THESE DOCTEUR DE L'UNIVERSITE PARIS VII - DIM-STEM-Pôle ...

et les miRNA. La meilleure compréhension des marques transcriptionnelles et épigénétiques
des différents états des CS, pluripotence ou état différencié, a permis d’envisager des modèles
de reprogrammation forcée, en présence ou non de régulateurs épigénétiques. Les premiers
travaux d’expression ectopique se sont basés sur l’utilisation des facteurs maîtres essentiels
dans le développement d’un tissu.
Cette étape de reprogrammation forcée préalable des cellules à utiliser potentiellement dans la
thérapie cellulaire pourrait optimiser la régénération du tissu lésé. Dans les expériences de
cette thèse, nous avons utilisé les facteurs de transcription maîtres impliqués à des étapes clés
du développement musculaire strié squelettique ou cardiaque.
Cependant, il faut réfléchir sur l’efficacité de cette reprogrammation et sa durabilité pour un
effet thérapeutique significatif. D’autre part, le site d’intégration du transgène peut être
responsable de survenue de tumeurs liée au site d’intégration, comme cela a pu être observé
avec l’essai clinique de l’équipe d’A. Fisher à Necker qui a consisté en l’auto-greffe de CSH
corrigée génétiquement via un transfert rétroviral du transgène γC (qui est absent chez les
patients présentant le déficit immunitaire de type SCID). Chez trois patients inclus dans cet
essai, cette intégration a été responsable de mutagenèse insertionnelle avec expression
aberrante du gène codant pour LIM domain only 2 (LMO2) menant à une lymphoprolifération
T qui a été responsable de la mort chez un des sujets et qui a pu être contrôlée chez deux
autres sujet uniquement grâce à l’administration de chimiothérapie. Le développement de ces
tumeurs lymphoïdes a pu être également favorisé par l’avantage de survie conféré par la
thérapie génique (apport d’un transgène dont l’équivalent génique dans la cellule lymphoïde
est absent ou muté) aux progéniteurs lymphoïdes, ainsi qu’au protocole lié à l’utilisation du
vecteur lui-même (type de promoteur, existence ou non de séquences insulatrices, utilisation
de gènes suicides) [98].
14