3 - IARC

des voies de transduction du signal et des
protéines impliquées dans le contrôle du
cycle cellulaire, illustrées par pRb. Le clivage
de certains substrats est spécifique
du type cellulaire. L’activité des caspases
représente le clivage internucléosomique
de l’ADN, un des premiers indicateurs
biochimiques caractérisés de l'apoptose.
ICAD/DFF-45 est un partenaire de liaison
et un inhibiteur de l'endonucléase CAD
(ADNase activée par les caspases), et le
clivage de ICAD par la caspase 3 atténue
l'inhibition et favorise l'activité endonucléase
de CAD.
Implications thérapeutiques
En théorie, la connaissance des voies
critiques de signalisation ou des voies
effectrices qui déclenchent l'apoptose
fournit une base pour l'intervention
thérapeutique, y compris pour le
développement de nouveaux médicaments
destinés à activer des voies particulières.
Plusieurs options sont à l'étude [14]. Des
tentatives visant à exploiter les connaissances
des processus apoptotiques pour
augmenter l’efficacité ou la spécificité des
thérapies actuellement disponibles sont
en cours. Aucune réponse simple n’a
émergé. Ainsi, par exemple, une augmentation
relative de l'expression de Bcl-2
(qui, dans beaucoup de situations expérimentales
inhibe l'apoptose) n'est pas
nécessairement le signe d’un pronostic
réservé et l'inverse semble vrai pour
certains types de tumeurs. Dans des systèmes
expérimentaux, les cellules
acquérant des défauts apoptotiques (par
exemples, les mutations de p53) survivent
plus facilement au stress hypoxique et aux
effets des médicaments cytotoxiques [15].
Cependant, les études cliniques n'ont pas
permis d'établir de manière fiable que la
mutation de p53 était associée à une faible
réponse à la chimiothérapie [16].
Il est possible que de petites molécules
interfèrent avec la fonction des membres
de la famille Bcl-2 [17]. Dans des modèles
animaux précliniques, la suppression de
Bcl-2 par un oligonucléotide anti-sens s’est
avérée retarder la croissance tumorale et
cette approche fait actuellement l’objet
d'essais cliniques. De la même manière,
des nucléotides anti-sens dirigés contre la
‘survivine’ sont en cours d’évaluation. La
possibilité d'utiliser le TRAIL recombinant
pour induire l’apoptose dans les cellules
malignes est à l’étude. TRAIL forme la base
du traitement de la leucémie promyélocytaire
par l'acide tout-trans rétinoïque [18].
Le développement d'inhibiteurs des caspases
pour le traitement de certaines
pathologies dégénératives (non cancéreuses)
caractérisées par une apoptose
excessive est aussi digne d'intérêt.
Les médicaments qui se sont avérés
induire spécifiquement l'apoptose comprennent
les agents chimiopréventifs
(Chimioprévention, p. 153), illustrés par la
4-hydroxyphénylerétinamide. Le butyrate,
un acide gras à chaîne courte produit par
fermentation bactérienne de fibres alimentaires,
inhibe la croissance cellulaire in
vitro et favorise la différenciation. Il induit
aussi l'apoptose. Ces deux rôles peuvent
contribuer à son action de prévention du
cancer colorectal. En outre, l’expression
de l’enzyme cyclo-oxygénase (COX-2) peut
moduler l’apoptose intestinale via des
modifications de l’expression de Bcl-2.
L’aspirine et les médicaments similaires,
qui inhibent COX-2, peuvent promouvoir
l’apoptose et empêcher la formation de
tumeurs.
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