DEVELOPPEMENT DE L'APPAREIL GENITAL

3. Cryptorchidie / ectopie testiculaire.......................................................274. Hernie inguinale / Hydrocèle / Kystes...................................................27C. Malformations des voies génitales chez la femme................................274

ObjectifsCiter les facteurs du déterminisme sexuelComparer les étapes du développement des gonades dans les sexes masculin etfémininConnaître l'origine embryologique et les étapes du développement des voiesgénitales des deux sexesDécrire les étapes du développement des organes génitaux externesD'expliquer la formation des voies génitales internes et externes du sexe masculin etféminin5

IntroductionLa différenciation sexuelle, programmée génétiquement, se déroule entre la 3ème et la12ème semaine. Elle porte successivement sur les gonades, les voies génitales internes etles organes génitaux externes.Le sexe est déterminé par les gonosomes (X et Y) des gamètes lors de la fécondation. Laprésence d'un chromosome Y induit le développement de gonades masculines (testicules)alors que son absence entraîne la formation de gonades feminines (ovaires). Le rôle duchromosome Y est primordial car il contient un gène qui est nommé SRY (sex determiningregion Y gene).La différenciation dans le sexe masculin dépend des androgènes testiculaires (testostérone).Un défaut de synthèse d'androgènes aboutit à un défaut de masculinisation du fœtus.D'autres facteurs interviennent dans la différentiation sexuelles, l'hormone anti-müllerienne(AMH) membre de la famille des TGF-β (transforming growth factor b), secrétée dans lescordons séminifères par les cellules de Sertoli, induit la régression des canaux de Müller.Mise en place de l'appareil génitalLe développement du système génital a des rapports étroits avec le système urinaire etdérive comme ce dernier du mésoblaste intermédiaire, du sinus urogénital, avec laparticipation des cellules germinales primordiales d'origine épiblastique.Dans le sexe masculin, le développement du testicule est intimement lié à celui dumésonéphros. En revanche, dans le sexe féminin, le mésonéphros ne joue aucun rôle.7

Différenciation desI -gonadesIStade indifférencié 9Différenciation du testicule 11Différenciation de l'ovaire 13La différenciation gonadique précède celle du reste de l'appareil génital. Elle estsous la dépendance du sexe génétique.A. Stade indifférenciéLes gonades sont formées par deux populations cellulaires d'origine embryologiquetotalement différente : Les cellules somatiques provenant de l'épithéliumcoelomique qui vont entourer les cellules germinales destinées à former lesgamètes. Les cellules germinales apparaissent dans le mésenchyme extraembryonnaireautour du diverticule allontoïdien vers la 3ème semaine dudéveloppement.A la fin de la 4ème sem, apparaît de chaque coté de la ligne médiane entre lemésonéphros et la racine du mésentère dorsal, un crête longitudinale dérivé dusomatopleure intraembryonnaire.A la 5ème sem, les cellules germinales primordiales migrent à l'intérieur del'embryon le long du mésentère dorsal de l'intestin postérieur, elles vont finalementcoloniser les crêtes génitales.Jusqu'à la fin de la 6e semaine la gonade revêt lemême aspect morphologique dans les deux sexes.9

Différenciation des gonadesImage 1 : Figure 1 : Migration des cellules germinales primordiales semaines 4 et610

Différenciation des gonadesB. Différenciation du testicule1. Différenciation du parenchymeLes cellules germinales subissent des divisions mitotiques, mais n'entrent pas enméiose avant la puberté.Au cours de la 9e semaine, cinq à douze tubules mésonéphrotiques se différencienten canalicules efférents, qui se connectent au rete testis au cours du troisièmemois.La partie crâniale du canal de Wolff devientfortement contournée et forme le canalépididymaire qui se poursuit par le canal déférent.La différenciation des cellules de Sertoli constitue le premier évènement del'organogénèse testiculaire. Ces cellules proviennent de l'épithélium coelomiquepluripotent. Elles forment des ponts membranaires intercellulaires et englobentainsi peu à peu les cellules germinales primordiales.Les cordons sexuels vont se différencier en cordons testiculaires, qui vont à leurtour se différencier en tubules séminifères. Jusqu'à la puberté les cordonstesticulaires contournés sont pleins. A la puberté ils se creusent d'une lumière.Entre les cordons testiculaires, certaines cellules du mésenchyme se différencientdès la 8e semaine pour devenir des cellules interstitielles de Leydig, qui sécrètent latestostérone.2. Développement du StromaLe mésenchyme séparant les cordons testiculaires se condense par ailleurs pourformer des cloisons de tissu conjonctif qui divisent incomplètement le testicule enlobules.Ce tissu conjonctif fibreux forme une lame (future albuginée) qui isole l'épithéliumcoelomique des cordons sexuels.11

Différenciation des gonadesImage 2 : Figure 2 : différentiation masculine précoce (44jours)Image 3 : Figure 3: différentiation masculine tardive (20sem)3. Descente testiculaireEntre le troisième mois et le terme de la grossesse les testicules descendent depuis12

Différenciation des gonadesla région lombaire vers le futur scrotum. Ce déplacement se fait sous l'actionconjuguée de la croissance et de facteurs hormonaux.Le gubernaculum testis apparaît au cours de la 7e semaine. L'extrémité céphaliquede ce ligament se fixe au testicule, alors que son extrémité caudale s'attache dansla région des bourrelets labio-scrotaux (futur scrotum).Au même moment apparaît une petite évagination du péritoine appelée leprocessus vaginal, le long duquel le testicule va glisser à travers le canal inguinal,dans sa position définitive. En s'allongeant en direction caudale, le processusvaginal repousse les différentes couches de la paroi abdominale pour former uneévagination en forme de doigt de gant. La région de la paroi abdominale qui esttraversée par les testicules est appelée le canal inguinal.Entre la 7e et la 12e semaine le gubernaculum se raccourcit le long de saportion extra-inguinale et attire les testicules, leurs canaux déférents et leursvaisseaux vers le bas. Les testicules restent dans le voisinage du canal inguinal du3e au 7e mois puis entrent dans le canal inguinal. Ils pénètrent dans lescrotum qu'autour du 9e mois.Durant la première année après la naissance la partie supérieure de la vaginales'oblitère, ne laissant subsister que le ligament péritonéo-vaginal. Seul un petitsac persiste sur la face antérieure du testicule, il s'agit en fait d'une doubleenveloppe séreuse appelée la tunique vaginale, vestige de la cavité péritonéale.C. Différenciation de l'ovaireLa différenciation de l'ovaire débute au cours de la 8e semaine.Les cordons sexuels se désagrègent dans la région corticale. Des amas de cellulesisolées vont entourer les ovogonies, qui se multiplient de manière synchrone. Dèsle 5e mois, les ovocytes ont déjà achevé la prophase de la première divisionméiotique, et sont entourés par une couche unistratifiée des cellules en provenancedes cordons sexuels : cellules folliculaires. L'ovocyte primaire entouré par lescellules folliculaires est appelé follicule primordial.Les ovaires subissent une descente depuis leur origine initialement abdominalejusque dans la cavité pelvienne.13

Différenciation des voies génitalesB. Sexe masculin1. Différenciation des voies génitalesLa différenciation des voies génitales dans le sens masculin a lieu, en réponse à latestostérone produite par les cellules de Leydig dans les testicules foetaux etdébute dès la 8ème semaine.Deux phénomènes vont marquer la différenciation des voies génitales masculines :la régression des canaux de Müller et le développement et la différenciation descanaux de Wolff.La partie proximale de chaque canal de Wolff, située face au testicule, va formerl'épididyme. La partie supérieure appelée tête de l'épididyme est le lieu desprojections des canalicules efférents, issus des tubules mésonéphrotiques.Les canaux de Müller régressent chez le garçon entre la 8ème et la 11ème semainesous l'action de l'hormone anti-Müllerienne (AMH) sécrétée par les cellules deSertoli.Image 5 : Figure 5 : Voies génitales différenciées sexe masculin (3ème mois)2. Sexe masculin: différenciation des glandes sexuellesaccessoiresLes glandes sexuelles accessoires ont une origine double. Elles dérivent soit del'épithélium mésodermique (mésoblastique) des canaux de Wolff (vésiculesséminales), soit de l'épithélium endodermique (entoblastique) du sinus urogénital(prostate).16

Différenciation des voies génitales3. Sexe masculin: différenciation du sinus urogénitalLe cloaque est divisé par le septum uro-rectal en: rectum dorsal, et sinus urogénitalprimitif ventral. Le sinus urogénital primitif est en continuité avec l'allantoïde et vadonner naissance à la vessie et à l'urètre pelvien.La partie inférieure élargie du sinus urogénital primitif, elle va former le sinusurogénital définitif. L'urètre pelvien donne les parties prostatique et membraneusede l'urètre, alors que la partie distale dilatée du sinus urogénital définitif donne lapartie pénienne de l'urètre.Vers le 4e mois une invagination ectodermique va produire la lame épithélialebalanique qui va s'invaginer pour rejoindre l'urètre pénien et assurer la continuitédes deux parties urétrales avec l'extérieur.Image 6 : Figure 6 : Développement du sinus urogénital (sexe masculin)C. Sexe féminin1. Différenciation des voies génitalesDurant la 7e semaine les voies génitales féminines se différencient. En l'absenced'AMH, les canaux mésonéphrotiques régressent et les conduitsparamésonéphrotiques ou canaux de Müller donneront naissance aux futurestrompes utérines, à l'utérus et à la partie supérieure du vagin.Les canaux de Wolff régressent à l'exception de quelques vestiges. Les canaux deMüller donneront naissance à leur partie supérieure non fusionnée aux trompesutérines et à leurs pavillons. Dans leur partie inférieure au-dessous de leurcroisement avec le ligament inguinal, ils fusionnent et donnent naissance au canalutéro-vaginal. La cloison médiane se résorbe à la fin du 3e mois.Une masse épithéliale pleine se forme à la partie basse du canal utéro-vaginal : lalame épithéliale vaginale. La perméation de cette lame vaginale ouvre le canalutérin vers l'extérieur. Les 3/4 supérieurs du vagin seraient d'origine mésoblastiquealors que le 1/4 inférieur serait d'origine endoblastique. Le vagin est séparé dusinus urogénital par l'hymen.17

Différenciation des voies génitalesImage 7 : Figure 7 : développement de l'utérus2. Différenciation du sinus urogénitalDans le sexe féminin la partie crâniale de la portion pelvienne du sinus urogénitaldéfinitif reste étroite constituant l'urètre féminin très court.La partie pelvienne diminue progressivement en profondeur et s'incorpore dans laportion phallique, entraînant les orifices urétral et vaginal qui s'abouchent dans levestibule.Dans la partie basse et horizontale (portion phallique), il forme le vestibule,délimité en bas par la membrane urogénitale qui se rompt au cours de la 7esemaine 19.18

Différenciation des voies génitalesImage 8 : Figure 8 : Développement des voies génitales féminines19

Différenciation desIII -organes génitauxexternesIIIStade indifférencié 21Sexe masculin: stade différencié 23Sexe féminin: stade différencié 23A. Stade indifférenciéA la fin de la 5e semaine des renflements de chaque côté de la membrane cloacalese développent et forment les plis cloacaux. Ceux-ci se rejoignent à leur extrémitéantérieure en formant un renflement le tubercule génital. Au cours de la 7esemaine le périnée partage la membrane cloacale en une membrane urogénitale(ventrale) et une membrane anale (dorsale). A partir de ce moment le pli cloacalsitué face à la membrane urogénitale s'appelle le pli urogénital et la partie voisinede la membrane anale devient le pli anal.Latéralement par rapport aux plis uro-génitaux et anaux apparaît une nouvellepaire de bourrelets, les bourrelets labio-scrotaux.La membrane urogénitale se rompt dans le courant de la 7e semaine faisant ainsicommuniquer le sinus urogénital avec le liquide amniotique. L'aspectmorphologique des organes génitaux externes est similaire dans les deux sexesjusqu'à la 9e semaine.21

Différenciation des organes génitaux externesImage 9 : Figure 9 : Organes génitaux stade indifférencié22

B. Sexe masculin: stade différenciéDifférenciation des organes génitaux externesSous l'effet des hormones androgènes, la différenciation et le développement desorganes génitaux masculins, devient manifeste à partir du 3e mois.Le tubercule génital s'allonge pour former le pénis et entraîne avec lui les replisurogénitaux. Les replis urogénitaux qui circonscrivent la gouttière urogénitalefusionnent sur le bord ventral (inférieur) du pénis d'arrière en avant et isolentl'urètre pénien définitifImage 10 : Figure 10 : Organes génitaux externes masculins (10sem)La partie postérieure des bourrelets labio-scrotaux se transforme en bourreletsscrotaux.Les deux bourrelets scrotaux fusionnent à leur tour sur la ligne médiane et formentle scrotum.C. Sexe féminin: stade différenciéLe tubercule génital ne s'allonge que très peu, puis régresse dès la 14e semaine etdevient le clitoris.Les plis urogénitaux ne fusionnent pas à ce niveau et le sinus urogénital restelargement ouvert avec l'urètre à sa partie antérieure et le vagin à sa partiepostérieure (portion vestibulaire du sinus).Les plis urogénitaux non fusionnés donneront naissance aux petites lèvres, alorsque les plis labioscrotaux vont former les grandes lèvres23

Différenciation des organes génitaux externesImage 11 : Figure 11 : Différenciation des organes génitaux féminins24

Anomalie duIV -développement del'appareil génitalIVPathologies de la différenciation sexuelle d'origine génétique ethormonale 25Malformations des voies génitales chez l'homme 26Malformations des voies génitales chez la femme 27Les anomalies du développement sexuel sont multifactorielles : elles peuvent êtreliées, à des facteurs environnementaux, à des facteurs d'origine génétique ou à desfacteurs d'origine hormonaleA. Pathologies de la différenciation sexuelle d'originegénétique et hormonale1. Hermaphrodisme vraiIl s'agit d'individus possédant à la fois un tissu testiculaire et un tissu ovarien.Plusieurs mécanismes sont probablement impliqués dans cette pathologie.Chez les hermaphrodites vrais le phénotype est dépendant de l'importance del'impact du chromosome Y qui déterminera l'imprégnation androgénique ultérieureet donc le degré de différenciation des organes génitaux externes dans le sensmasculin ou féminin.Les gonades des hermaphrodites présentent un ovotestis où cohabitent les tubulesséminifères et les follicules. Il est également possible d'observer un ovaire ouovotestis d'un côté et un testicule de l'autre.2. Pseudo-hermaphrodisme chez l'hommeLe pseudo hermaphrodite masculin a des gonades et un caryotype (46, XY)masculins associés à des voies génitales ainsi que des organes génitaux externesambigus.Déficience isolée en 5 a réductaseL'absence en DHT, résulte en une fusion incomplète des plis labio-scrotauxavec hypospadias scrotal. Les testicules ectopiques souvent différenciés etnormaux sont producteurs d'AMH (donc les canaux de Müller dégénèrent).Déficience en testostérone25

Anomalie du développement de l'appareil génitalToutes les structures dépendantes des androgènes pour leur différenciationsont affectées. Absence de différenciation des canaux de Wolff, les testiculesne descendent pas, les organes génitaux externes sont féminins.La production d'AMH par les testicules induit la dégénérescence des canauxde Müller.Récepteurs aux androgènes anormaux ou testicule féminisantMaladie récessive liée au chromosome X, caractérisée par une anomalie desrécepteurs aux androgènes. Le taux des hormones androgènes est normal,mais les cellules cibles sont résistantes et le développement se fait comme sileurs récepteurs étaient absents.Les testicules sont présents et sécrètent de l'AMH, ainsi les canaux de Müllerrégressent. En l'absence de sensibilité des tissus cibles à la testostérone lescanaux de Wolff dégénèrent. Les organes génitaux externes sont féminins.3. Pseudo-hermaphrodisme chez la femmeLe pseudo-hermaphrodite féminin a des ovaires et un caryotype 46, XX avec desorganes génitaux externes ambigus.La cause est une exposition précoce aux androgènes liée notamment à unehyperplasie congénitale des surrénales, à une tumeur des surrénales de la mère, ouà un traitement inapproprié aux androgènes chez la femme enceinte. Les organesgénitaux externes sont virilisés à des degrés variables. Les organes génitauxinternes (ovaires, trompes utérus et vagin) sont normaux.4. Syndrome de TurnerLe caryotype est 45,XO, c'est une dysgénésie ovarienne avec phénotype féminin.Les organes génitaux externes féminins sont normaux, mais le système génitalinterne est inachevé et les ovaires sont atrophiques. A l'âge de la puberté il y a uneaménorrhée primaire. La stérilité est définitive mais l'appareil génital est normal.5. Syndrome de KlinefelterDysgénésie testiculaire avec phénotype masculin et caryotype 47, XXY.Dans ce syndrome, il existe souvent une association des symptômes suivants:stérilité (les tubes séminifères sont hyalinisés), virilisation incomplète avechypoplasie testiculaire, petit pénis, grande taille.B. Malformations des voies génitales chez l'homme1. Hypospadiasanomalie de la fermeture de la gouttière urogénitale à la face inférieure du pénis.On distingue plusieurs variétés anatomiques :L'hypospadias balanique se caractérise par une ouverture du méat urétralsous le glandL'hypospadias pénien se caractérise par une ouverture de l'urètre milieu du26

Anomalie du développement de l'appareil génitalpénisL'hypospadias pénoscrotal résulte en une fusion incomplète des plis labioscrotauxet se caractérise par une ouverture de l'urètre à la face inférieuredu pénis au niveau du scrotum.Image 12 : Figure 12 : A- L'hypospadias balanique, B- L'hypospadias pénien, C-L'hypospadias pénoscrotal2. Epispadiasouverture de l'orifice urétral externe sur la face dorsale du pénis. Elle résulte d'uneanomalie de la migration du mésoderme entre l'ectoderme et le cloaque au coursde la 4e semaine. Selon son degré, elle aboutit soit à une extrophie de vessie avecépispadias, soit à un épispadias isolé.3. Cryptorchidie / ectopie testiculaireles testicules restent dans la cavité abdominale, ou n'importe où sur leur trajet demigration normale, le plus souvent dans le canal inguinal.4. Hernie inguinale / Hydrocèle / KystesLe ligament péritonéo-vaginal ne s'oblitère pas, le processus vaginal persisteconstituant une hernie inguinale congénitale. S'il persiste une petite ouverture duprocessus vaginal le liquide péritonéal s'épanche et peut former soit un kyste ducordon spermatique, soit un hydrocèle (épanchement liquidien entre les deuxfeuillets de la séreuse vaginale).C. Malformations des voies génitales chez la femmeAtrésies et/ou aplasies utérines : absence de migration ou migration caudaleincomplète des canaux de Müller vers le sinus urogénitalUtérus bicorne uni- ou bicervical, avec ou sans duplication vaginale : défaut defusion partiel ou total de la partie terminale des canaux de MüllerUtérus cloisonné : absence de résorption de la cloison médiane séparant les canaux27

Anomalie du développement de l'appareil génitalde Müller.Imperforation hyménéale : absence de dégénérescence de la lame tissulaireendoblastique séparant le vagin du sinus urogénital.Image 13 : Figure 13 : Utérus bicorne unicervical, Utérus bicorne bicervical28