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cellulaire, par un mécanisme d’échappement au système de dégradation des protéines. Son mode d'action est
inconnu mais semble différent de celui du butyrate qui est un régulateur de l'expression du gène CFTR. Bien que
cette molécule soit déjà utilisée en thérapie humaine pour les traitements de pathologies dues à des désordres
dans le cycle de l’urée, son efficacité et son utilité dans le traitement de la mucoviscidose restent à démontrer
(Rubenstein et al., 1997).
2 - Les inhibiteurs du canal CFTR (figure 15)
Les sulfonylurés et diarylsulfonylurés
Les composés de cette famille ont été étudiés et développés dans un premier temps pour leurs effets sur la
régulation de la glycémie. Le composé ayant la plus haute affinité (< 1nM): la glibenclamide, est un agent de
régulation de l’hypoglycémie. L'effet des sulfonylurés sur la sécrétion d'insuline pancréatique est médié par
l’inhibition de canaux K sensibles à l'ATP.
L’inhibition du canal CFTR par la glibenclamide est sensible au pH et dépend du voltage et de la concentration en
chlorure externe. Son demi-effet est de l'ordre de 30 mM (Sheppard et Robinson, 1997). Glibenclamide et
tolbutamide diminuent la probabilité d'ouverture de manière dose-dépendante par des interactions directes avec le
canal. Le site d’interaction supposé est situé dans le pore du canal, ce qui entraîne une compétition avec les ions
Cl-. Des analyses cinétiques montrent que la glibenclamide et le tolbutamide interagissent exclusivement avec le
canal dans son état ouvert et interrompent le transport de chlorure.
Du fait de son interaction directe avec le canal, la glibenclamide est très souvent utilisée comme contrôle de
l'implication du canal CFTR dans un transport de chlorure donné. Cependant, les effets de la glibenclamide doivent
être étudiés et analysés avec précaution car, pour des concentrations < 10nM la glibenclamide peut agir sur la
protéine SUR et pour des concentrations μM, la glibenclamide peut avoir de multiples effets, notamment l’inhibition
de canaux K et chlorure, ainsi que de nombreuses enzymes dont les PKA.
Dans le même groupe de molécules, les diarylsulfonylurés ont une sélectivité beaucoup plus grande et un effet
beaucoup plus important sur l’inhibition du canal CFTR. Leur mode d'action est comparable à celui de la
glibenclamide et du tolbutamide par interactions avec l'état ouvert du canal (Schultz et al., 1999).
Les arylaminobenzoates
Le DPC et l’acide flufénamique sont décrits comme étant des bloqueurs du canal CFTR. Ils bloquent l'ouverture du
canal lorsqu'ils sont exposés directement sur la face intracytoplasmique. Ce blocage est totalement réversible est
implique une liaison au niveau de résidus des domaines transmembranaires 6 et 12 formant le pore.
Le MOPS : 3-(N-morpholino) propanesulfonic acid
Cette molécule serait capable d’entrer dans le pore du canal lorsque celui-ci commence à s’ouvrir, suite à
l’hydrolyse de l’ATP sur le domaine NBD1, par des liaisons au niveau de résidus bordant le pore, bloquant ainsi la
conduction des anions à mi-parcours.
L’étude de cette inhibition un peu particulière du transport d’anion dans le canal CFTR permet de mieux
appréhender les questions de régulation des processus séquentiels d’ouverture et de fermeture du canal (Ishihara
et Welsh, 1997).
3 - Les dérivés xanthines
Les méthylxanthines telles que la caféine, la théophylline, et la théobromine sont des composés naturels que l’on
trouve dans certaines plantes comme le café, le thé ou le cacao et donc dans les boissons fabriquées à partir de
ces plantes.
Des analyses sur les effets, notamment de la caféine, ont été réalisées chez les adultes, et récemment, l’attention a
également été portée sur les effets des méthylxanthines chez les enfants et les adolescents. Ces analyses sont
primordiales lorsque l'on considère l'utilisation de telles molécules dans le traitement de pathologies comme la
mucoviscidose qui atteignent les enfants et les jeunes adultes.
Des études épidémiologiques menées aux Etats-Unis montrent que, comme pour les adultes, une large majorité
d’enfants consomment de la caféine chaque jour, principalement à travers les boissons. Les méthylxanthines sont
très bien absorbées par l’organisme. Après ingestion orale, 99 % de la caféine est absorbée en 45 minutes avec
une demi-vie de 4h. Le pic de concentration plasmatique de la théophylline apparaît en 1,5 à 2 heures avec une
demi-vie de 6h et la demi-vie de la théobromine est de 7h. Les méthylxanthines sont distribuées dans tout le corps,
elles peuvent traverser la barrière placentaire et sont retrouvées dans le lait maternel. Leur élimination se fait grâce
au métabolisme du foie. Ainsi, les drogues qui entrent en compétition pour les enzymes de dégradation vont tendre
à augmenter la demi-vie des méthylxanthines, à l’inverse, les drogues qui induisent ces enzymes vont tendre à faire
diminuer la demi-vie des méthylxanthines.