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3/27/2009
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La mucoviscidose.
Auteur : Dr. Valérie CHAPPE
McGill University, McIntyre Medical Sciences Building, Dept. of Physiology, Montréal, Québec, Canada.
Troisième partie - Le canal CFTR :
V - Pharmacologie du canal CFTR
Pour rétablir le transport de chlorure dans les épithélium CF, de nombreuses stratégies ont été développées. à côté
des études de thérapie génique, d’activation de canaux environnants autres que CFTR, ou encore de modulation
des processus d'adressage membranaire, un ensemble d'études porte sur des drogues pouvant améliorer le
transport de chlorure par CFTR (Figure 5). Cette pharmacologie a pour but l'amélioration du transport de chlorure
par activation directe des canaux CFTR présents à la membrane ou encore par activation indirecte en agissant sur
des récepteurs membranaires environnants. à côté de l'apport de ces études dans la compréhension de la
pathologie et dans l'amélioration des traitements de malades atteints de mucoviscidose, la pharmacologie, par
l’étude des modes d’action des molécules utilisées, permet également d’améliorer nos connaissances sur la
régulation du canal et sur son rôle dans les mécanismes de régulations cellulaires
Parmi les molécules testées, on distingue d'une part les molécules capables d'inhiber le canal, qui sont des
bloqueurs du canal CFTR, et d'autre part des molécules pouvant activer le canal, appelées ouvreurs. Malgré cette
dénomination des différentes molécules testées, on ne dispose pas à ce jour d’une pharmacologie spécifique. En
effet, les études pharmacologiques sur le canal CFTR sont menées à partir de molécules dont les effets portent sur
des récepteurs membranaires, des seconds messagers, voir même à partir de molécules dont on ne connaît que
des effets physiologiques généraux sur le transport d’électrolytes à travers les épithéliums. De ce fait, on ne connaît
généralement pas précisément les mécanismes par lesquels les activateurs ou les inhibiteurs modulent la sortie de
chlorure par le canal CFTR.
Depuis quelques années, nous avons pour objectif l’étude des relations structure/fonction de molécules activatrices
du canal CFTR afin de déterminer les bases structurales de l’effet de ces molécules (dérivés xanthines et MPB) sur
le transport de chlorure et la détermination de leur mode d’action.
1 - Les activateurs du canal CFTR (Figure 14)
La génistéine : ce composé fait partie de la classe des flavonoïdes naturels.
C’est l’inhibiteur de l’activité tyrosine kinase du récepteur à l’EGF le plus puissant dans cette classe de molécules.
La génistéine agit par un mécanisme compétitif avec l’ATP (Ki : 13.7 μM), et peut se lier aux récepteurs adénosine
(Ki = 5 μM). Par ailleurs, par son action sur la topoisomérase II, la génistéine intervient dans les cassures de l’ADN
et donc probablement dans l’apoptose.
Cette molécule est également un puissant activateur du canal CFTR dont le mécanisme a beaucoup été discuté.
Elle n’agit pas par une activation des protéines kinases A, C ou G car il n'y a pas d'augmentation d’AMPc
intracellulaire, de calcium, ou de GMPc. Il est nécessaire d'avoir de l'ATP et une phosphorylation préalable du canal
CFTR par les PKA pour avoir un effet de la génistéine (Weinreich, et al., 1997). On constate alors un maintien de
l’état ouvert du canal, peut-être par inhibition de l’effet des phosphatases, ou une interaction directe au niveau des
domaines NBD sur les sites de liaison à l’ATP.
En ce qui concerne les protéines CFTR mutées, la génistéine n'a pas d'effet direct sur le mutant ΔF508, mais en
présence d'AMP cyclique ou de forskoline, on observe une forte synergie d’activation du transport de chlorure
(Hwang et al., 1997). La stimulation combinée de génistéine et de forskoline permet également l'activation de
certains mutants comme G551D qui sont présents à la membrane mais non activables par la forskoline seule.
L’idée générale qui se dégage pour le mode d’action de cette molécule est celle d’une action directe sur le canal,
au niveau des domaines NBD. Cependant cette interprétation des résultats ne correspond pas aux effets observés
avec la mutation ΔF508, pour laquelle on peut supposer un effet de la génistéine sur l’adressage.
Le NS-004 : C'est un benzimidazolone substitué.
Ces molécules ont d'abord été définies comme des ouvreurs des canaux K à large conductance dépendants du