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123bio.net - Revues - La mucoviscidose http://www.123bio.net/revues/vchappe/3_ii.html Page 5 of 5 3/27/2009 et très variable aux composés sulfonylurés tels que la glibenclamide. Par leur co-localisation dans le canal collecteur du rein, il est possible que le canal CFTR régule l'activité du canal ROMK2. CFTR pourrait êt re couplé avec ROMK1 ou ROMK2, dans la membrane cellulaire, procurant un domaine manquant à ces canaux et, restaurant ainsi une sensibilité aux sulfonylurés. Les mécanismes qui contrôlent les interactions entre CFTR et ROMK2 pourraient impliquer une protéine de régulation ou des éléments du cytosquelette. La phosphorylation atténue la réponse aux sulfonylurés et altère les interactions entre CFTR et ROMK2. De la même manière que pour les interactions entre CFTR et les canaux ORCC ou ENaC, l’interaction entre CFTR et ROMK2 nécessite la présence du domaine NBD1 du canal CFTR fonctionnel (McNicholas et al., 1996). Des études récentes suggèrent la possibilité d'un complexe formé entre le canal CFTR et le canal ROMK1 (Ho et al., 1998). haut de page Cours de biologie | Articles de revue | Études | Offres d'emplois | Pense-bête | Sélection de livres | Nouveautés livres | Liens | Forum © 123bio.net - Tous droits réservés.
123bio.net - Revues - La mucoviscidose http://www.123bio.net/revues/vchappe/3_iii.html Page 1 of 3 3/27/2009 accueil > revues > la mucoviscidose La mucoviscidose. Auteur : Dr. Valérie CHAPPE McGill University, McIntyre Medical Sciences Building, Dept. of Physiology, Montréal, Québec, Canada. Troisième partie - Le canal CFTR : III - Régulation de la protéine CFTR 1 - Biosynthèse de la protéine Le gène codant pour la protéine CFTR est localisé sur le chromosome 7, dans la bande Q 31. Il mesure 250 kb et comprend 27 exons. A l’état naturel, il est synthétisé peu de protéine CFTR, moins de 1000 copies par cellules (Chang et al., 1998). Dans les cellules épithéliales, l’ARNm du canal CFTR (6,5 kb) est traduit en une protéine membranaire de 1480 acides aminés, contenant une séquence signal, non-clivable, dont dépend son adressage à la membrane apicale (Chen et Zhang, 1996). En positions 894 et 900 se trouvent deux sites potentiels de liaison d’olygosaccharides, ce qui donne une forme mature de la protéine de 168 kDa. Seule la protéine mature pourra gagner la surface pour former un canal chlorure (Kopito et al., 1999). Durant sa maturation dans le réticulum endoplasmique la protéine CFTR est associée aux protéines chaperonnes HSP 70. La maturation de la protéine CFTR sauvage est peu efficace, seulement 30% des précurseurs nouvellement synthétisés seront transformés en molécules matures. En effet, 70 % du précurseur sauvage et 100% des précurseurs mutés dont le repliement est incorrect sont rapidement dégradés (demi-vie de 20 à 40 minutes) par le proteasome, après ubiquitination, avant d'atteindre l’appareil de Golgi (Jensen et al., 1995). La durée de la liaison entre CFTR et les protéines chaperonnes HSP, ainsi que l’étape de libération des ribosomes, module la dégradation cytosolique du canal CFTR (Ward et al., 1995). Le blocage des protéines immatures au niveau du réticulum est un phénomène sensible à la température, et aux mutations dans le domaine NBD1 (Kopito, 1999). Le faible taux de maturation de la protéine CFTR n’est pas une caractéristique des transporteurs ABC dont certains atteignent un degré de maturation de 100%, dans des modèles cellulaires recombinants comme les cellules de la lignée HEK 293. Après la dissociation de la protéine CFTR avec les protéines chaperonnes, elle acquiert sa structure tridimensionnelle. 20 à 40% de la protéine mature transite alors vers l'appareil de Golgi. Au cours de sa biosynthèse la protéine passe par différentes étapes de glycosylation. D'abord synthétisée sous forme d'un précurseur (135 kDa mesuré en gel d’électrophorèse) contenant des chaînes olygosaccharidiques sensibles à l'endoglycosidase H, le précurseur donne ensuite naissance à une forme mature (150 à 160 kDa) contenant des chaînes olygosaccharidiques complexes et résistantes à l'endoglycosidase H. 2 - Localisation de la protéine fonctionnelle Le canal CFTR fonctionnel est principalement localisé sur la membrane apicale des cellules épithéliales polarisées. Cependant le canal est également fonctionnel dans les membranes d’autres compartiments cellulaires : - En l’absence de jonctions serrées, les cellules perdent leur polarisation. La protéine CFTR fonctionnelle est alors retenue au niveau du réseau trans-golgien (Morris et al., 1994; Pasky et al., 1997). - Dans les bordures en brosse (Benharouga et al., 1997), et majoritairement dans les endosomes de cellules rénales (Crawford et Maloney, 1998). - Enfin, dans les membranes nucléaires, CFTR peut être associé à un canal régulé par l’ATP (Pasky et al.,1997). 3 - Mécanismes d’endocytose et exocytose La dégradation de la protéine CFTR est un phénomène lent (plus de 24 heures). A l’inverse, son endocytose est un mécanisme rapide, avec 50% d’internalisation en quelques minutes. CFTR interagit alors avec les complexes adaptateurs spécifiques de la membrane plasmique (Bradbury et al., 1994). Dans les cellules épithéliales, la présence de la protéine CFTR endogène a été détectée dans les vésicules
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