Hémochromatose

LES HYPERFERRITINEMIES
EN MEDECINE INTERNE
Dr V Loustaud-Ratti
Service Pr Vidal Limoges

INTRODUCTION
F LA FERRITINE : paramètre biologique de référence pour
évaluer le stock en fer de l’organisme
UNE FERRITINE BASSE: Facile!
Mais une FERRITINE ELEVEE ?
F plus de 50 % des HF ne sont pas associées à une surcharge en fer
Questions:
Quelle est la signification d ’une hyperferritinémie ?
La ferritine est-elle un outil de dépistage en dehors des carences martiales?
F coût du dosage : nomenclature B 70 (18.80 EUROS)

PROTEINES ET METABOLISME DU FER
Protéine de transport : transferrine et son récepteur
Saturation transferrine >0.45 = surcharge
Protéine de stockage : ferritine
IRP : Iron Regulatory Proteins
régulation de la synthèse de la ferritine et de la transferrine
surcharge : augmentation ferritine diminution transferrine
carence : diminution de la ferritine augmentation de la transferrine
Ferroportine : protéine de l ’excrétion du fer hors des cellules+++ pôle
basal des entérocytes et autres cellules
Hepcidine : hormone de synthèse hépatique, chef d’orchestre de
l’absorbption et de la localisation cellulaire du fer en fonction des besoins

PROTEINES ET METABOLISME DU FER
Hepcidine : hormone de synthèse hépatique, chef d’orchestre de l’absorbption et
de la localisation cellulaire du fer en fonction des besoins
Découverte de l’hepcidine par les Rennais en 2001 dans le modèle murin
J Bio Chem 2001
Institut Cochin : Nature Genetics 2003 (Gaël Nicolas)
Souris génétiquement modifiées
Hyperexpression du gène de l’hepcidine au niveau hépatique
anémie (id anémie inflammatoire ou séquestration macroph du fer et
hyperproduction d’hepcidine
Perspective : inhiber la production d’hepcidine à la source ou élaboration
d’antagonistes de l’hepcidine
Absence d’expression du gène de l’hepcidine au niveau hépatique
Tableau de surcharge ferrique majeure et décès. Si hepcidine inj survie
Pourparlers avec société de biotechnologie européenne pour traduire
l’hepcidine en molécule pharmaceutique utilisable chez l’homme

Transferrine
Récepteur
Transferrine
Saturé
cellule
ferritine
Pôle basal
ferroportine
Gène IRE
Hepcidine

GENETIQUE ET SURCHARGE EN FER
1996 : découverte du gène HFE mais mécanisme de l ’hyperabsorption du fer
non élucidé
Mutation C282Y chromosome 6
• HFE2 : hémochromatose juvénile, chromosome 1, identification ?
2000 : Récepteur 2 à la transferrine (TFR2) : Homozygotie Y250X chromosome 3
Familles italiennes et portugaises.
2001 : Mutation du gène de la ferroportine 1 (SLC11A3) surcharge ferrique avec
hyperferritinémie, saturation normale ou peu augmentée, surcharge réticuloendothéliale,
saignées moins bien tolérées.Transmission familiale dominante
2002 : Hémochromatose juvénile par mutation du gène de l’hepcidine

GENETIQUE ET SURCHARGE EN FER
1996 : découverte du
HFE
gène
1
HFE mais mécanisme de l ’hyperabsorption du fer
non élucidé
Mutation C282Y chromosome 6
HFE 2
• HFE2 : hémochromatose juvénile, chromosome 1, identification ?
HFE 3
2000 : Récepteur 2 à la transferrine (TFR2) : Homozygotie Y250X chromosome 3
Familles italiennes et portugaises.
2001 : Mutation du gène de la ferroportine
HFE
1 (SLC11A3)
4?
surcharge ferrique avec
hyperferritinémie, saturation normale ou peu augmentée, surcharge réticuloendothéliale,
saignées moins bien tolérées.Transmission familiale dominante
HFE 6
2002 : Hémochromatose juvénile par mutation du gène de l’hepcidine

HEMOCHROMATOSE GENETIQUE HFE1
HFE 1 chromosome 6 (Nat Genet 1996, 13, 399- 408)
H63D
H65C
Fer lié à la transferrine
HEPCIDINE ?
Béta 2 microglob
S
S
Re de la transferrine
Membrane plasmatique
Pas de mutation C282 Y : lien normal avec la béta 2 microglobuline.
HFE joue son rôle régulateur

HEMOCHROMATOSE GENETIQUE
HFE 1 chromosome 6 (Nat Genet 1996, 13, 399- 408)
H63D
H65C
Fer lié à la transferrine
HEPCIDINE?
Béta 2 microglob
S
S
Re de la transferrine
Membrane plasmatique
C282 Y empêche le lien avec la béta 2 microglobuline : le fer rentre en masse. HFE ne joue
plus son rôle régulateur.

HEMOCHROMATOSE GENETIQUE
En France, la mutation C282Y à l ’état homozygote est
quasiment exclusive.
Elle correspond à 96 % des phénotypes hémochromatose
(Italie : 79 %).

EXPRESSION PHENOTYPIQUE
Elle évolue en trois phases :
* de 20 à 30 ans : asthénie, ostéoarthropathie, cytolyse
* de 40 à 50 ans : diabète, cirrhose, cardiomyopathie,
hypogonadisme,
* > à 50 ans : cancer du foie.

LE DEPISTAGE GENETIQUE FAMILIAL
Information et consentement écrit. Remise par le médecin
On ne demande que la mutation C282Y
Pas de prise en charge
Il se fait chez les parents, dans la fratrie, chez les enfants.
La loi interdit la pratique du génotypage chez le sujet mineur.
ÖOn peut proposer le génotypage chez le conjoint.
ÖSinon, le génotypage peut se faire à partir de l ’âge de
15 - 17 ans.

L ’EXPRESSION PHENOTYPIQUE
La pénétrance est variable et souvent incomplète.
ÖElle varie en fonction du sexe :
* Hommes 25 - 40 ans : expression si saturation supérieure à 50
% constante mais variable
* Femmes 35 - 50 ans : expression si saturation supérieure à 45
% dans seulement 50 % des cas.
ÖFacteurs acquis ou génétiques
¥facteurs exogènes augmentant la surcharge ferrique
¥polymorphisme génétique (interactions avec les protéines jouant un rôle dans le
métabolisme du fer).

QUELLE EST LA SIGNIFICATION
D ’UNE HETEROZYGOTIE C282Y ?
- L ’index hépatique en fer est le même dans la population C282Y et
la population non mutée. La saturation de la transferrine n ’est pas
différente dans les deux groupes.
- Seule la mutation C282Y - H63D à l ’état de double hétérozygotie
s ’associe à une petite surcharge en fer (Feder Nat Genet 1996)
Et à une petite augmentation de la saturation de la transferrine.

QU ’EN EST-IL DE LA MUTATION H63D ?
L’hétérozygotie H63D correspond à un simple
polymorphisme génétique sans conséquence clinique.
L ’homozygotie H63D s ’associe à une augmentation de la
saturation de la transferrine mais pas d ’augmentation de
la ferritine (Moirand Gastroenterology 1999).

FACTEURS FAVORISANT L ’EXPRESSION
DES HETEROZYGOTIES C282Y - H63D,
DE LA DOUBLE HETEROZYGOTIE H63D ET C282Y
ET DE L ’HOMOZYGOTIE H63D
* Insulinorésistance
* Alcool
* Cirrhose
* Porphyrie cutanée tardive

GENETIQUE ET SURCHARGE EN FER
HEMOCHROMATOSE GENETIQUE :
HFE2 : hémochromatose juvénile, chromosome 1, transmission auto récessive
Mutations : gène de l’hémojuvéline (OMIM 602390) située en 1q21
Ou gène de l’Human antimicrobial peptide (HAMP, OMIM606464)
Clinique : adultes jeunes 15 - 25 ans
­
Hospitalisation urgence : insuffisance cardiaque ou cirrhose
décompensée + hypogonadisme
Pas de mutation C282Y
­ Recours thérapeutique :
- Vitamine C mobilise le fer à partir du cœur,
- Traitement par DESFERAL et saignées : efficacité +++ évite la double
transplantation (Am J Human Genet 1999, 64 - 1388-93)

GENETIQUE ET SURCHARGE EN FER
HEMOCHROMATOSE GENETIQUE :
Hepcidine : 2001 équipe rennaise : son absence est responsable dans
le modèle murin de surcharge en fer
Description d ’une hémochromatose juvénile par mutation du gène de
l ’hepcidine : situé en 19q13
atteinte cardiaque gravissime et insuffisance endocrinienne majeure
première ou deuxième décennie
différente de l ’HJ classiquement liée au chromosome 1 dont le gène
n ’est pas identifié.
Pigeon C J Biol Chem 2001; 16 : 7811-9
Nicolas G Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98 : 8730-5
Roetto A Blood 2002; 100 : 733- 4

GENETIQUE ET METABOLISME DU FER
Syndrome hyperferritinémie cataracte
Ë
autosomal dominant
Ë
cataracte nucléaire congénitale symptômes ou non
Ë
Ë
4 mutations décrites sur le gène IRE (iron responsive element) de la
sous-unité L : augmentation de la L ferritine (non régulée par le fer)
par hyperproduction cellulaire (cataracte?)
Ö sujet jeune hyperferritinémie sans surcharge = examen ophtalmologique

PRINCIPALES ETIOLOGIES RECONNUES
DANS LA LITTERATURE
HYPERFERRITINEMIES PAR SURCHARGE
& Surcharges primitives
Hémochromatose génétique
& Surcharges secondaires par fréquence
Ø hépatosidérose dysmétabolique
Øalcool
Øanémies chroniques
Øporphyrie cutanée tardive
Øtransfusions érythrocytaires multiples
Øinsuffisance rénale chronique dialysée (avant érythropoïétine)
ØSIDA (stade avancé)

PRINCIPALES ETIOLOGIES RECONNUES
DANS LA LITTERATURE
HYPERFERRITINEMIES PAR SURCHARGE
& Surcharges rares
acéruléoplasminémie congénitale (coeff sat normal)

PRINCIPALES ETIOLOGIES RECONNUES
DANS LA LITTERATURE
HYPERFERRITINEMIES SANS SURCHARGE
& Syndromes inflammatoires
Maladies inflammatoires chroniques dont les pathologies
de système
Infections
& Lyses cellulaires
cytolyse hépatique aigüe ou chronique (ferritine non glycosylée)
tumeurs solides ou hémopathies malignes (glycosylation faible
ou nulle)
& Les syndromes hémophagocytaires
& Maladie de Still

PRINCIPALES ETIOLOGIES RECONNUES
DANS LA LITTERATURE
HYPERFERRITINEMIES SANS SURCHARGE
Pathologies à part
Dysthyroïdies
Syndrome hyperferritinémie cataracte héréditaire
Maladie de Gaucher

Quelques commentaires: Ferritine et
inflammation
La ferritine est une protéine de l ’inflammation.
a) Hyperferritinémie majeure non corrélée aux autres protéines de
l ’inflammation = rechercher une autre cause que l ’inflammation
b) Une ferritine normale ou discrètement élevée au cours d ’un
syndrome inflammatoire majeur = rechercher la carence martiale
(anémie non spécifique); intérêt de la ferritine érythrocytaire

Quelques commentaires: Ferritine et STILL
[ maladie inflammatoire
hépatites aigües
hémophagocytose
mais aussi
[ Van Reeth : diminution de la fraction glycosylée 3.7%
(vs 65 % chez les témoins, 30.2% autres M de Système)
(J Rheumatol, 1994)
Outil diagnostique dans les atteintes articulaires fébriles?

Quelques commentaires: Ferritine et cancer
"Mécanismes possibles :
- cellules néoplasiques : isoferritine acide glycosylation faible
ou nulle
- réponse inflammatoire : glycosylation normale
- transfusions répétées : ferritine basique glycosylée
- insuffisance hépatique
"Taux élevés : marqueur de métastase et évolutif
hépatoK, ovaire, neuroblastomes, tm germinales,
mélanomes
poumons, sein
LMC, LMNH
"Taux modérés ou bas : TD et urogénitaux

Syndrome hyperferritinémie cataracte
Ëautosomal dominant
Ëcataracte nucléaire congénitale symptômes ou
non
Ë4 mutations décrites sur le gène IRE (iron
responsive element) de la sous-unité L :
augmentation de la L ferritine (non régulée par le
fer)
par hyperproduction cellulaire (cataracte?)
Ösujet jeune hyperferritinémie sans surcharge =
examen ophtalmologique

METHODOLOGIE
ETUDE RETROSPECTIVE
PATIENTS CONSECUTIFS
RECRUTES SUR 3 ANS
EN HOSPITALISATION
REPONDANT AU CRITERE D ’HYPERFERRITINEMIE >
240 ng/ml
> 300 ng/ml

269 DOSSIERS EXPLOITABLES
F moyenne d’âge : 64 ans (extrêmes de 20 et 95
ans)
F sex-ratio H/F : 1,6
F motifs d’hospitalisation :
- variés
- HF dans 9 cas

OBJECTIFS
F déterminer les ≠ étiologies d’une ferritine
élevée dans un recrutement de Médecine
Interne
F étudier la signification biologique d’une
ferritine élevée
F déterminer une CAT pratique devant une HF

METHODES STATISTIQUES
ÖLes comparaisons de moyennes : test t de Student ou analyse
de variance (ANOVA) en fonction de la taille de l ’échantillon)
ÖLes corrélations : test r de Pearson ou rho de Spearman en
fonction de la taille de l ’échantillon
ÖLe degré de signification a été retenu pour un risque
alpha = 0.05

RESULTATS GLOBAUX

syndrome inflammatoire : 61 % des cas
anémie : 63 % des cas

HYPERFERRITINEMIES : REPARTITION DES ETIOLOGIES
12 %
12 %
3 % 2 %2 %
29 %
Hépatopathies
Pathologies malignes
Infections
Maladies systémiques
Divers
Lyses cellulaires
Hémochromatoses primitives
Hémophagocytoses
19 % 21 %
18 % des patients ont 2 ou plus pathologies associées

pathologies associées : 11 %

**PATHOLOGIES ASSOCIEES 19,6 %

pathologies associées : * 18 %

RESULTATS EN FONCTION DES
ETIOLOGIES

LES HEPATOPATHIES
n = 100

syndrome inflammatoire : 30 % des cas
cirrhose : 5 % des cas

Les hépatosidéroses dysmétaboliques (n = 32) :
caractères cliniques et paracliniques
F sexe masculin (Sex ratio 7)
F âge moyen (55.8 +/-12.6)
F pléthorique
F pas de pathologie associée le plus souvent
F pas d’expression clinique de la maladie
F un élément du syndrome X dans plus de 95 % des cas :
- BMI >25 : 78 %
- HTA : 34%
- dyslipidémie : 68 %
- perturbation du métabolisme glucidique : 41 %
F HF modérée et CS normal dans 76 % des cas

Les hépatites chroniques C (n = 22) :
caractères cliniques et paracliniques
F sexe masculin (sex ratio 2.1)
F âge moyen (53.7 +/- 14.5)
F hépatite chronique active : score de Knodell moyen 8,9 +/-
3,3
F réalisation du dosage à la recherche d’un facteur de
résistance au traitement
F HF faible (59% 1000), 50 % sat > 0.45)

563 614 483 1120 4829 593
moyenne des taux de ferritine en ng/ml
le CS et le fer sérique sont significativement plus élevés vs autres
étiologies
corrélation faible entre ferritine et CS
les HCC et les hémochromatoses ont un CS plus élevé vs HSD

LES PATHOLOGIES MALIGNES
n = 68

F Tumeurs solides : 26 cas
poumon (5), foie (4), prostate (4), sein (3), rein
(3) ...
F Hémopathies : 44 cas
myélodysplasies (14), lymphomes (12), sd
myéloprolifératifs (8), myélomes (6)...
F métastases : 13 %
F syndrome inflammatoire : 72%
F pathologies associées : 34 %

ê
FDans les pathologies malignes, les taux de ferritine (1246 ng/ml +/-
1903) sont significativement plus élevés vs autres étiologies (p < 0,0002)

LES INFECTIONS n = 60

F infection bactérienne dans 97 % des cas
F broncho-pneumopathies (12) infections des voies urinaires (8)
digestives (6), ostéoarthrites (6), endocardites (5)...
F syndrome inflammatoire : 97 % des cas
F fer sérique normal ou diminué : 77 % des cas
F le CS est significativement plus bas vs autres étiologies (p < 0,001)

ê
moyenne des taux de ferritine : 793 ng/ml +/- 1259

LES MALADIES DE SYSTEME
n = 38

n
Maladie de Horton 7
Polyarthrite rhumatoïde 6
Syndrome de Gougerot 5
Périartérite noueuse 4
Dermatopolymyosite 3
Vascularite X 3
Lupus 2
Maladie de Still de l'adulte 2
Sarcoidose 1
Maladie de Crohn 1
Maladie de Whipple 1
Granulomatose systémique 1
Amylose 1
Syndrome de Sharp 1
l syndrome inflammatoire : 58 %
l pathologies associées : 29 %

moyenne des taux de ferritine : 524 ng/ml +/- 266
ê

PATHOLOGIES DIVERSES
n = 38

n
Maladies thrombo-emboliques 10
Syndromes inflammatoires non documentés 7
Hyperferritinémies isolées 4
Arthrites microcristallines 3
Dysglobulinémies monoclonales 2
Insuffisance rénale chronique 2
Péricardite 1
Méningoencéphalite 1
Cholécystite chronique 1
BOOP 1
Hyperthyroïdie 1
Hyperparathyroïdie 1
Ataxie cérébelleuse dégénérative 1
PTAI 1
Dénutrition sévère 1
Acido-cétose 1
l Syndrome
inflammatoire : 71 %
l MTE isolée dans
4 cas / 10

LYSES CELLULAIRES
n = 10

Hémolyses*
IDM
pancréatite aiguë
8 cas
1 cas
1 cas
l Syndrome inflammatoire
: 55,5 %
l
pathologies associées
: 40 %
* auto-immunes 4
anémies constitutive 2
médicamenteuses 1
indéterminée 1

moyenne des taux de ferritine : 623 ng/ml +/- 359
ê

DISCUSSION

Comparaison avec l’étude de Lee Mark
(The Am J of Med, 1995)
Etude rétrospective des hyperferritinémies >1000
% id de pathologies associées (17%)
Tumeurs malignes et foie sont les 2 causes pp de
ferritine élevée
Les hémochromatoses secondaires ont les valeurs les
plus élevées; Lee n ’a pas d ’hémophagocytose
Le VIH est la 3è cause infectieuse chez Lee
Pas de corrélation ferritine, CS et CRP

DISCUSSION (suite)
Óles pathologies associées à une surcharge en fer
" intérêt diagnostique de l’analyse moléculaire du
gène HFE
" l’individualisation récente du syndrome HSD
modifie les critères diagnostiques de surcharge en fer
lien avec la stéatose et la stéatofibrose non alcoolique
(NASH)
surcharge en fer = pour le foie fibrose
et risque vasculaire théorique, carcinogénèse

DISCUSSION (suite)
Ð les pathologies non associées à une surcharge en fer :
$ HF et cancers
Mais dans cette série tous les cancers étaient
symptomatiques
Bilan paranéoplasique peu raisonnable ?
Doit-il être discuté si ferritine >1000? Exhaustif ou limité au
dépistage non invasif?
Notre attitude...

DIAGNOSTIC D ’UNE
HYPERFERRITINEMIE
CAT

HYPERFERRITINEMIE CAT
CS normal ou abaissé < 0.45 CS >0.45
- CRP surcharge en fer
- transaminases secondaire
- paramètres du SD X oui non
alcool,séro VHC VIH
- Ferritines majeures transfusions X gène HFE
- ferroportine 1 haptoglobine
- HF / Cataracte sidéroblastes
- Acéruléoplasminémie
- Bilan paranéoplasique ? + HG
ferritine >1000
ou ALAT aN
ou gros foie
HG non liée
à HFE?
SAIGNEES
PBH

CONCLUSIONS SUR CETTE
ETUDE
les 2 principales limites sont :
" le caractère rétrospectif, patients
hospitalisés
" le % élevé des pathologies associées
intérêt des isoferritines :
isoferritines acides
sous-unités glycosylées
ferritine intra-érythrocytaire

CONCLUSIONS GENERALES
paramètre biologique non spécifique
faible valeur discriminative de l’élévation des taux
interférences majorantes nombreuses
association ferritine et CS élevé surcharge en fer

Le dosage de la ferritine sérique n ’est pas un
examen de première intention
Il doit être orienté par un contexte clinique ….