3 - IARC

ONCOGENES ET GENES SUPPRESSEURS DE TUMEUR
RESUME
> Les cellules humaines deviennent
malignes suite à l’activation des
oncogènes et à l’inactivation des gènes
suppresseurs de tumeurs. L'éventail des
gènes impliqués varie de manière
remarquable selon différentes localisations
organiques.
> Les oncogènes stimulent la prolifération
cellulaire et peuvent être surexprimés
par amplification génique (par
exemple, MYC). En outre, les oncogènes
peuvent être activés par des mutations
(par exemple, la famille des gènes RAS).
> Les gènes suppresseurs de tumeur
sont le plus souvent inactivés par
mutations génétiques d'un allèle (copie
de gène), suivies d’une perte de l’allèle
intact au cours de la réplication cellulaire
(mécanisme dit de "doublefrappe").
Ceci conduit à une perte de
l'expression et à l'abolition de la fonction
de suppression, particulièrement
importante dans le contrôle du cycle
cellulaire.
> L'inactivation par mutation des gènes
suppresseurs dans les cellules germinales
est la cause sous-jacente de la
plupart des syndromes tumoraux
héréditaires. Le même type de mutation
peut avoir lieu lors des mutations
survenant tout au long de la vie d'un
individu.
Définitions
La nature multi-étapes de la cancérogenèse
est admise depuis longtemps
(Cancérogenèse multi-étapes, p. 84). Ces
20 dernières années, des études expérimentales
sur des animaux et des études
pathologiques moléculaires ont convergé
pour établir la notion selon laquelle
chaque étape dans la transformation
maligne est déterminée par un nombre
limité de modifications dans un petit sousensemble
de plusieurs milliers de gènes
cellulaires [1]. Les termes ‘oncogène’ et
‘gène suppresseur de tumeur’ sont
couramment utilisés pour identifier les
ensembles de gènes impliqués dans ces
séquences d’événements [2]. Ces deux
groupes de gènes sont extrêmement différents
en termes de nature et de fonction.
Un oncogène est un gène dont la
fonction est activée dans le cancer. Un
certain nombre de mécanismes cellulaires
simples aboutissent à cette activation,
dont les mutations ponctuelles qui
activent une enzyme de manière constitutive,
les délétions qui suppriment les
régions régulatrices négatives des protéines,
ou l'augmentation de l'expression
qui résulte de la dérégulation du promoteur
ou de la multiplication du nombre de
copies du gène (phénomène dénommé
‘amplification’ [3]). L’activation d’un oncogène
est un mécanisme dominant, étant
donné que la modification d’un seul allèle
est suffisante pour conférer un gain de
fonction pour l’initiation ou la progression
d'un cancer. L’homologue non activé d'un
oncogène est parfois appelé ‘protooncogène’.
Un proto-oncogène est en fait
un gène ‘normal à tous égards, ayant
souvent d'importantes fonctions dans le
contrôle de la signalisation de la prolifération,
de la différenciation, de la motilité et
de la survie cellulaires.
Un gène suppresseur de tumeur est un
gène dont la modification au cours de la
cancérogenèse se traduit par la perte
d'une propriété fonctionnelle essentielle
pour le maintien de la prolifération cellulaire
normale. La perte de fonction d'un
gène suppresseur de tumeur est le plus
souvent un mécanisme récessif. En effet,
dans la plupart des cas, les deux copies
du gène doivent être inactivées pour désactiver
la fonction correspondante.
L'inactivation des gènes suppresseurs de
tumeur se produit par la perte d’allèles (la
plupart du temps par la perte de sections
chromosomiques entières englobant
plusieurs dizaines de gènes), par de
petites délétions ou insertions qui brouillent
le cadre de lecture du gène, par
l’atténuation transcriptionnelle consécutive
à l’altération de la région promotrice,
ou par des mutations ponctuelles qui
changent la nature de résidus essentiels à
l’activité de la protéine correspondante.
On a récemment découvert que les gènes
suppresseurs de tumeur pouvaient être
sous-divisés en deux groupes principaux.
Les gènes du premier groupe sont
surnommés ‘garde-barrières’. Leurs produits
contrôlent les barrières qui se trouvent
sur les voies signalétiques de la prolifération
cellulaire. Essentiellement, les
gènes garde-barrières sont des régulateurs
négatifs du cycle cellulaire, agissant
comme des ‘freins’ sur le contrôle de la
division cellulaire. Les gènes du second
groupe sont dénommés ‘concierges’, étant
donné que leur principale fonction n'est
pas de contrôler la vitesse ni la durée de
la division cellulaire, mais plutôt sa précision.
Les gènes concierges sont généralement
impliqués dans la réparation de
l’ADN et dans le contrôle de la stabilité
génomique. Leur inactivation ne stimule
pas la division cellulaire en soi, mais sensibilise
la cellule pour qu’elle acquière
rapidement d’autres modifications génétiques
[4]. La combinaison de l'activation
d’oncogènes et de l'inactivation de gènes
suppresseurs de tumeur régit l’évolution
du cancer. Les conséquences biologiques
les plus évidentes de ces altérations sont
la prolifération cellulaire autonome, l’augmentation
de la capacité à acquérir des
modifications génétiques dues à une
Instabilité
génétique
Angiogenèse
Croissance
autonome
Potentiel
invasif
Potentiel
de
réplication
illimité
Fig. 3.15 Puzzle du cancer: une multitude de fonctions
doivent être altérées pour que la tumorigenèse
ait lieu.
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