3 - IARC

Gène Type(s) de cancer Mécanisme
Famille nm23 (H 1-6) des Sein Migration cellulaire ?
nucléosides diphosphates (foie, ovaire, mélanome) Signalisation via les
kinases
protéines G, assemblage
des microtubules
PTEN/MMAC1 Prostate, gliome, sein Migration, adhérences focales
KAI1/CD82/C33 Prostate, estomac, côlon, Adhérence intercellulaire,
sein, pancréas, poumon motilité
CAD1/E-cadhérine Différents adénocarcinomes Adhérence intercellulaire,
organisation épithéliale
MKK4/SEK1 Prostate Réponse cellulaire au stress ?
KiSS-1 Mélanome, cancer du sein Transduction du signal ?
Régulation de MMP-9?
BRMS1 Sein Communication cellulaire,
motilité
DPC4 Côlon, pancréas ?
Tableau 3.5 Gènes suppresseurs présumés de métastases.
soient aussi associés à la croissance
tumorale ou à des processus développementaux.
Les événements qui conduisent aux
métastases cancéreuses comprennent
des modifications de l'adhérence cellule-àcellule
et cellule-à-matrice, des altérations
de la forme cellulaire, la déformabilité et
la motilité, l'invasion des tissus normaux
voisins, l’accès aux canaux lymphatiques
ou vasculaires, la dissémination via le sang
ou la lymphe, la survie des mécanismes de
défense hôte, l'extravasation et la colonisation
de sites secondaires (fig. 3.41). On sait
maintenant que différentes caractéristiques
des cellules cancéreuses stimulent le
processus métastatique, et on a identifié
une grande partie des événements moléculaires
qui sous-tendent ce processus.
Cependant, la capacité de pronostiquer des
métastases cachées et la découverte de
thérapies sélectives et efficaces contre les
pathologies métastatiques restent des défis
majeurs en oncologie.
stimulent spécifiquement le processus
métastatique [1].
Génétique des métastases
Avec la publication de la séquence du
génome humain, et différentes initiatives
majeures telles que le Cancer Genome
Project au Royaume-Uni et le Cancer
Genome Anatomy Project aux USA, la
recherche de gènes régulés de manière
positive, mutés ou perdus dans des cancers
métastatiques (Tableau 3.5) a gagné
du terrain. Il est maintenant possible
d’utiliser la microdissection par capture
Fig. 3.42 Croissances métastatiques multiples
d'un carcinome intestinal dans le foie.
laser et l’analyse en série de l'expression
des gènes (SAGE), d'isoler les cellules cancéreuses
invasives et de comparer leur
expression protéique ou génique à celle de
cellules normales ou non invasives du
même patient [2]. Avant ceci, les techniques
de transfection de chromosomes
ou d'ADN de cellules métastatiques à des
cellules non métastatiques (ou vice versa),
d'hybridation soustractive/d’ACP différentielle,
de puces à ADNc et autres techniques,
ont permis d’identifier certains
gènes spécifiquement liés aux métastases,
bien que beaucoup d’autres ainsi identifiés
Fig. 3.43 Métastases cérébrales multiples à partir
d'un carcinome du poumon.
Biologie des métastases
La croissance de tumeurs ayant un
diamètre supérieur à quelques millimètres
n’est pas possible sans néovascularisation,
et on comprend de plus en plus la
manière dont ce phénomène est lié aux
métastases [3]. Un grand nombre de modifications
génétiques associées à la progression
maligne (mutation de HRAS, surexpression
des oncogènes ERBB2, perte
de p53) induisent un phénotype angiogénique
(vaisseaux sanguins en développement)
via l’induction de cytokines, comme
le facteur de croissance endothélial vasculaire
(VEGF-A). VEGF-A est aussi régulé
positivement par l'hypoxie dans les
tumeurs, en partie par les cellules hôtes
telles que les macrophages. La présence
de zones hypoxiques est une caractéristique
des tumeurs solides et a été associée
à une faible réponse aux thérapies
conventionnelles (fig. 3.40). En outre, l’activation
du récepteur du facteur de croissance
épithélial (EGFR) et d'autres voies
de signalisation oncogènes peuvent aussi
réguler positivement VEGF-C, une cytokine
lymphangiogénique connue [4]. Les récepteurs
de ces cytokines (Flk-1 et Flk-4) sont
exprimés sur le système vasculaire des
122 Mécanismes du développement tumoral