3 - IARC

dérégulation de la réparation de l'ADN, la
capacité de croissance dans des conditions
hostiles en raison d’une diminution de
l'apoptose (Apoptose, p. 115), la capacité
invasion locale des tissus et de formation
de métastases à distance, la capacité d’activer
la formation de nouveaux vaisseaux
sanguins (angiogenèse). Ensemble, ces
cinq phénomènes biologiques peuvent être
caricaturés comme des pièces du ‘puzzle
du cancer’ [5] (fig. 3.15). Aucun n'est suffisant
à lui seul, mais le cancer survient
lorsqu'ils interagissent dans une chaîne
d'événements coordonnés, qui modifie
profondément le schéma cellulaire normal
de croissance et de développement.
Oncogènes humains courants
Plusieurs proto-oncogènes courants codent
pour des composants des cascades
moléculaires qui régulent la réponse cellulaire
aux signaux mitogènes [6], à savoir les
facteurs de croissance (par exemple, TGFA),
les récepteurs des facteurs de croissance
(par exemple, les récepteurs du facteur de
croissance épidermique, EGF et son homologue
proche, ERBB2), les molécules de
transduction du signal couplées à des
récepteurs (notamment, plusieurs petites
protéines liant la guanosine triphosphate
(GTP) situées sur la face interne de la membrane
cellulaire, comme les différents
membres de la famille RAS), les kinases
(SRC, ABL, RAF1), les sous-unités régulatrices
des kinases du cycle cellulaire (CCND1
et CCNA), les phosphatases (CDC25B), les
molécules anti-apoptotiques (BCL2) et les
facteurs de transcription (MYC, MYB, FOS,
JUN). La nomenclature peu pratique de ces
gènes (encadré : Dénomination des gènes
et des protéines, p. 102) s'inspire grandement
de la manière dont ils ont été découverts
et identifiés. Le gène SRC, par exemple,
fut le premier oncogène identifié, en
1976, comme étant une version modifiée
d'un gène cellulaire incorporé dans le
génome d'un rétrovirus aviaire à fort pouvoir
transformant, le virus du sarcome de
Rous. Le gène MYC fut aussi initialement
identifié dans le génome d'un rétrovirus
aviaire responsable de la leucémie
promyélocytaire. Les gènes RAS furent
d'abord identifiés comme des gènes
activés capables d'induire la formation de
A
Fig. 3.16 Analyse du statut de l'oncogène ERBB2 par hybridation in situ en fluorescence (FISH) avec une
sonde ERBB2 marquée à la rhodamine (rose). Dans les cellules de cancer du sein qui ne présentent pas d'amplification
du gène, chaque noyau possède deux copies de ERBB2 (A). Dans les cellules tumorales présentant
une amplification importante du gène, on observe de nombreux signaux dans chaque noyau (B).
sarcomes du rat, et différents membres de
la famille furent découverts dans différents
rétrovirus murins, tels que le virus du
sarcome de Harvey (HRAS) et le virus du
sarcome de Kirsten (KRAS).
Les oncogènes les plus couramment activés
dans les cancers humains sont ERBB2 (dans
les cancers du sein et des ovaires), les membres
de la famille RAS (notamment KRAS
dans le cancer du poumon, les cancers
colorectaux et pancréatiques, et MYC dans
une grande variété de tumeurs telles que les
cancers du sein et de l'œsophage, ainsi que
dans certaines formes de leucémie aiguë et
chronique). Ces trois exemples fournissent
une excellente illustration de la diversité des
mécanismes d'activation des oncogènes et
de leurs conséquences sur la croissance et
la division cellulaires.
ERBB2
Dans le cas de ERBB2, l'activation oncogène
est pratiquement toujours le résultat de
l’amplification du gène normal [7] (fig. 3.16).
A
Ce gène se situe à l'intérieur d'une région du
génome qui est amplifiée dans environ 27 %
des cancers du sein avancés, conduisant à
une augmentation spectaculaire de la densité
de la molécule à la surface cellulaire.
ERBB2 code pour une protéine transmembranaire
ayant la structure d’un récepteur de
la surface cellulaire, dont la partie intracellulaire
a une activité tyrosine kinase. La surexpression
de ERBB2 entraîne l’activation constitutive
du signal de phosphorylation de la
tyrosine favorisant la croissance. L'élucidation
de ce mécanisme a conduit à la mise au point
d'anticorps neutralisants et d'inhibiteurs chimiques
spécifiques de l’activité tyrosine kinase
pour bloquer l'action de ERBB2 dans un cadre
thérapeutique.
RAS
Les gènes RAS se situent une étape en
aval de ERBB2 dans la cascade de signalisation
de la croissance. Les produits
protéiques des gènes RAS sont de petites
protéines ancrées au côté cytoplasmique
Fig. 3.17 Dans les cultures cellulaires, l'activation d'un seul oncogène peut se traduire par une modification
de la morphologie, de "normale" (A), à "transformée" (B), et ceci correspond souvent à une modification
des propriétés de croissance. La transformation maligne semble requérir la coopération d'au
moins trois gènes.
B
B
98 Mécanismes du développement tumoral