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3/27/2009
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La mucoviscidose.
Auteur : Dr. Valérie CHAPPE
McGill University, McIntyre Medical Sciences Building, Dept. of Physiology, Montréal, Québec, Canada.
Troisième partie - Le canal CFTR :
IV - Les mutations du canal CFTR
1 - Les différentes classes de mutations
Le gène codant pour la protéine CFTR impliquée dans la mucoviscidose à été découvert en 1989, et depuis, plus
de 700 mutations ont été recensées dans ce gène. La plupart sont des mutations ponctuelles qui impliquent
seulement quelques nucléotides. La fréquence des mutations varie selon les populations avec une distribution
reflétant probablement des différences dans leur apparition durant l'évolution, dans les pressions de sélection
exercées et dans la migration des populations. Bien que cela soit rare, plusieurs mutations peuvent apparaître sur
le même chromosome et deux changements sur le même allèle peuvent provoquer des phénotypes plus sévères
ou au contraire avoir un effet de compensation.
Dans certaines populations, un petit nombre de mutations représentent la majorité des allèles CF. La plupart des
mutations sont rares et spécifiques de certaines familles. Les tests de détection sont donc réalisés en fonction des
mutations essentielles recensées dans une population. Dans les populations caucasiennes et nord-européennes, la
mutation ΔF508 apparaît avec une fréquence allélique de 67%. Cette mutation représente 48% des allèles CF dans
la population afro-américaine et 30% dans les populations américaines d’origine asiatique. La présence de cette
mutation dans les populations américaines natives est rare.
Dans l’ensemble des mutations recensées, 40% sont des mutations faux-sens, 18% des mutations non-sens, 18%
des mutations altèrent des codons essentiels pour l’épissage, 22% des mutations modifient le cadre de lecture, les
2% restant correspondent à des mutations localisées dans le promoteur ou à des délétions dans le cadre de
lecture.
Les mutations sont classées en 6 groupes correspondant aux dysfonctionnements moléculaires observés
(Figure 13) :
I - Les mutations nulles, pour lesquelles il n’y a pas de protéine. Cela correspond à un défaut de synthèse, il n'y a
pas de transcription du gène en ARNm stable ni ayant la bonne longueur. Cela entraîne une perte de fonction.
Environ 50% des mutations du canal CFTR affectent la synthèse de l'ARNm.
II - La deuxième classe de mutations correspond à un défaut de maturation de la protéine. La protéine
mutante n'est donc pas adressée au bon endroit, en général elle reste localisée dans le cytoplasme. Dans ce cas
encore, très peu de protéines fonctionnelles arrivent à la membrane apicale des épithéliums. La mutation ΔF508 est
incluse dans cette classe.
III - Les protéines mutées sont présentes à la membrane apicale. Ces mutants sont correctement synthétisés et
localisés, mais ne peuvent pas être activés ou ont une fonction de canal Cl- anormale.
Dans la classe III sont incluses les mutations G551D et G551S situées dans le domaine NBD1 et S1255P et
G1349D dans le domaine NBD2, qui modifient la liaison et l'hydrolyse de l'ATP ainsi que la phosphorylation du
domaine R.
IV - Cette classe correspond à des mutations qui affectent la conductance et les mécanismes d'ouverture et
de fermeture du canal. Certaines sont localisées dans les domaines transmembranaires formant le pore du canal.
V - Les mutations de la classe 5 influencent la quantité d’ARNm ayant une longueur totale correcte, ainsi
que la quantité de protéines fonctionnelles. Cette classe inclut des mutations dans le promoteur et des
mutations qui modifient l'épissage alternatif ou provoquent une synthèse de la protéine inefficace.
VI - La 6ème classe correspond à des mutations qui affectent la régulation des autres canaux par CFTR