplasmose congénitale : diagnostic néonatale par<br />
immuno-westernblot<br />
prélèvement <strong>à</strong> la naissance, <strong>à</strong> l'âge d'un mois, 2 mois, 3 mois pour sérologie<br />
standard, Suivi sérologique <strong>à</strong> l'âge de 4mois, 6 mois, 9 mois et un an.<br />
b)Autres examens<br />
Plusieurs examens sont pratiqués systématiquement :<br />
examen clinique et neurologique complet<br />
examen radiographique du crâne face et profil<br />
échographie transfontanellaire<br />
examen du fond d'œil<br />
29
Diagnostic<br />
30<br />
5.Diagnostic de la toxoplasmose chez l'immunodéprimé<br />
a)Toxoplasmose cérébrale<br />
L'imagerie est l'élément diagnostic principal.<br />
Scanner : l'image visualisée associe au sein d'une hypodensité une prise de<br />
contraste annulaire ou nodulaire.<br />
Imagerie par résonance magnétique : de sensibilité supérieure, détecte des<br />
lésions d'un diamètre inférieur au centimètre.<br />
La clinique associée <strong>à</strong> l'imagerie constitue un diagnostic de présomption.<br />
Une réponse favorable au traitement viendra a posteriori confirmer le<br />
diagnostic.<br />
La sérologie est peu informative. Elle est positive avec des anticorps IgG<br />
chez la plupart des malades atteints de toxoplasmose cérébrale. La<br />
recherche de T.gondii par amplification génique et l'isoloment du parasite <strong>à</strong><br />
partir du sang ou d'autres produits biologiques sur culture cellulaire<br />
permettent de conforter un diagnostic de présomption.<br />
b)Toxoplasmose pulmonaire<br />
La recherche de toxoplasme se fait par examen direct du liquide de lavage bronchoalvéolaire<br />
et par biologie moléculaire.<br />
c)Toxoplasmose oculaire<br />
Le fond d'œil est capital. Il montre les lésions caractéristiques d'une choriorétinite<br />
Image 12 : Illustration 12 : Formation d'une plage oedémateuse <strong>à</strong> bord flou peu<br />
hémorragique<br />
Cette image doit faire évoquer une toxoplasmose chez un patient se plaignant<br />
d'une baisse de l'acuité visuelle. Les foyers toxoplasmiques actifs sont blancs,<br />
cotonneux, peu hémorragiques.<br />
L'examen sérologique signant l'immunisation du sujet n'a pas d'intérêt diagnostic.
Diagnostic<br />
Le dosage des anticorps dans l'humeur aqueuse et la comparaison de leur taux <strong>à</strong><br />
celui du sérum, en tenant compte de la quantité en immunoglobulines de ces deux<br />
milieux biologiques, permettent le diagnostic. Une augmentation des anticorps<br />
témoigne d'une production locale en relation avec un foyer toxoplasmique oculaire.<br />
L'immuno -westernblot est aussi une technique intéressante.<br />
La recherche de T.gondii dans l'humeur aqueuse par amplification génique peut<br />
parfois conforter le diagnostic si la recherche des Ac est négative.<br />
31
VI - Traitement des<br />
toxoplasmoses<br />
A.Médicaments<br />
1.Introduction<br />
VI<br />
Médicaments 33<br />
Indications 33<br />
T.gondii est un parasite intracellulaire <strong>à</strong> tropisme réticulohistiocytaire, avec risque<br />
de réactivation endogène viscérale et neurologique imposant une thérapeutique<br />
diffusible, et dotée d'une concentration cellulaire élective.<br />
2.Médicaments<br />
Macrolides, vraies et apparentés<br />
- Spiramycine (Rovamycine ®) : bonne concentration tissulaire mais ne<br />
passe pas la barrière hémato-encéphalique<br />
- Les nouveaux macrolides tel que roxithromycine; azithromycine;<br />
clarithromycine : certaine diffusion méningée et des concentrations<br />
sériques, tissulaires et macrophagiques plus élevée que la spiramycine.<br />
Association pyriméthamine + sulfamide (Fansidar ®)<br />
Association pyriméthamine + sulfadiazine ( Malocide® + Adiazine®)<br />
Bonne diffusion tissulaire, placentaire et méningée.<br />
B.Indications<br />
1.Toxoplasmose de l'immunocompétent<br />
Les formes asymptomatiques ne relèvent habituellement d'aucune<br />
thérapeutique.<br />
Les formes asthéniantes avec persistance des adénopathies : Spiramycine :<br />
150 000 UI/Kg/j pendant 1 mois.<br />
La corticothérapie est très exceptionnellement nécessaire en cas de persistance des<br />
adénopathies.<br />
33
Traitement des toxoplasmoses<br />
34<br />
2.Toxoplasmose de l'immunodéprimé<br />
a)Pyriméthamine + sulfadiazine<br />
La pyriméthamine : dose d'attaque : 100mg le premier jour puis 50mg/jour<br />
pendant les deux premiers mois ou tant que persistent les signes cliniques<br />
puis 50 mg un jour sur deux en traitement d'entretien en prévention des<br />
rechutes ( risque entre 50 et 80% après traitement d'attaque).<br />
La sulfadiazine : dose d'attaque : 100 – 150 mg/kg/j soit 6g/j répartie en 4<br />
prises. Traitement d'entretien : 3g/j.<br />
b)En cas d'intolérance, d'autres molécules peuvent être utilisés<br />
l'association pyriméthamine- clindamycine<br />
l'hydroxynaphtoquinone ( Atovaquone®)<br />
L'adjonction d'acide folinique aux thérapeutiques comportant une association de<br />
pyriméthamine <strong>à</strong> effets hématotoxiques est nécessaire (10 <strong>à</strong> 20 mg/j).<br />
Des corticoïdes peuvent être utilisés pour une durée limitée (7 <strong>à</strong> 15j), en cas<br />
d'images d'œdème cérébral.<br />
c)Toxoplasmose oculaire<br />
Traitement de la forme acquise de l'adulte ou d'une récidive d'une infection<br />
congénitale :<br />
Fansidar®) :<br />
1 cp / 20kg tous les 10j + Lederfoline® (acide folinique) : 50mg tous les<br />
10j.<br />
Surveillance de l'hémogramme en début de traitement et tous les mois doit<br />
être instituée. Durée du traitement : 3 mois. Il sera arrêté après l'obtention<br />
d'une cicatrisation des lésions. Les corticoïdes par voie générale peuvent<br />
être associés en cas d'inflammation et toujours administrés sous couverture<br />
antiparasitaire.<br />
Autre possibilité :<br />
Association pyriméthamine (Malocide® ) : 1mg/kg/j + sulfadiazine<br />
( Adiazine®) : 150 mg/kg/j.<br />
Lederfoline® doit être associé. Il est impératif de contrôler l'hémogramme et<br />
de vérifier l'absence de la protéinurie. Les corticoïdes sont administrés dans<br />
les mêmes conditions.<br />
3.Toxoplasmose de la femme enceinte<br />
Dés qu'une séroconversion est suspectée chez une femme enceinte, un traitement<br />
par Spiramycine (Rovamycine®) (9 M° UI/j) sera immédiatement entrepris (les<br />
toxoplasmoses tardives <strong>à</strong> partir du 8ème mois bénéficieront d'un traitement<br />
différent).<br />
Dés que possible (<strong>à</strong> partir de la 18ième semaine d'aménorrhée) et au moins 4<br />
semaines après la date supposée de contamination, une amniocentèse sera<br />
réalisée. Une recherche des toxoplasmes par PCR (réponse en 48h) et par<br />
inoculation <strong>à</strong> la souris (résultats en 1 mois) seront réalisées.<br />
Dés la 20ème semaine d'aménorrhée, une échographie de morphologie fœtale sera<br />
effectuée. En cas de doute sur l'existence d'une malformation, une IRM sera<br />
demandée.
Traitement des toxoplasmoses<br />
Image 13 : Illustration 13 : Séroconversion chez une femme enceinte<br />
En fonction des résultats de ce bilan anténatal, trois situations sont <strong>à</strong> envisager :<br />
a)Absence de toxoplasmes dans le liquide amniotique, échographie<br />
fœtale normale<br />
La spiramycine doit être poursuivie jusqu'<strong>à</strong> l'accouchement.<br />
Il est conseillé de maintenir un suivi échographique régulier pour contrôler le<br />
développement fœtal.<br />
N.B : Il existe des infections du fœtus alors que la PCR était négative.<br />
b)Recherche de toxoplasmes dans le liquide amniotique positive,<br />
échographie fœtale normale<br />
La Spiramycine doit être remplacée par le Fansidar®) (1 cp /20kg) en association<br />
avec la lederfoline jusqu'<strong>à</strong> l'accouchement.<br />
Un contrôle de l'hémogramme tous les 15 j et échographie de morphologie fœtale<br />
tous les mois doivent être pratiqués.<br />
L'association pyriméthamine – sulfadiazine - acide folinique peut également être<br />
utilisée.<br />
35
Traitement des toxoplasmoses<br />
36<br />
c)Echographie fœtale pathologique quelque soit le résultat de<br />
l'amniocentèse<br />
Une interruption thérapeutique de grossesse doit être proposée.<br />
En cas de refus, traiter comme dans le cas précédent.<br />
d)Cas particulier<br />
En cas de séroconversion <strong>à</strong> partir du 8ème mois de la grossesse, le risque élevé de<br />
contamination fœtale autorise d'emblée un traitement par Fansidar®) ou<br />
pyriméthamine –sulfadiazine. Il est conseillé de réaliser une amniocentèse. (réf1)<br />
4.A la naissance<br />
a)En cas d'absence d'arguments en faveur d'une toxoplasmose<br />
congénitale<br />
diagnostic anténatal négatif<br />
et/ou bilan clinique, para-clinique (radio du crâne, échographie<br />
transfontanellaire, fond d'œil) négatifs<br />
absence d'IgM et d'IgA spécifiques chez le nouveau né, profil immunologique<br />
mère- enfant identique.<br />
Pas de traitement pour l'enfant, surveillance sérologique tous les 3 mois. En cas<br />
d'absence d'infection congénitale, les IgG spécifique d'origine maternelle se<br />
négativeront avant l'âge d'un an. Cette situation est la plus fréquente (75% des<br />
séroconversions).<br />
b)En cas d'arguments en faveur d'une toxoplasmose congénitale<br />
diagnostic anténatal positif<br />
et /ou présence de signes cliniques ou paracliniques<br />
présence d'IgM et d'IgA spécifiques chez le nouveau né<br />
profil immunologique mère- enfant différent.<br />
Un traitement par Fansidar® avec Lederfoline® (50mg/semaine) doit être débuté<br />
en surveillant l'hémogramme tous les mois. Le traitement sera poursuivi pendant 1<br />
ou 2 ans.<br />
Un contrôle du développement clinique et de l'état oculaire sera institué tous les 3<br />
mois.<br />
Des négativations transitoires peuvent apparaître sous traitement, elles ne doivent<br />
pas faire interrompre la thérapeutique. Après l'arrêt de Fansidar®, des rebonds<br />
sérologiques sont souvent observés, ils ne doivent pas faire reprendre la<br />
thérapeutique.
VII - Prophylaxie<br />
VII<br />
Chez la femme enceinte séronégative 37<br />
Chez l'immunodéprimé 38<br />
A la naissance 39<br />
A.Chez la femme enceinte séronégative<br />
1.Surveillance sérologique régulière<br />
des prélèvements pour sérologies toxoplasmiques seront répétés tous les mois<br />
jusqu'au terme et 1 mois après l'accouchement.<br />
2.Des mesures hygiéno-diététiques<br />
Bien cuire la viande (bœuf, mouton, cheval....) c'est <strong>à</strong> dire une cuisson d'au<br />
moins 65°C dans toute l'épaisseur de la viande. Eviter la consommation de<br />
viande marinée, fumée.<br />
Laver soigneusement les légumes verts et les fruits<br />
Eviter les contacts avec les chats<br />
Jardiner avec des gants<br />
Se laver les mains après contact avec des légumes, des fruits ou de la<br />
viande crue et avant de passer <strong>à</strong> table.<br />
37
Prophylaxie<br />
B.Chez l'immunodéprimé<br />
38<br />
Image 14 : Illustration 14 : les mesures prophylactiques<br />
La conduite <strong>à</strong> tenir chez l'immunodéprimé dépend de son statut sérologique vis-<strong>à</strong>vis<br />
du parasite.<br />
Chez le sujet transplanté (cœur, poumon) non immunisé, l'organe doit provenir<br />
d'un donneur indemne de toxoplasmose antérieure.<br />
Au cours de la greffe de moelle, la prudence s'impose chez le patient immunisé qui<br />
ne peut recevoir que le matériel leucocytaire d'un donneur immunisé.<br />
Chez les sujets porteurs du VIH dont la sérologie toxoplasmique est négative, la<br />
prophylaxie primaire repose sur des recommandations hygiéno-diététiques visant <strong>à</strong><br />
éviter l'infestation.<br />
Chez les sujets séropositifs pour T.gondii, une prophylaxie médicamenteuse est <strong>à</strong><br />
envisager. Une prophylaxie mixte de la toxoplasmose et de la pneumocystose par le<br />
cotrimoxazole est recommandé <strong>à</strong> partir d'un taux de CD4 inférieur <strong>à</strong> 200 éléments/<br />
mm3.<br />
Récemment, la restauration immune sous multithérapie antirétrovirale s'est avérée<br />
suffisamment solide et persistante pour arrêter une prophylaxie primaire<br />
antérieurement prescrite.
C.A la naissance<br />
Prophylaxie<br />
Chez le nouveau né cliniquement sain mais né d'une mère contaminée, on<br />
prescrit dès la naissance un traitement systématique par la spiramycine<br />
(300 000 UI/kg/j).<br />
Les examens cliniques et paracliniques permettent ensuite de distinguer le<br />
nouveau-né indemne de toxoplasmose congénitale de l'enfant atteint d'une<br />
forme infra-clinique.<br />
Lorsque ce diagnostic est confirmé, on traite systématiquement pendant au<br />
moins un an par Fansidar ® ou par Malocide® – Adiazine® associé <strong>à</strong> l'acide<br />
folinique. Cette chimioprophylaxie permet d'éviter, le plus souvent,<br />
l'apparition d'une forme retardée.<br />
Enfin, la sérologie, le fond d'œil et l'EEG seront annuellement contrôlés<br />
jusqu'<strong>à</strong> la puberté. Une reprise de traitement est décidée en cas de<br />
réascension sérologique.<br />
39
VIII - Pour en savoir plus<br />
A.Monographie<br />
VIII<br />
Monographie 41<br />
Sites web 41<br />
Réf 1 : Parasitologie Mycologie<br />
Association Française des Enseignants de Parasitologie , Anofel, 7ième Edition,<br />
2002 France<br />
Réf 2 : Toxoplasme et toxoplasmosis<br />
B.Fortier, A.Dao, F. Ajana<br />
EMC, Maladies infectieuses, 8-509-A-10, Pédiatrie, 4-330-A-10, 2000, 13p<br />
Réf 3 : Toxoplasmosis<br />
J.G Montoya, O Liesenfeld<br />
The Lancet, 2004 : 1965-76, 363p<br />
Réf 4: Pathogenesis of toxoplasmosis<br />
Bhopale G.M<br />
Comp.Immun.Microbiol.Infect.Dis, 26, 2003: 213-222<br />
B.Sites web<br />
http://www.cdc.gov/ncidod/dpd/parasites/toxoplasmosis/<br />
1<br />
http://www.infectiologie.com/public/documents/consensus/toxo-93.htm<br />
2<br />
http://www.uvp5.univ-paris5.fr/campus-parasitologie/cycle2<br />
3<br />
1 - http://www.cdc.gov/ncidod/dpd/parasites/toxoplasmosis/<br />
2 - http://www.infectiologie.com/public/documents/consensus/toxo-93.htm<br />
3 - http://www.uvp5.univ-paris5.fr/campus-parasitologie/cycle2<br />
41