Company Independent Report - Bryan, Garnier & Co

CORPORATE RESEARCHAdocia8 mars 2013 Un Allié de choix dans le diabèteSanté Fair Value 19.5EUR (price 12,80EUR) CORPORATEcoverage iniriatedBloombergADOC FPReutersADOC FR+Haut /+Bas 12 mois (EUR) 15,6 / 7,1Capitalisation Boursière (MEUR) 79Valeur d’entreprise (BG estimates MEUR) 63Volume moyen 6 mois ('000 actions) 4,30Flottant 19,7%TMVA BPA (3 ans)Gearing (12/12) -98%rendement(12/13e)NMFin Décembre 12/12 12/13e 12/14e 12/15eC affaires (EURm) 7,24 10,23 8,30 24,36EBIT(EURm) -6,69 -6,33 -3,43 16,38BPA publié (EUR) -0,93 -0,88 -0,55 2,24BPA dilué (EUR) -0,93 -0,88 -0,55 2,24EV/CA 7,8x 6,1x 6,7x 1,5xEV/EBITDA NS NS NS 1,6xEV/EBIT NS NS NS 2,2xP/E NS NS NS 5,7xROE -637,8 -3 372 -182,0 303,4Adocia conçoit et développe une plateforme technologique, BioChaperone®, quipermet d’améliorer les performances médicales de protéines thérapeutiques déjàapprouvées. Adocia a focalisé son développement notamment dans le traitement desmaladies chroniques, comme le diabète, et l’ulcère du pied diabétique.• Une plateforme technologique unique. L’innovation développée par Adocia permetd’améliorer l’efficacité mais également la sécurité d’emploi des protéines thérapeutiquesqui ont déjà prouvé leur utilité thérapeutique. Adocia a déjà développé une banque deplus de 250 polymères BioChaperone qui démontre la polyvalence de sa plateforme et lacapacité à industrialiser son procédé d’innovation. 25 familles de brevets protègent auniveau mondial cette innovation.• Des marchés adressés à fort potentiels. Le management a identifié deux protéinesthérapeutiques déjà approuvées. Le premier candidat est l’insuline pour le traitement dudiabète dont le marché actuel est de 17 milliards de dollars, et en forte croissance. Lesecond candidat est un facteur de croissance, PDGF, pour le traitement en particulier del’ulcère du pied diabétique, dont le marché est supérieur à 3 milliards de dollars. Adociaentend développer ses produits au fort potentiel technologique d’une part pour lesmarchés Europe/Etats-Unis/Japon, mais également pour les pays en voie dedéveloppement à des coûts compatibles avec ces marchés.12011010090807060508/3/13• Un business model avec un risk-reward attractif. Adocia a pour objectif de signer despartenariats avec de grands laboratoires pharmaceutiques dès que la « preuve du concept »est établie sur la base d’études cliniques. Cette stratégie a déjà rencontré un premiersuccès avec la signature d’un accord de licence et de collaboration avec Eli Lilly (10millions USD à la signature et 156 millions USD de milestones plus des royalties sur lesventes futures).• Forte position de cash pour financer le développement. Fin 2012, Adocia dispose deplus de 30 millions d’euros, qui vont lui permettre d’accélérer son plan d’études cliniques,qui sont la clé pour la signature de nouveaux partenariats.40M A M J J A S O N D J FADOCIASTOXX EUROPE 600 E - PRICE INDEXSource: Thomson Reuters Datastream• Fair value à 19,5 EUR par action, obtenue par l’intermédiaire d’une approche par lasomme des parties.Corporate broking:Contact details33(0) 1 56 68 75 00corporatebroking@bryangarnier.comThis Report has been sent to you for marketing purposes. It is non-independentresearch within the meaning of the FSA rules. It is not being held out as an objectiveor independent explanation of the matters contained in it and should not be treated assuch. It has not been prepared in accordance with the legal requirements designed topromote the independence of investment research. Accordingly, the Firm is notsubject to any prohibition on dealing ahead of the dissemination of investmentresearch. Please see the section headed “Important information” on the back cover.rr

Adocia2. BioChaperone, une plateformetechnologique innovanteAdocia a conçu et développé une plateforme technologique à partir de polymères innovants,baptisée BioChaperone®. Ces polymères ont la propriété de s’associer spontanément aveccertaines protéines thérapeutiques.Adocia s’est positionné en tant qu’un acteur unique dans la conception de nouveaux médicamentsayant vocation à devenir des « Best-in-Class Products » sur la base de nouvelles formulations deprotéines thérapeutiques déjà approuvées.2.1. La formulation comme source d’innovationLa formulation est l’ensemble des opérations qui permettent de donner à une substance des propriétésqui en facilitent l’emploi. Pour un médicament, la formulation se caractérise par la méthodologie deconception du médicament par l’assemblage du principe actif et de l’excipient.L’excipient est en quelque sorte la substance d’emballage du médicament. Il ne doit pas avoird’activité biologique propre et remplir plusieurs rôles :• Permettre la préparation et la conservation du médicament• Permettre l’administration du médicament (voie orale, injection sous-cutanée, injectionintraveineuse…)• Maitriser la libération du principe actif dans le temps• Maitriser la distribution du principe actif en lui permettant d’atteindre sa cible thérapeutique.Une formulation innovante permet ainsi aux laboratoires de :• Proposer un meilleur produit différencié de la concurrence• Prolonger le cycle de vie d’un produit, lui conférant des propriétés nouvelles (meilleuresolubilité, meilleure absorption,…), en commercialisant de nouvelles formules de lamême molécule une fois l’expiration des brevets.Cela remplit un double intérêt qui est celui de conserver des parts de marché sans avoir à engagerd’énormes dépenses en R&D car le développement d’une nouvelle formulation est bien moinscoûteux, moins risqué, tout en étant beaucoup plus rapide qu’un produit princeps. De plus, lareformulation d’un « Blockbuster » permet au laboratoire de continuer à amortir une ou plusieursusine(s) construite(s) spécialement pour ce médicament.5

AdociaFig. 1:Figure : comparaison du développement de produits princeps versusreformulésDéveloppement d’une nouvelleprotéine thérapeutiqueDéveloppement d’une nouvelleformulation d’une protéinethérapeutique autoriséeDurée de développement jusqu’àl’autorisation de mise sur le marché10 à 15 ans 5 à 8 ansCoût moyen de développement 1,4 MdUSD* 50 à 100 mUSD* = en intégrant les échecsSource: Company Data; Bryan, Garnier & Co ests.On constate en effet que la stratégie de gestion de cycle de vie des produits est devenue un enjeumajeur pour les grands laboratoires pharmaceutiques qui doivent faire face à l’expiration de nombrede leurs brevets portant sur des « Blockbusters ». La part de nouveaux principes actifs mis sur lemarché est en constante baisse depuis 20 ans. Les génériqueurs représentent quand à eux une part deplus en plus grande des autorisations de mises sur le marché (AMM) accordées par la FDA, tandis queles nouvelles formulations ont tendance à s’établir autour de 40% à 45% des AMM. Ceci prouvel’intérêt majeur que représente la formulation pour l’industrie pharmaceutique.Même si ce marché n’est pas toujours facilement quantifiable, selon une étude publiée en 2011 parBCC Research, il est estimé à près de 138 MdUSD en 2011 et devrait dépasser les 175 MdUSD en2016.Dès sa création en 2005, le management d’Adocia a positionné technologiquement la sociétésur ce marché de la reformulation. Ce défi a été relevé grâce à des équipes scientifiques pointuesdans ce domaine et ayant déjà fait leurs preuves dans d’autres sociétés (ex : Flamel Technologies).2.2. Une plateforme technologique industrialiséeAdocia a su développer une plateforme unique portant sur des nouvelles formulations de protéinesthérapeutiques ayant déjà démontré leur efficacité et leur innocuité et bénéficiant déjà d’AMM. Adociaa ainsi capitalisé sur son expertise en matière de reformulation par le développement de polymèrespropriétaires innovants.Un polymère est une macromolécule formée par l'assemblage d'un grand nombre de moléculesidentiques ou différentes. Il existe de nombreux polymères naturels utilisés comme excipientpharmaceutique. Certains de ces polymères sont naturels tels que les alginates utilisés commeviscosifiant dans les gels, d’autres sont synthétiques comme le PLAGA employé dans desformulations à libération lente de protéine ou de peptide.Les équipes R&D d’Adocia ont basé le développement de leur plateforme sur un polymère naturel, leDextran, connu pour son innocuité puisqu’il est employé depuis plus de 40 ans comme substitutsanguin. Le Dextran solubilisé dans l’eau est utilisé en large quantité en médecine d’urgence chez lespatients en état de choc hémorragique, comme solution de « remplissage » visant à maintenir levolume sanguin avant et pendant une intervention chirurgicale.6

AdociaLes polymères propriétaires BioChaperone ont été obtenus par modification chimique simple duDextran afin de leur apporter des charges anioniques et des groupements hydrophobes. Ces dextransmodifiés peuvent développer des interactions physiques avec les protéines afin de former descomplexes tel qu’illustré dans la Figure 1. Plusieurs membres de la famille BioChaperone ont déjà ététestés dans le cadre d’essais cliniques sur l’homme. Du fait de leur absence d’activité biologiquepropre, les polymères BioChaperone peuvent être qualifiés d’excipients. Le polymère propriétaireBioChaperone assure donc le rôle de "transporteur et protecteur" de la protéinethérapeutique.Le complexe BioChaperone-protéine se forme spontanément lors du mélange des deuxconstituants dans l’eau. La formation du complexe ne nécessite ni chauffage, ni ajout de solvantorganique. Le complexe se constitue simplement grâce aux interactions hydrophobes etélectrostatiques entre les groupements ajoutés sur le squelette de Dextran et des zones précises de laprotéine. Les liaisons entre BioChaperone et la protéine sont réversibles, elles se forment lorsque laconcentration en protéine est forte et se défont quand cette concentration diminue permettant ainsi lalibération progressive de la protéine dans l’organisme.Fig. 2:Modélisation de l’association entre le polymère BioChaperone et uneprotéine thérapeutiqueSource : ADOCIAAinsi les complexes BioChaperone-protéine présentent des propriétés spécifiques pouvant apporterdes avantages thérapeutiques bien identifiés.Fig. 3:Propriétés spécifiques du complexe BioChaperone-protéineAvantagesInconvénientsComplexe BioChaperone-Protéine • Augmentation de la solubilité de la protéine• Protection de la protéine contre les attaques enzymatiquespermettant une augmentation de la durée d’action de la protéine• Nécessité de développer un nouveaupolymère pour chaque protéine d’intérêt• Augmentation de la stabilité de la protéine• Association possible avec une grande variété de protéines de tailleset poids différentsSource: Company Data; Bryan, Garnier & Co ests.7

AdociaAdocia a ainsi développé une banque de plus de 250 BioChaperone afin de sélectionner les meilleurscandidats pour s’associer avec une protéine donnée. Cette vaste banque (en constanteaugmentation) de polymères développés montre la polyvalence de sa plateformetechnologique et la capacité à industrialiser son procédé d’innovation pour de nombreusesapplications.A ce jour, trois familles de protéines ont fait l’objet de développements avancés par Adocia : leshormones, les facteurs de croissance et les anticorps monoclonaux.Fig. 4:Hormones(ex : insuline)Principales protéines cibles de BioChaperoneFacteurs de croissance(ex : PDGF-BB)Anticorps monoclonaux(Immunoglobuline)Source: Adocia.L’interaction de BioChaperone avec cette large variété de protéines démontre la versatilité de laprotéine.2.3. Une protection brevetaire exhaustiveADOCIA a constitué un portefeuille de près de 150 brevets et demandes de brevets regroupés sur 25familles couvrant deux champs d’innovation principaux :• Les différents types de polymères BioChaperone• Les formulations BioChaperone protéine développées ainsi que leurs applicationsthérapeutiques.Fig. 5:Champs de protection intellectuelle de la technologie d’AdociaBrevets sur les polymèresBioChaperone®Brevets sur les complexesBioChaperone®-Protéines25 familles de brevetsSource : Adocia8

AdociaLe premier brevet majeur couvre la formulation du PDGF-BB avec BioChaperone pour lacicatrisation qui a été obtenu en mai 2012 pour l’Europe et les Etats-Unis.La quasi-totalité des inventions d’Adocia (24 familles sur les 25) est protégée au minimumjusqu’en 2025. Par ailleurs, les brevets princeps sont susceptibles de bénéficier d’un prolongement deleur protection pouvant aller jusqu’à 5 ans en fonction de la durée de développement des produits.Adocia a développé une stratégie de protection internationale des brevets avec un dépôt systématiqueen Europe et aux Etats-Unis ainsi que des extensions dans les pays émergents en fonction desopportunités de partenariat. Cette stratégie a pour objectif d’obtenir plus rapidement les premiersbrevets dans ces zones cibles et de placer chaque innovation dans une position forte pour obtenir laprotection la plus efficace possible dans tous ces pays.Précisons que dans l’optique commerciale de mise sur le marché des produits à base de polymèreBioChaperone, les dossiers réglementaires devront intégrer l’enregistrement et la validation del’excipient BioChaperone.2.4. Des marchés adressés à fort potentielLe management d’Adocia a fait le choix stratégique de se concentrer sur les marchés de massereprésentant chacun plusieurs milliards de dollars et dont les pathologies ciblées sont sans contestevouées à s’accroitre tant par le nombre de malades (prévalence) que par l’incidence de ses maladieschroniques.En effet, face aux enjeux d’innovations des grands laboratoires dans les pays occidentaux etaux problématiques de coût des traitements pour les pays émergents, Adocia s’estpositionnée très tôt sur les marchés du diabète et de la cicatrisation.Fig. 6:Taille des marchés adressés par AdociaMarchéTaille estimée du marché cibleComplexe BioChaperone – Facteur de Croissance PDGF-BBTraitement de l’ulcère du pied diabétique1,0 MdEURInsulines BioChaperoneInsuline humaineInsuline analogue à action rapidePremix2,5 MdEUR5,4 MdEUR3 MdEURmAbs BioChaperoneAnticorps monoclonaux>13 MdEURSource: Evaluate Pharma; Bryan, Garnier & Co ests.9

AdociaAdocia a commencé par développer une formulation innovante pour le traitement de l’ulcère du pieddiabétique. La première protéine lancée par Adocia en essais cliniques est le PDGF-BB (PlateletDerived Growth Factor), qui est un facteur de croissance entrant dans la composition demédicaments existants indiqués pour la cicatrisation de plaies chroniques. Le médicamentBioChaperone-PDGF entrera en phase III en Inde au 3 e trimestre 2013 dans l’indication de l’ulcèredu pied diabétique (Diabetic Foot Ulcer : DFU). Un lancement de phase III est aussi prévu un an plustard en Europe puis aux Etats-Unis. Fort de ces résultats encourageants obtenus en phase II sur letraitement de l’ulcère du pied diabétique, Adocia prévoit de décliner son complexe BioChaperonePDGF pour le traitement de l’ulcère veineux, plaie chronique comme le DFU. Ce complexe pourraitaussi être décliné sur le traitement des escarres et des brulures.Ensuite Adocia a porté son effort sur le développement de nouvelles formulations d’insulinedans le traitement du diabète. Adocia a donc développé un ensemble de solutions répondant auxbesoins de traitement des malades du diabète :• Le traitement prandial servant à réguler la glycémie suite à un repas grâce aux complexesBioChaperone Insuline humaine et BioChaperone Insuline analogue• Le traitement basal et prandial grâce au complexe BioChaperone Combo insuline rapide etinsuline basaleEnfin Adocia a ciblé plus récemment le marché des anticorps monoclonaux. Ce marché en croissancede près de 10% par an pourrait atteindre près de 60 MdUSD en 2014. Ces traitements à based’anticorps monoclonaux connaissent la plus forte croissance de l’industrie pharmaceutique en raisondes pathologies traitées par ces médicaments et de l’industrialisation des techniques de production. Eneffet, les anticorps monoclonaux sont principalement utilisés en oncologie et dans les maladies autoimmuneset inflammatoires comme la polyarthrite rhumatoïde ou la maladie de Crohn.Ceci ouvre un nouveau marché à fort potentiel pour Adocia lui permettant à terme de se diversifierdans les solutions thérapeutiques proposées.Adocia a déjà mené des essais précliniques sur plusieurs anticorps validant l’intérêt de l’utilisation ducomplexe BioChaperone mAbs permettant d’améliorer :• La stabilité des anticorps• La solubilité des anticorps afin de permettre une injection sous-cutanée (vsintraveineuse).Afin de valoriser cette nouvelle approche, Adocia conduit actuellement deux programmesconfidentiels de développement avec des acteurs pharmaceutiques leaders sur ce marché, afin d’établirde nouvelles formulations pour leurs anticorps. Dans ce cadre, les frais de recherches d’Adocia et lamise à disposition de la plateforme BioChaperone sont couverts par les partenaires. A ce jour, cesmontants s’élèvent à plus d’un million d’euros. Ces contrats peuvent à terme se conclure par lasignature d’accords de licence sur les nouvelles formulations. Ainsi les développements dans lesanticorps s’apparentent à une option gratuite (autofinancée et non valorisée) pour Adocia.10

AdociaEn résumé, Adocia développe sa technologie de reformulation sur des produits finis et entreprend lesétudes cliniques jusqu’à l’optimisation de la formulation innovante du produit qui intervient en phaseI ou II. Aujourd’hui Adocia affiche un pipeline clinique bien fourni comme le montre le graphique cidessous.Fig. 7:Pipeline des produits d'AdociaSource : Adocia11

Adocia3. Une offre pertinente dans le domainedu diabèteEn tant que solutions thérapeutiques dans le domaine du diabète, les produits d’Adocia bénéficient dedébouchés importants que ce soit dans les pays développés (Etats-Unis, Europe, …) mais égalementdans les pays émergents (Chine, Inde,…). En effet, dans ces pays la prévalence des maladies est enforte augmentation et les prévisions prévoient une accélération de ce phénomène. Le diabète en estl’exemple le plus concret avec 371 millions de personnes atteintes dans le monde dont 80%habitent dans les pays en développement (International Diabetes Federation). Cette maladie aprovoqué le décès de 4,8 millions de personnes en 2012. Avec plus de 92 millions de personnesatteintes, la Chine est le pays le plus touché par cette maladie tandis que les Etats-Unis en compte prèsde 24 millions.3.1. Le diabète: un fléau planétaire3.1.1. La pathologie et le paradigme du traitementLe diabète est une maladie chronique correspondant à un taux de sucre sanguin anormalement élevé.Non traité, ses complications ont des conséquences lourdes, notamment sur les vaisseaux sanguins. Lediabète est ainsi une des principales causes d’infarctus, de cécité ou encore d’amputation des membresinférieurs.Il existe deux types de diabète :• Le diabète de type 1 se manifeste chez les jeunes et est caractérisé par une absence desécrétion d’insuline par les cellules du pancréas. Le pourcentage de diabétiques souffrant d’undiabète de type 1 sur l’ensemble de la population diabétique est estimé à 10%• Le diabète de type 2 se caractérise en premier lieu par une résistance des cellules à l’insuline,l’insulino-résistance, même si chez le patient âgé, la fabrication de cette hormone tend àdécroitre. Le pourcentage de diabétiques souffrant d’un diabète de type 2 sur l’ensemble de lapopulation diabétique est estimé à 90%. Par ailleurs, le diabète de type 2 est souvent associé àdes pathologies comme l’obésité, les maladies cardio-vasculaires et l’hypertension.Les tendances de fonds de cette pandémie diabétique à l’échelle mondiale sont lourdes :• Augmentation des facteurs déclenchants (alimentation, sédentarité)• Croissance dans les pays émergents• Diffusion de tests de dépistage• Migration d’un marché de spécialistes vers les généralistes• Innovations thérapeutiques continues12

AdociaLe marché du diabète est en attente constante de produits innovants. Au fil de l’évolution de lamaladie, les traitements perdent de leur efficacité et les diabétiques doivent nécessairement utiliser denouveaux produits pour continuer à maintenir leur glycémie à un niveau normal.A l’heure actuelle, les protocoles de traitements prévoient la prescription initiale d’un régime etd’activité sportive. Si cela s’avère insuffisant, le premier traitement médicamenteux sera un produitoral, généralement une sulfonylurée ou de la metformine, puis après quelques mois, le recours à unsecond agent sera nécessaire si le taux d’HbA1c (mesure de la glycémie) reste au-dessus desrecommandations. Selon les recommandations en vigueur, les combinaisons les plus souvent utiliséessont : sulfonylurée + une autre catégorie (souvent la metformine). En cas d’échec, un troisièmeproduit pourra être ajouté (glitazone), souvent sans grand bénéfice. A terme, dix ans après lediagnostic, le patient diabétique de type II sera amené à associer à cet arsenal thérapeutique, desinjections d’insuline.Aujourd’hui, la tendance est à une utilisation plus précoce des traitements d’insuline encommençant par des injections d’insulines à action longue ou de Premix d’insuline.Fig. 8:Paradigme du traitement du diabèteEvolution de la fonction des cellules bêta du pancréasRégime alimentaireet exerciceAnti-diabétiques oraux(66%)GLP-1Anti-diabétiques oraux/insuline(7%)Type 2Insulinothérapie(27%)Type 1 –- Prescription immédiate d’insulinePrise de plusen plus précocede l’insulineSource: Company Data; Bryan, Garnier & Co ests.Selon une étude Evaluate Pharma, le traitement du diabète par l’insuline (insulinothérapie) représenteenviron 50% du marché des produits antidiabétiques avec plus de 15 MdUSD de revenus générés en2012. L’insulinothérapie étant utilisée de plus en plus tôt dans l’évolution de la maladie, une croissanceannuelle de 6% est attendu d’ici 2018.13

AdociaFig. 9:Evolution du marché de l’insulinothérapie(en USD Mds)2520CAGR 6,2%1510502011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018Source: Evaluate Pharma.Il existe principalement trois types de traitement à base d’insuline :• Le traitement prandial (1 : Fast acting) qui a pour but de réguler la glycémie suite à un repasLa glycémie post-prandiale, est la mesure du taux de sucre sanguin après le repas. L’ingestiond’aliments fait naturellement monter la glycémie chez tous les individus, mais chez les diabétiques, leniveau de sucre sanguin monte plus haut et met plus de temps à redescendre. Une meilleure régulationde la glycémie post-prandiale est donc essentielle pour lutter contre les effets à long terme du diabète.La première insuline mise à la disposition des patients était d’origine porcine mais avait une actionlente par rapport à une réponse physiologique normale. La mise sur le marché de l’insuline humaine aété une étape majeure car elle avait un effet plus proche de la réponse physiologique normale.Cependant, pour réguler la glycémie post-prandiale de façon encore plus efficace, une action plusrapide est nécessaire. Les laboratoires pharmaceutiques ont mis au point des insulines analogues àaction rapide visant à abaisser le taux de glucose dans le sang plus rapidement que l’insuline humaine.Fig. 10: Variation du niveau d'insuline dans le sang au cours de la journéePetit déjeunerRepas du midiRepas du soirInjections d’insuline rapideInjections d’insuline àaction longueSource: Company Data; Bryan, Garnier & Co ests.14

Adocia• Le traitement basal et prandial (2 : Premix) qui a pour objectif une régulation de la glycémiejournalière avec un seul produitLes premix sont constitués d’une insuline rapide qui a été partiellement cristallisée, une partie est ensolution et l’autre partie est sous forme solide. L’objectif de la cristallisation est de ralentir la vitessed’action de l’insuline par libération progressive de l’insuline. Ce traitement par Premix d’insulinepermet le contrôle de la glycémie avec un seul produit et seulement deux injections dans la journée.Cependant ce traitement entraine un risque plus élevé d’hypoglycémie, surtout pendant la nuit, et deprise de poids.• Le traitement basal (3 : Long acting) qui vise à maintenir un taux de glucose constantCette dernière classe d’insuline permet une libération prolongée d’insuline tout au long de la journéeet maintient de ce fait un niveau d’insuline suffisant dans le sang pour réguler la glycémie. Cetraitement est prescrit soit en première intention conjointement avec des antidiabétiques oraux soitdans le cadre d’un traitement multi injections d’insuline rapide avant les repas et d’insuline à actionlongue le soir et le matin.Fig. 11: Actions des différents types d'insulines(1)(2)(3)Source : Novo NordiskLe marché de l’insulinothérapie est gouverné par un oligopole de trois laboratoires pharmaceutiquesque sont Novo Nordisk (leader mondial), Eli Lilly et Sanofi. Ces trois acteurs ont développé destraitements d’insuline à action rapide et d’insuline à action longue. En revanche Sanofi est le seul à nepas avoir commercialisé de Premix d’insuline analogue et à ce jour, Eli Lilly n’a pas d’insuline basalesur le marché.Le marché de l’insulinothérapie est dominé par les insulines analogues qui représentent 12,5 MdUSD.L’insuline humaine représente, quant à elle, 3 MdUSD, soit près de 20% du marché del’insulinothérapie (source : Evaluate Pharma).15

AdociaFig. 12:Principaux produits d’insulinothérapie sur le marchéTraitement prandial(insuline à action rapide)Réguler la glycémie suite à unrepasTraitement basal(insuline à action longue)Réguler la glycémie en continuTraitement prandial – basal(action rapide et longue)PremixInjection unique pour une actionprandiale et basaleInsulines analogues NovoRapid® (2,4 MdUSD) Levemir® (1,3 MdUSD) Novomix® (1,5 MdUSD)Novo NordiskExpiration du brevet 2017* 2019* 2017*Tresiba® (Degludec)Ryzodeg® (Degludec +Aspart)Insulines humaines Actaprid Actaprid NPHInsulines analogues Humalog® (2,4 MdUSD) HumalogmixEli LillyExpiration du brevet 2013*Glargine (Phase III)Insulines humaines Humulin Humulin NPHInsulines analogues Apidra® (0,6 MdUSD) Lantus® (5,5 MdUSD)SanofiExpiration du brevet 2017* 2015*Insulines humaines Insuman Insuman NPH*= date d’expiration du brevetSource: Company Data; Bryan, Garnier & Co ests.Ces trois grands acteurs présents sur ce marché à très forte concurrence sont en recherche constanted’innovations. En effet, malgré la présence de nombreux « Blockbusters », comme le montre letableau ci-dessus, il existe de nombreux enjeux et sources d’améliorations :• Perte de brevetsPlusieurs brevets portant sur des « Blockbusters » vont expirer dans les quatre années à venir commele montre le tableau ci-dessus. Les laboratoires pharmaceutiques propriétaires de ces brevets vontdonc devoir établir une stratégie afin de garder leur part de marché et contrer la concurrence desgénériques.• Prix des traitementsComme nous l’avons évoqué les coûts de développement d’un nouveau produit dépassent le milliardde dollars ceci impact directement le prix des traitements proposés aux patients diabétiques. Leslaboratoires pharmaceutiques répondent ainsi à la demande mondiale de deux manières :ooDans les pays développés, comme aux Etats-Unis et en Europe, le traitementprivilégié est l’association d’insuline à action longue et d’insuline rapide car c’est leplus efficace mais aussi le plus onéreux. Ce traitement multi injections demandeaussi un suivi attentif par le médecin ce qui ne peut être réalisé dans les paysémergentsDans les pays émergents, comme la Chine ou l’Inde, le traitement privilégié est lePremix en raison de son coût de traitement réduit et de sa posologie moinscontraignante (1 à 2 injections par jour).16

AdociaCependant les laboratoires pharmaceutiques ne parviennent pas à adresser le marché des paysémergents avec des insulines analogues (action rapide ou longue) en raison de leur coût trop élevé.• Limitation techniques des traitements existantsLes traitements insuliniques comme tous les médicaments ont des caractéristiques propresqui peuvent parfois empêcher leur association avec d’autres médicaments en raison de leursinteractions médicamenteuses. Il existe aussi des limitations liées aux caractéristiques moléculairesd’un princeps. Par exemple, l’insuline à action longue de Sanofi, le Lantus® ne peut être mélangé avecune insuline rapide ce qui est un lourd handicap pour Sanofi car même si Lantus® est leader sur lemarché des insulines à action longue, Sanofi ne possède pas de Premix d’insuline analogue. En effet,le seul Premix commercialisé par Sanofi est Insuman NPH qui est un mélange d’insuline humainelibre et cristallisée. Il en va de même pour le Levemir® de Novo Nordisk qui a dû développer unautre produit d’insuline basale : le Tresyba® (insuline degludec).De la même manière, les Premix commercialisés sont tous composés d’un mélange d’insuline(analogue ou humaine) libre et d’insuline cristallisée avec de la protamine (NPH). Ces traitementsentrainent une prise de poids et des risques accrus d’hypoglycémie. De plus la solubilité de cesproduits est restreinte en raison de la cristallisation de l’insuline et la libération de l’insuline dans letemps n’est pas identique d’une injection à l’autre.Les laboratoires pharmaceutiques sont donc à la recherche de solutions leur permettant de mélangerdans une seule solution leur insuline à action rapide et à action longue sans que cela entraine laformation d’un précipité ou l’altération de l’activité de chacune des protéines. Pour le moment, seulNovo Nordisk a développé un nouveau Premix, constitué d’un mélange d’insuline analogue rapide etlente, nommé Ryzodeg®. Ce Premix a été développé conjointement avec une nouvelle insuline basaleTresiba® car c’est un mélange de NovoRapid® (insuline à action rapide) et Tresiba® (insuline àaction longue). Ces deux produits ont reçu l’autorisation de mise sur le marché en Europe le 21janvier 2013 et Tresiba vient d’être autorisé au Japon en février. Cependant, après les réservessoulevées lors de l’ADCOM en novembre 2012 concernant un risque cardiovasculaire duTresiba et donc du Ryzodeg, la FDA a demandé la réalisation d’un essai cliniquesupplémentaire avant l’autorisation de mise sur le marché américain. Cette annonce risque deretarder de deux à trois ans la sortie de ces deux insulines aux Etats-Unis.. La volonté et lesambitions affichées par Novo Nordisk dans le domaine des Premix témoignent de l’intérêt dece marché et des améliorations possibles par rapport aux traitements actuels.3.1.2. La réponse d’Adocia face à ces enjeuxPour répondre aux besoins d’innovations des laboratoires pharmaceutiques dans les traitements dudiabète, Adocia a développé un portefeuille de BioChaperone s’associant avec différentes insulinescommercialisées par ces laboratoires.17

AdociaLe complexe BioChaperone-Insuline analogue : déjà valorisé par un dealAdocia s’est penchée sur la thématique des insulines analogues en développant des polymèrescapables de s’associer avec ces insulines particulières. Une étude préclinique a ainsi été réalisée surl’animal avec une formulation BioChaperone-Humalog, Humalog étant l’insuline analoguecommercialisée par Eli Lilly. L’action de ce complexe BioChaperone-Humalog a été comparée avecl’action d’Humalog seul.Fig. 13: Résultats de l’étude préclinique du complexe BioChaperone – Humalogvs Humalog seulElimination plus rapide ducomplexe BC-HumalogSource : Adocia, Bryan, Garnier & Co ests.Cette étude a démontré que le complexe mis au point par Adocia à une vitesse d’actionnettement supérieure à celle d’Humalog® seul ainsi qu’une meilleure absorption de l’insulinepar l’organisme. Une action plus rapide de l’insuline permet de mieux gérer l’hyperglycémie postprandialeet l’élimination plus rapide de l’insuline permet d’éviter le phénomène hypoglycémique.Fig. 14:Tableau comparatif des résultats sur BioChaperone Humalog vsHumalog seulTraitement Avantages InconvénientsHumalog(Insuline Analogue)BC Humalog• Vitesse d’action supérieure à l’insuline humaine• Vitesse d’action supérieure à Humalog®• Injection au moment du repas•• Coût du traitement• Injection 15 min avant le repas• Coût du traitement égal à celuid’HumalogSource: Company Data; Bryan, Garnier & Co ests.Ces résultats ont permis à Adocia de signer un premier accord de licence, en décembre 2011,avec Eli Lilly afin de développer l’insuline analogue la plus rapide du marché (« Produit Best-In-Class »). Cette nouvelle formulation d’Humalog® rentre pleinement dans le cadre de la gestion ducycle de vie de ce médicament permettant en cas de succès à Eli Lilly de conserver sa part de marché.18

AdociaLa perte de brevet sur Humalog® intervenant cette année, nous pouvons estimer qu’Eli Lillysouhaitera accélérer le développement de ce produit pour atteindre ce marché à l’horizon 2018.Ce segment des insulines analogues à action rapide est stratégique pour les laboratoires comme EliLilly car il se positionne principalement sur les Etats-Unis et l’Europe et représente, en volume, prèsd’un quart du marché de l’insulinothérapie (source Novo Nordisk). D’ailleurs, Novo Nordiskdéveloppe une nouvelle formulation de NovoRapid (analogue à action rapide) qui entrera en phase IIIà la fin de l’année.Le complexe BioChaperone Insuline humaine (HinsBet) : à la conquête des zonesémergentesDans le marché de l’insulinothérapie les insulines analogues sont de plus en plus privilégiées auxinsulines humaines. En effet, dans le traitement prandial les insulines analogues ont une vitessed’action supérieure aux insulines humaines permettant une prise quelques minutes avant les repascontre 20 à 30 minutes pour les insulines humaines. Ainsi aux Etats-Unis ce marché est en déclindepuis plusieurs années, les insulines humaines s’adressent donc principalement au marché des paysémergents en raison de leurs coûts de production inférieurs aux insulines analogues. Adocia a ainsieffectué des recherches pour développer un complexe BioChaperone-Insuline humaine dans le but dedémontrer une non-infériorité de ce complexe face à l’insuline analogue.Adocia a réalisé un polymère ayant la capacité de se lier avec l’insuline humaine, ce complexe a ainsiété nommé : HinsBet (acronyme de Human Insulin is Better). Une étude de phase I a été menée à lafin de l’année 2010 incluant 12 volontaires sains afin de comparer les effets d’HinsBet par rapport àNovoLog (insuline analogue aspart à action rapide de Novo Nordisk aussi connue sous le nomNovoRapid) et à Actaprid (insuline humaine également produite par Novo Nordisk).Les résultats publiés en 2011 ont montré que :• La vitesse d’action d’HinsBet est supérieure à celle d’Actaprid (insuline humaine) car elle produitson effet 20 minutes plus tôt. De plus, HinsBet a une vitesse d’action non inférieure à Novolog(insuline analogue) dans la période critique des soixante premières minutes post-injection• L’ensemble des injections d’HinsBet a été bien toléré et aucun effet secondaire n’a été reporté19

AdociaFig. 17: Résultats de l’étude de phase I du complexe BioChaperone-Insulinehumaine= Actaprid= NovologSource : AdociaFort de ces résultats, Adocia a lancé en juin 2011 une étude de phase IIa menée en Allemagne sur 20patients diabétiques de type 1 (versus sains pour la phase I en 2010). Cette étude avait pour objectifde tester la variabilité du contrôle de la glycémie par rapport à l’utilisation de NovoLog (insulineanalogue). En effet, chaque patient s’est vu administré des doses d’Hinsbet lors d’un premier test, puisdes doses de NovoLog lors d’un deuxième test afin de comparer l’efficacité des deux traitements surle même patient.Fig. 15: Résultats de l’étude de phase IIa entre HinsBet et NovoLog= BC-Insuline humaine= NovoLogSource : AdociaLes résultats présentés dans le graphique ci-dessus démontrent que le complexe BioChaperone-Insuline humaine à une action "non inférieure" à celle de l’insuline analogue seule sur les patientsatteints du diabète de type 1.20

AdociaHinsBet possède de nombreuses qualités :• Le produit ne provoque pas d’effets secondaires. L’utilisation d’insuline humaine a été lapremière voie privilégiée avant l’apparition des insulines analogues et l’étude des effetssecondaires repose sur des années d’usages thérapeutiques• La présomption basée sur les essais de phase I est une vitesse d’action non inférieure à l’insulineanalogue• Le coût de fabrication du composé est bien inférieur aux insulines analogues (estimé à -30%).ADOCIA pourrait démontrer une proposition de valeur thérapeutique forte avec un produitprésentant une efficacité similaire et vendu à un coût bien moindre que les insulines analogues.Fig. 16:Tableau comparatif entre Hinsbet et les insulines humaine et analogueTraitement Avantages InconvénientsInsuline humaine• Coût du traitement• Insuline identique à l’insuline physiologique• Faible vitesse d’actionInsuline analogue • Vitesse d’action élevée • Coût du traitementHinsBet• Coût du traitement (30% inférieur à l’insulineanalogue)• Vitesse d’action élevée, équivalente à celle desanalogues• Efficacité à confirmer sur une étude deplus grande ampleurSource: Company Data; Bryan, Garnier & Co ests.Les équipes R&D d’Adocia sont en train d’optimiser la formule du complexe BioChaperone-Insulinehumaine afin d’améliorer encore la vitesse de libération de l’hormone. Une autre étude de phase IIaest prévue, en Inde, au T3 2013 en utilisant cette nouvelle version d’Hinsbet optimisée afin d’établir lapreuve de la valeur thérapeutique du produit. Les résultats de ces études pourraient attirer l’attentiond’acteurs pharmaceutiques locaux des zones émergentes à fort potentiel comme la Chine ou l’Inde.Le complexe BioChaperone Combo : un joker de plus sur le marché des PremixAujourd’hui, l’insuline basale de référence est l’insuline Glargine, commercialisée par Sanofi sous lenom de Lantus. Cette insuline a la particularité d’être soluble à pH acide et insoluble à pH neutre.Son action lente résulte de la précipitation de l’insuline Glargine après injection sous-cutanéepuisqu’elle est neutralisée immédiatement. Cependant, cette particularité empêche son mélange avecdes insulines rapides qui sont instables à pH acide et donc formulées à pH neutre.21

AdociaAdocia a démontré in vitro que BioChaperone permet de solubiliser l’insuline Glargine à pH neutre cequi rend ainsi possible le mélange avec des insulines rapides. Cette combinaison permet de maintenirles performances de chacune des insulines, l’insuline rapide conservant une durée d’action courte etl’insuline lente sa longue durée d’action. Pour illustrer, cette invention plusieurs combinaisons ont étéproduites par mélange de l’insuline Glargine avec différentes insulines rapides :• L’insuline humaine• L’insuline Glulisine, Apidra (Sanofi)• L’insuline Lispro, Humalog (Eli Lilly).Lantus tombera dans le domaine public en 2015 et Eli Lilly a d’ores et déjà initié un programmeclinique pour faire approuver une autre insuline Glargine, protéine de structure identique à celle deSanofi. Une combinaison identique peut donc être développée avec l’insuline d’Eli Lilly.Pour établir la performance de ce combo BioChaperone Insulines Glargine et Humalog, le combo aété comparée au Premix HumalogMix composé d’une fraction d’Humalog libre (25%) et d’unefraction cristallisée dans une étude préclinique sur le modèle chien.Cette étude a permis de mettre en évidence :• La solubilité complète du produit sans formation d’agrégats• Une vitesse d’action de l’insuline rapide plus courte que celle de la fraction libre du Premix• Une durée d’action supérieure du complexe BC-Combo par rapport au Premix HumalogMixFig. 17: Résultats de l’étude préclinique du complexe BioChaperone Lantus-HumalogEfficacité supérieurede BC-ComboAction del’insuline rapideAction de l’insuline lenteSource : Adocia, Bryan, Garnier & Co ests.L’objectif d’Adocia est de valider ces résultats précliniques sur l’homme dans une étude clinique. Lecomplexe BioChaperone Combo Lantus Humalog sera comparé au premix dans une étude de phaseI/II prévue pour le T3 2013. L’objectif principal de cet essai sera de démontrer l’amélioration du22

Adociatraitement avec le combo BioChaperone par rapport au Premix tout en offrant les mêmesavantages de confort pour le patient.Un tel produit à l’instar de l’insuline humaine permettrait à Adocia de viser à la fois les paysdéveloppés (US, EU, …) mais également les zones émergentes. En effet, les Premix sont trèsfortement prescrits dans les pays émergents et ils occupent une part de plus en plus importante dansles traitements d’insulinothérapie de ces pays. Par exemple, en Chine, les Premix représentent 66% dumarché de l’insuline (source Novo Nordisk).Fig. 18: Evolution du marché de l'insulinothérapie en Chine par type de traitementSource : Novo NordiskCette part prépondérante de l’usage des Premix en Chine s’explique par :• Une posologie moins contraignante car le Premix rassemble les effets de l’insuline prandialeet basale. Le patient n’a besoin que d’un produit pour administrer le traitement• Un nombre réduit d’injections journalières (deux/jour) comparé aux traitements multiinjections nécessitant quatre voir cinq injections par jour• Le coût réduit du traitement résulte en partie des deux points précédents. De plus, les Premixsont moins cher que l’insuline basale de référence (Lantus)• La prescription des traitements s’effectue dans les hôpitaux tandis qu’elle est réalisée parles endocrinologues dans les pays développés3.1.3. Une pandémie galopanteSelon les projections de l’International Diabetes Federation (IDF) le nombre de personnes atteintesdu diabète sera de 552 millions en 2030. Les deux pays les plus touchés seront la Chine et l’Inde avecrespectivement 130 millions et 101 millions de personnes touchées alors même que les Etats-Unis encompteront près de 30 millions. Comme le montre la carte ci-dessous, les pays émergents montrent23

Adociaune grande prévalence de la maladie. Par exemple, en Chine la prévalence est de 8,8%, en Inde elles’élève à 9% et atteint même 10,5% au Brésil.Fig. 19: Carte mondiale de prévalence du diabète (en %) en 2011 (20 à 79 ans)Source : International Diabetes FederationFig. 20: Carte mondiale des dépenses de santé (USD/ patient) liées au diabète en2011 (20 à 79 ans)Source : International Diabetes Federation.Malgré des coûts associés énormes, il existe une grande disparité des dépenses selon les zones. Lesdépenses liées au traitement du diabète et à la prévention des complications se sont élevées à465 MdUSD en 2011 et dépasseraient les 595 MdUSD en 2030. Face à ce constat, malgré une dépense24

Adociamoyenne annuelle de 1 274 USD par patient, la répartition est très différente selon les pays (cf. carteci-dessus).En effet, alors que dans la plupart des pays industrialisés comme les Etats-Unis ou la France lesdépenses moyennes annuelles liées au traitement du diabète dépassent les 5 000 USD par personne, cechiffre est de 194 USD en Chine et seulement de 68 USD en Inde, ce qui relativise le marché envaleur sur les zones émergentes.Fig. 21: Estimations 2012 du diabète dans le mondePaysNombre de cas de diabète(20-79 ans) en millionsPrévalence (en %)Dépense annuelle moyenne liées audiabète par personne (en USD)Chine 92,3 8,82 194Inde 63 9,01 68Russie 12,7 9,74 650Brésil 13,4 10,52 1 031Etats-Unis 24,1 9,35 8 478France 3,5 5,62 5 601Monde 371,3 8,30 1 270Source: International Diabetes Federation.ADOCIA développe une gamme de produits ayant pour objectif soit une innovation « at thesame cost » s’adressant aux pays occidentaux soit d’obtenir un coût de production inférieuraux solutions présentes sur le marché afin d’adresser les pays émergents.3.2. Les complications liées au diabète, un autrefléau !3.2.1. L’ulcère du pied diabétique, un marché très priséLe diabète qui est par nature une pathologie chronique engendre de nombreuses complications aucours de la maladie. Les complications cardiovasculaires sont la principale cause de décès des patientsatteints de diabète mais ce ne sont pas les seules. En effet, le nombre de diabétiques atteint de l’ulcèredu pied diabétique au niveau mondial est estimé à 10 millions dont un million aux Etats-Unis et unmillion en Europe. Selon l’IDF, l’ulcère du pied diabétique (DFU : Diabetic Foot Ulcer) est lapremière cause d’hospitalisation pour les patients diabétiques. Le risque majeur est l’amputation, 85%des amputations pratiquées sur des diabétiques sont le fait d’un ulcère du pied ce qui représente plusd’un million d’amputations par an dans le monde.Cette pathologie a deux causes majeures :• l’atteinte des nerfs du pied pouvant aller jusqu’à la destruction de la fibre nerveuse appeléeneuropathie• l’obstruction des artères des membres inférieurs appelée artériopathie.25

AdociaFace à cette complication, il existe peu de traitements différents. En effet, la première indication est lesoulagement du pied par l’alitement et l’utilisation de chaussures spécifiques. Ceci est accompagné desoins locaux par antiseptiques, pansements, bandages et antibiotiques en cas d’infection. Lorsqu’il y anécrose des tissus, il est nécessaire d’effectuer un débridement de la plaie afin de délimiter cettenécrose. Ensuite, il est possible de traiter la plaie à l’aide d’un gel permettant de stimuler lacicatrisation grâce à un facteur de croissance : le PDGF-BB (Platelet Derived Growth Factor – BB).Enfin, de nouveaux traitements alternatifs ont émergé dont les thérapies cellulaires qui utilisent dessubstituts de peau permettant la reconstruction du derme et de l’épiderme.Ce marché connait depuis quelques années une certaine effervescence matérialisée par plusieursopérations d’envergures menées par des laboratoires pharmaceutiques. En effet, la société Smith &Nephew a annoncé en novembre 2012 l’acquisition d’Healthpoint Biotherapeutics pour un montantde 782 mUSD. Healthpoint Biotherapeutics, spécialisée dans la cicatrisation et la réparation des tissus,commercialisait principalement trois produits :• Regranex® qui est un gel contenant le facteur de croissance PDFG-BB. HealthpointBiotherapeutics avait racheté le produit Regranex 730 mUSD, en juin 2011, à la sociétéSystagenix (spin-off de Johnson&Johnson). Il est prescrit, en première intention, pour lesulcères du pied diabétique d’origine neuropathique ce qui représente 40% des cas. Les ventes duRegranex, qui ont atteint un pic de vente de 100 mUSD en 2003, sont en baisse constante et sesituent maintenant autour des 60 mUSD. Le Regranex a été retiré du marché européen pour lemoment mais Smith & Nephew prévoit un nouveau lancement en 2013• Santyl® qui est une pommade ayant une action enzymatique et permettant de nettoyer lesplaies en éliminant les tissus nécrosés. Ce produit est prescrit pour les ulcères du pieddiabétique, les ulcères veineux, les escarres et les brulures• Oasis® qui est substitut de la peau utilisé les ulcères du pied diabétique et les ulcères veineux.De son côté, le laboratoire pharmaceutique Shire a racheté le produit Dermagraft® en juin 2011 àAdvanced BioHealing pour 750 mUSD. Dermagraft® est un traitement à base de cellules humainesutilisées comme substituts de peau, ce traitement est déjà approuvé par la FDA et a généré 105 mUSDde revenus en 2011. Shire estimant le marché mondial du pied diabétique à 3 MdUSD prévoitd’accroitre sa part de marché à 10% sur les dix années à venir pour atteindre un pic de vente à350 mUSD. Par ailleurs, des études sont menées sur l’utilisation du Dermagraft pour les patientsatteints d’ulcère veineux du pied. Pour ces deux affections, le principal concurrent du Dermagraft estApligraf qui a été approuvé pour le traitement des ulcères du pied diabétique et des ulcères veineux.Apligraf est développé par Organogenesis et génère des revenus inférieurs à 50 mUSD.Cependant, ces traitements de thérapies cellulaires ont un coût très élevé (5700 USD pour leDermagraft vs 1700 USD pour le Regranex) et font en général l’objet d’une prescription en secondeintention pour les cas de plaies résistantes aux traitements conventionnels tels que Regranex®. Cesdeux traitements se positionnent donc sur des segments de marché différents.D’autres traitements sont en cours de développement :• Le Fiblast® est un spray utilisant le facteur de croissance FGF-2 (Fibroblast Growth Factor2). Ce produit, développé par Olympus, est commercialisé au Japon et une étude clinique dephase III est en cours en Europe26

Adocia• DSC 127 est un analogue de l’angiotensine en cours de développement pour l’ulcère du pieddiabétique. Ce produit, développé par Derma Sciences, commencera la phase III des essaiscliniques au cours de l’année• La société Healor développe un produit (phase II/III) utilisant un précurseur de la protéinekinase C (PKC) pour traiter les ulcères du pied diabétique et les ulcères veineux.Adocia s’est orienté dans le développement d’un produit utilisant les propriétés thérapeutiques dufacteur de croissance PDGF-BB pour les ulcères du pied diabétique neuroischémiques (60% descas) ce qui lui permet d’adresser une partie conséquente du marché du DFU tout en ayant très peu deconcurrence car le Regranex est seulement indiqué pour les DFU neuropathiques. Il n’y a à ce jouraucun traitement approuvé pours les ulcères neuroischémiques qui sont pourtant les plaies les plusdifficiles et qui conduisent le plus souvent à l’amputation. Urgo a annoncé son intention de mener uneétude clinique avec son pansement Urgo Start, approuvé dans le traitement des ulcères veineux, pourtraiter les ulcères du pied diabétique neuroischémiques. La stratégie d’Adocia pourrait aussi bienattirer les convoitises des acteurs présents sur les soins traditionnels (pansements, …),souhaitant effectuer une montée en gamme, que des experts en thérapies cellulairessouhaitant élargir leur segment de marché adressé.Fig. 22: le marché de l’ulcère du pied diabétique et le positionnement d’ADOCIASource: Company Data; Bryan, Garnier & Co ests.3.2.2. Adocia se positionne en challenger innovantAdocia a développé un polymère en mesure de s’associer spontanément avec le facteur de croissancePDGF-BB. Le produit d’Adocia a été développé sous forme de spray grâce à sa forte solubilité, demême il sera appliqué une fois tous les deux jours contrairement au Regranex nécessitant uneapplication quotidienne.Une étude préclinique a été menée sur le modèle animal afin de comparer les effets du complexeBioChaperone PDGF-BB avec le produit référence le Regranex. Cette étude a montré une efficacitécomparable entre les deux produits tant sur le plan de la cicatrisation que de la qualité des tissus27

Adociaformés. Une étude head-to-head de phase II a été lancée en juin 2010 en Inde en partenariat avec lelaboratoire Virchow Biotech (producteur de rhPDGF-BB depuis 2005) auprès de 192 patients.Opérée au sein de 11 centres d’investigation, cette étude a permis d’analyser les effets du complexeBioChaperone PDGF-BB à différentes doses comparé au Regranex (produit de référence) à dosestandard. Les résultats montrent un taux de cicatrisation complète de l’ulcère au moins équivalentchez les patients traités par BioChaperone PDGF-BB, à une concentration inférieure à celle duRegranex (divisée par 3), aussi bien sur 10 ou 20 semaines.Fig. 23: Comparaison de la cicatrisation entre le complexe BioChaperone PDGF-BB et le RegranexRegranexBioChaperone-PDGF-BB53%63%66%77%Cicatrisation complète à 10semainesCicatrisation complète à 20semainesSource: Adocia.Fig. 24: Tableau comparatif entre le Regranex et BioChaperone-PDGF-BBProduits comparés Avantages InconvénientsRegranex• Efficacité prouvée et produit commercialisé• Réduit le taux d’amputation de 30%• Coût direct élevé : 1050€ de Regranex• Coûts indirects : soins infirmiers• Une application par jour• Conservation à + 4°CBioChaperone-PDGF-BB• Efficacité au moins équivalente à celle de Regranex enétude phase II• Application une fois tous les deux jours• Ne peut être prescrit pour les ulcèresneuroischémiques (60% des cas)• Ne peut être prescrit pour les ulcèresneuropathiques (40% des cas)• Utilisation de 1/3 de la dose de PDGF par rapport àRegranex• Application facilitée par le spray• Conservation à température ambianteSource: Company Data; Bryan, Garnier & Co ests.28

AdociaLes prochaines étapes pour le développement du Spray BioChaperone PDGF-BB :• Une étude phase III est prévue en Inde au T3 2013. Les résultats de cette étude seront lesupport pour une demande d’autorisation de mise sur le marché en Inde pour le traitement del’ulcère du pied d’origine neuroischémique. Cette autorisation de mise sur le marché est attenduepour 2016.• Une étude de phase III est prévue en Europe et aux Etats-Unis en 2014• Une étude de phase II est prévue en Inde pour le traitement de l’ulcère veineux par le complexeBioChaperone-PDGF-BB. L’ulcère veineux résulte d’un dysfonctionnement vasculaireprovoquant une hypertension veineuse. Cela se traduit par l’apparition d’une plaie sur la jambeau niveau de la malléole interne. Les similitudes entre cette affection et l’ulcère du pieddiabétique rendent possible traitement par le complexe BioChaperone-PDGF-BB.En résumé, la plateforme technologique BioChaperone pourrait permettre de développer destraitements à partir du complexe BioChaperone PDGF-BB portant sur toutes les pathologies outraumatismes engendrant la survenue de plaies chroniques, difficiles à soigner. A titre d’exemple, laformulation en spray développée par Adocia serait particulièrement intéressante pour traiter lasurvenue d’escarres ou dans les cas de brulures.29

Adocia4. Valorisation rNPV4.1. Un business model validéAdocia a pour objectif d’établir la « preuve du concept » pour les traitements qu’elle développe pourêtre en mesure de signer des partenariats avec des laboratoires pharmaceutiques. Ces partenariatprendront la forme de contrat de licence avec le paiement d’une redevance initiale (« UpfrontPayment ») puis des paiement d’étapes en fonction de l’avancée des études cliniques (« Milestones ») etd’une commission sur les revenus générés par la commercialisation du produit (« Royalties »).De plus, Adocia assure le transfert de l’intégralité des coûts de développement cliniques auxpartenaires. Par ailleurs, Adocia a recours à un CMO (Contract Manufacturing Organisation) pour laproduction industrielle de ses différents polymères BioChaperone. Ainsi la société fournira lespolymères sous forme de poudre que les laboratoires pharmaceutiques n’auront plus qu’à solubiliseravec le principe actif.Le CEO d’Adocia Gérard Soula, Docteur en chimie organique, fut le fondateur de FlamelTechnologies, société cotée au Nasdaq et elle aussi spécialisée dans la formulation de médicamentsexistants. Il était Président Directeur Général et Directeur des recherches jusqu’en 2005, à son départla capitalisation de Flamel Technologies était de 500 mUSD. Le succès de cette société repose sur ledéveloppement d’une plateforme de libération prolongée de protéines thérapeutiques (Medusa) etd’une autre plateforme de libération contrôlée de médicaments par voie orale (Micropump).Gérard Soula a ainsi une longue expérience de négociation de contrats de licence avec les grandslaboratoires pharmaceutiques tels que Novo Nordisk, Bristol Myers Squibb et GlaxoSmithKline.Lorsqu’il dirigeait Flamel Technologies, il était déjà en collaboration avec Valérie Danaguezian,actuelle CFO d’Adocia, et avait déjà signé un partenariat avec GlaxoSmithKline pour ledéveloppement du Coreg CR® (alpha/bêta bloquant) lancé aux Etats-Unis en 2007. Il est épaulé parses fils Oliver Soula, Docteur en Physico-chimie des polymères et Rémi Soula, Docteur en chimieorganique. Auparavant Oliver Soula était Directeur de la recherche chez Flamel Technologies où il anotamment dirigé le développement de la plateforme Medusa.Cette grande expérience de l’équipe dirigeante nous incite à penser qu’elle sera en mesure demonétiser sa plateforme technologique, comme elle a déjà su le faire par le passé avec la sociétéFlamel Technologies et plus récemment chez Adocia avec Eli Lilly.4.2. Les projets en cours de développementAfin de calculer le potentiel commercial des différents projets d’Adocia, nous avons tout d’abordsegmenté le marché en trois principales zones que sont les Etats-Unis, l’Europe et le reste du monde.Ensuite, nous avons utilisé les estimations de l’IDF sur le nombre de personnes diabétiques etdiagnostiquées dans chaque zone en appliquant un taux de croissance annuel de 2%. Parmi cesdiabétiques, nous estimons un taux moyen de personnes sous insulinothérapie de 30% en se basantsur les données de Novo Nordisk. Cette population de patients sous insulinothérapie nous a servi debase de calcul pour déterminer le marché potentiel selon les catégories d’insulines en développement.30

AdociaFig. 25: Répartition du marché du diabèteSource : Novo NordiskEn ce qui concerne le projet BC-PDGF sur l’ulcère du pied diabétique, une prévalence moyenne de5% a été appliquée sur la population de diabétiques diagnostiqués. Au sein de cette population, nousavons estimé à 60% le taux moyen d’ulcères du pied diabétique d’origine artériopathique, marché cibled’Adocia. Enfin, tous les prix de traitement sont ajustés annuellement par une hausse de 1%représentant l’inflation.4.2.1. Eli Lilly déjà un succès : 1 er accord avec Eli Lilly prouvant lacapacité d’Adocia à monétiser sa plateforme technologiqueCette stratégie a déjà rencontré un premier succès avec la signature d’un accord de licence et decollaboration avec Eli Lilly. Cet accord porte sur le développement et la commercialisation ducomplexe BioChaperone-Humalog. Humalog étant le produit phare d’Eli Lilly pour les insulinesanalogues à action rapide. Fait à noter cet accord a été conclu lorsque le complexe BioChaperone-Humalog était en phase préclinique.Les termes financiers de cet accord prévoient pour ce produit en phase I :• Un paiement initial de licence de 10 mUSD effectué en janvier 2012 (upfront paiement)• Des versements d’étapes supplémentaires (milestones) pouvant atteindre 156 mUSD etconditionnés par le franchissement d’étapes liées au développement• Des redevances (royalties) associées aux ventes du produit par le partenaire• Le financement des coûts de développements du produit sont pris en charge par le partenaire31

AdociaA partir des termes de cet accord, nous estimons que la commercialisation de ce nouveau produitinterviendra en 2018 et sera assorti d’un taux moyen de royalties de 6% sur les revenus générés,estimés à plus de 2 MdEUR. Rappelons qu’Humalog a atteint un chiffre d’affaires de 2,4 MdEUR en2012. Le prix du traitement, à l’heure actuelle, est estimé à 450 EUR aux Etats-Unis, 315 EUR enEurope et 225 EUR dans le reste du monde. Compte tenu de l’état d’avancement précoce du projet(phase I), représentant le principal actif d’Adocia, nous estimons la probabilité de succès à 20%. Surces hypothèses, nous valorisons le projet à 35 mEUR.Fig. 26: Valorisation du projet BioChaperone-Humalog = 35 mEUR(en mEUR) 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025TOTAL SALES 141 490 952 1 239 1 549 1 882 2 141 2 316R&DRoyalties (6%) 8 29 57 74 93 113 128 139Upfronts/Milestones 7,7 5 15 20 20 10 15 15 15Economics to Adocia 8 5 15 20 28 39 72 74 108 113 143 139EBIT 8 5 15 20 28 39 72 74 108 113 143 139Tax (15%) (1) (1) - (2) (3) (4) (6) (11) (11) (16) (17) (22) (21)NOPAT 7 4 - 13 - 17 24 33 61 63 92 96 122 118Sum of discounted FCF 175WACC 12%Growth to infinity 1%Value per share 28,2Success rate 20%rNOV€/share 5,7rNOV (mEUR) 35,0Source: Company Data; Bryan, Garnier & Co ests.4.2.2. Le projet BioChaperone-insuline humaine (HinsBet)Concernant ce projet, Adocia prévoit la réalisation d’une étude de phase IIa au troisième trimestre2013. ADOCIA pourrait ensuite conclure un accord de licence en 2015, après la publication desrésultats de phase IIa, avec un acteur pharmaceutique local. Adocia pourrait selon nous obtenir lepaiement de 30 mEUR d’upfront et milestones étalés sur 6 ans. L’autorisation de mise sur le marchédu produit intervenant selon nous en 2017 permettra à Adocia de percevoir 10% de royalties sur lesrevenus générés estimés à plus de 150 mEUR au pic de vente. Le prix du traitement, est estimé à300 EUR aux Etats-Unis, 225 EUR en Europe et 180 EUR dans le reste du monde. Nousconsidérons que la probabilité de succès du projet est de 40%. A partir de ces hypothèses la valeur duprojet s’établit à 13,5 mEUR.32

AdociaFig. 27: Valorisation du projet BioChaperone-Insuline humaine = 13,5 mEUR(mEUR) 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025TOTAL SALES 5 47 84 121 140 153 163 169 141R&D -0,2 -0,2Royalties (10%) - - 0 5 8 12 14 15 16 17 14Upfronts/Milestones 5 5 10 5 5Economics to Adocia - (0,2) (0,2) 5 5 10 5 13 17 14 15 16 17 14EBIT - (0,2) (0,2) 5 5 10 5 13 17 14 15 16 17 14Tax (15%) - 0,0 0,0 (1) (1) (2) (1) (2) (3) (2) (2) (2) (3) (2)NOPAT - (0,2) (0,2) 4 4 9 4 11 15 12 13 14 14 12Sum of discounted FCF 34WACC 12%Growth to infinity 1%Value per share 5,45Success rate 40%rNOV€/share 2,2rNOV (mEUR) 13,5Source: Company Data; Bryan, Garnier & Co ests.4.2.3. Le projet BioChaperone-ComboAdocia a pour objectif de développer un Combo d’insulines composé d’une insuline rapide et d’uneinsuline à action longue. Ce médicament représenterait une innovation par rapport aux traitementsPremix actuels. Les essais cliniques prévus par Adocia sur les prochaines années devront confirmer lesrésultats obtenus sur le modèle animal (cochon et chien) et établir la preuve de l’efficacité ducomplexe formé par le polymère BioChaperone et ces deux insulines à vitesse d’action différentes(Lantus + Humalog ou Apidra) chez des patients diabétiques.Au vu de l’étude de phase I/II portant sur une vingtaine de patients et qui seront disponibles début2014, nous estimons qu’il est envisageable (confirmé par le management d’Adocia) d’anticiper laréalisation d’un partenariat dès 2014. Adocia pourrait ainsi prétendre au paiement de 85 mEURd’upfront et milestones en signant soit avec Sanofi pour une formule BC-Lantus-Apidra, soit avec EliLilly pour une formule BC-générique de Lantus-Humalog. Nous anticipons une commercialisation en2018 alors qu’une mise sur le marché dès 2017 pourrait être envisagée dans le cadre d’undéveloppement accéléré sans le passage par une phase IIb (à l’instar du projet de Novo Nordisk).Adocia pourrait alors recevoir 10% de royalties sur les ventes qui pourraient dépasser les 1,5 MdEURen 2025. Le prix du traitement est estimé à 400 EUR aux Etats-Unis, 320 EUR en Europe et 240EUR dans le reste du monde. L’étude clinique de phase I/II n’ayant pas commencée nous retenonsun taux de succès de 15% qui sera significativement augmenté dans le cas de résultats positifs. Leshypothèses retenues nous permettent de valoriser le projet à 21,2 mEUR, soit 18% de la valorisationdu groupe ce qui en fait le deuxième projet avec le plus fort potentiel derrière celui de l’insulineanalogue.33

AdociaFig. 28: Valorisation du projet BioChaperone-Combo = 21,2 mEUR(mEUR) 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025TOTAL SALES - - - 10 78 320 624 867 1 123 1 364 1 532R&D -0,2 -2Royalties (10%) - - - 1 8 32 62 87 112 136 153Upfronts/Milestones 10 20 20 20 15 10Economics to Adocia (0,2) (2,0) 10 - 20 - 21 28 32 77 87 112 136 163EBIT (0,2) (2,0) 10 - 20 - 21 28 32 77 87 112 136 163Tax (15%) 0,03 0,30 (1,50) - (3) - (3) (4) (5) (12) (13) (17) (20) (24)NOPAT (0,2) (1,7) 9 - 17 - 18 24 27 66 74 95 116 139Sum of discounted FCF 141,4WACC 12%Growth to infinity 1%Value per share 22,8Success rate 15%rNOV€/share 3,4rNOV (mEUR) 21,2Source: Company Data; Bryan, Garnier & Co ests.4.2.4. Le projet BioChaperone-PDGF-BB : ulcère du pied diabétiqueSur ce projet, Adocia prévoit de lancer cette année une étude clinique de phase III en Inde puis enEurope et aux Etats-Unis en 2014. Les résultats des ces études devraient permettre à Adocia de signerun accord de licence assorti de 30 mEUR de paiements à la signature du contrat et lors dufranchissement d’étapes. Adocia devrait réussir à négocier 20% de royalties, suite aux résultats dephase III, sur les revenus générés par ce produit. Le prix du traitement est estimé à 250 EUR auxEtats-Unis et en Europe et 150 EUR dans le reste du monde. Ainsi le potentiel de ventes est estimé à93 mEUR, soit un montant atteint par le Regranex et déjà dépassé par Dermagraft. La preuve del’efficacité du produit étant déjà établie nous considérons que ce projet à un taux de succès de 65%.La signature de cet accord de licence en 2014 permettrait une commercialisation dès 2016. Au globalsur ce projet, nous dérivons une valorisation de 20,7 mEUR.34

AdociaFig. 29: Valorisation du projet BioChaperone-PDGF-BB = 20,7 mEUR(mEUR) 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025TOTAL SALES 1 3 7 18 43 60 71 81 91 93R&D costs -1,5 -3 -4Royalties (20%) 0,1 0,6 1,3 3,6 8,6 12 14 16 18 19Upfront/Milestones 5 5 5 5 5 5Economics to Adocia (1,5) 2 (4) 5 6 6 4 9 17 14 16 18 24EBIT (1,5) 2 (4) 5 6 6 4 9 17 14 16 18 24Tax (15%) 0 (0) 1 (1) (1) (1) (1) (1) (3) (2) (2) (3) (4)NOPAT (1,3) 2 (3) 4 5 5 3 7 15 12 14 15 20Sum of discounted FCF 32WACC 12%Growth to infinity 1%Value per share 5,2Success rate 65%rNOV€/share 3,3rNOV (mEUR) 20,7Source: Company Data; Bryan, Garnier & Co ests.4.2.5. Synthèse : une valorisation de 121mEURFig. 30:Synthèse de la valorisation par parties d’AdociaProjets Indication PhaseProbabilité de misesur le marchéAnnée de lancementprévueValeur actualiséedes flux (mEUR)BC-insuline analogue (Eli Lilly) diabète I 20% 2018 35,0BC-insuline humaine (HinsBet) diabète IIa 40% 2017 13,5BC-Combo diabète PC 15% 2018 21,2ulcère du piedBC-PDGF-BBdiabétiqueValeur totale potentielle 90,4II 65% 2016 20,7Cash net (au 31/12/2012, en mEUR) 30,5Valeur cible totale (mEUR) 120,9Source: Company Data; Bryan, Garnier & Co ests.La somme des valeurs actualisée par projet nous donne une valeur totale de 90,4 mEUR. La trésoreried’Adocia est de 30,5 mEUR à fin 2012 permettant de financer plusieurs années d’essais cliniques.Rappelons que les hypothèses conservatrices retenues ne prennent pas en compte les développementsen cours dans le domaine des anticorps monoclonaux. De plus nous ne prenons pas en compte lapossibilité d’extension pour le complexe BioChaperone-PDGF-BB dans les domaines de l’ulcèreveineux ou des escarres.35

AdociaFig. 31: Valorisation par parties d’Adocia (EUR par action)(EUR per share)204.9181614123.43.319.510865.72.2420Source: Company Data; Bryan, Garnier & Co ests.Sur la base d’un nombre d’actions de 6,2 m, nous dérivons une fair value à 19,5 EUR pour Adociaqui représente un potentiel d’appréciation de 52% sur les cours actuels.4.3. Newsflow36

AdociaAnnée Projets Evènements importants Conséquences2013 BC-Humalog : Eli Lilly • Publication des résultats de phase I • Paiement de milestones par Eli Lilly (5 mEUR)BC-insuline humaine : HinsBet • Lancement du 2e essai de phase IIa au T3 2013BC-ComboBC-PDGF : DFU• Lancement des essais de phase I/II• Lancement des essais de phase III en Inde2014 BC-Humalog : Eli Lilly • Lancement des essais de phase IIBC-insuline humaine : HinsBet• Publication des résultats du 2e essai de phase IIaBC-Combo • Résultats des essais de phase I/II Signature d’un partenariat (10 M€ upfront)BC-PDGF : DFU • Résultats des essais de phase III en Inde • Signature du contrat de licence : paiement d’unupfront (5 mEUR)• Lancement des essais de phase III en Europe et auxEtat-Unis2015 BC-Humalog : Eli Lilly • Publication des résultats de phase II• Paiement de milestones par Eli Lilly(15 mEUR)BC-insuline humaine : HinsBet Lancement étude PhIIb ou PhIII pivotale •BC-ComboBC-PDGF : DFU• Publication des résultats de phase IIa du complexeBioChaperone-Lantus-Humalog• Résultats des essais de phase III en Europe et auxEtat-Unis• Dépôt de la demande d’AMM en IndeSource: Company Data; Bryan, Garnier & Co ests.37

AdociaDisclaimerThis Report may not be reproduced, distributed or published by you for any purpose except with theFirms prior written permission. The Firm reserves all rights in relation to this Report.Past performance information contained in this Report is not an indication of future performance.The information in this report has not been audited or verified by an independent party and shouldnot be seen as an indication of returns which might be received by investors. Similarly, whereprojections, forecasts, targeted or illustrative returns or related statements or expressions of opinionare given ("Forward Looking Information") they should not be regarded as a guarantee, prediction ordefinitive statement of fact or probability. Actual events and circumstances are difficult or impossibleto predict and will differ from assumptions. A number of factors, in addition to the risk factors statedin this Report, could cause actual results to differ materially from those in any Forward LookingInformation.Important information - this report contains "Corporate/Non-independent" research report.Corporate or Non-Independent investment research reports:This non-independent research report (the "Report") was prepared by Bryan Garnier & Co Limitedand is being distributed only to clients of Bryan Garnier & Co Limited (the "Firm"). Bryan Garnier &Co Limited is authorised and regulated by the Financial Services Authority (the "FSA") and is amember of the London Stock Exchange.This Report has been sent to you for marketing purposes. It is non-independent researchwithin the meaning of the FSA rules. It is not being held out as an objective or independentexplanation of the matters contained in it and should not be treated as such. It has not beenprepared in accordance with the legal requirements designed to promote the independence ofinvestment research. Accordingly, the Firm is not subject to any prohibition on dealing aheadof the dissemination of investment research.This Report focuses on emerging European growth companies. The contents of this Report as well asthe other research documents on emerging growth stocks do not contain the Firms usual stockratings. The intrinsic value analysis is presented to provide a framework for stock valuation anddiscussion, and represents an estimated value on the date of publishing, which may be subject tochange without notice.The Firms rationale for not having ratings on the stock includes the fact that such stock may havelimited market capitalisation and liquidity and while the Firms may express an opinion on the neartermmovement of the stock, what action investors should take depends on many factors, includingliquidity/risk tolerance, holdings timeframe and investment philosophy. Emerging companies evolverapidly with a continuous flow of information that can significantly impact the company and in theFirm s opinion this cannot be reflected by a periodic rating. Additionally, the Firms may have anadvisory relationship with the company which is the subject of the Report, including for theproduction of sponsored research, and may expect to receive or intend to seek compensation forinvestment banking services from that company in the six months following the date of this Report.To the fullest extent permitted by law, the Firms do not accept any liability whatsoever for any director consequential loss arising from any use of the information contained in this Report. Informationmay be available to the Firm which is not reflected in this Report. This Report is provided forinformation purposes only and does not constitute an offer or solicitation to buy or sell any of thesecurities discussed in it. The Report is for general circulation to clients of the Firm and as such is not,and should not be construed as, investment advice or a personal recommendation. No account istaken of the investment objectives, financial situation or particular needs of any person.38

AdociaDisclosures specific to clients in the United KingdomThis Report has not been approved by Bryan Garnier & Co Limited for the purposes of section 21 ofthe Financial Services and Markets Act 2000 because it is being distributed in the United Kingdomonly to persons who have been classified by Bryan Garnier & Co Limited as professional clients oreligible counterparties. Any recipient who is not such a person should return the Report to BryanGarnier & Co Limited immediately and should not rely on it for any purposes whatsoever.Notice to US investorsThis research report (the "Report") was prepared by Bryan Garnier & Co. Ltd. for informationpurposes only. The Report is intended for distribution in the United States to "Major US InstitutionalInvestors" as defined in SEC Rule 15a-6 and may not be furnished to any other person in the UnitedStates. Each Major US Institutional Investor which receives a copy of this Report by its acceptancehereof represents and agrees that it shall not distribute or provide this Report to any other person.Any US person that desires to effect transactions in any security discussed in this Report should callor write to our US affiliated broker, Bryan Garnier Securities, LLC. 750 Lexington Avenue, New YorkNY 10022. Telephone: 1-212-337-7000.This Report is based on information obtained from sources that Bryan Garnier & Co. Ltd. believes tobe reliable and, to the best of its knowledge, contains no misleading, untrue or false statements butwhich it has not independently verified. Neither Bryan Garnier & Co. Ltd. and/or Bryan GarnierSecurities LLC make no guarantee, representation or warranty as to its accuracy or completeness.Expressions of opinion herein are subject to change without notice. This Report is not an offer to buyor sell any security.Bryan Garnier Securities, LLC and/or its affiliate, Bryan Garnier & Co. Ltd. may own more than 1%of the securities of the company(ies) which is (are) the subject matter of this Report, may act as amarket maker in the securities of the company(ies) discussed herein, may manage or co-manage apublic offering of securities for the subject company(ies), may sell such securities to or buy them fromcustomers on a principal basis and may also perform or seek to perform investment banking servicesfor the company(ies).Bryan Garnier Securities, LLC and/or Bryan Garnier & Co. Ltd. are unaware of any actual, materialconflict of interest of the research analyst who prepared this Report and are also not aware that theresearch analyst knew or had reason to know of any actual, material conflict of interest at the time thisReport is distributed or made available.39

40Adocia

AdociaBUYNEUTRALSELLBryan Garnier stock rating systemFor the purposes of this Report, the Bryan Garnier stock rating system is defined as follows:Stock ratingPositive opinion for a stock where we expect a favourable performance in absolute terms over a period of 6 months from the publication of arecommendation. This opinion is based not only on the FV (the potential upside based on valuation), but also takes into account a number ofelements including a SWOT analysis, positive momentum, technical aspects and the sector backdrop. Every subsequent published update on the stockwill feature an introduction outlining the key reasons behind the opinion.Opinion recommending not to trade in a stock short-term, neither as a BUYER or a SELLER, due to a specific set of factors. This view is intended tobe temporary. It may reflect different situations, but in particular those where a fair value shows no significant potential or where an upcoming binaryevent constitutes a high-risk that is difficult to quantify. Every subsequent published update on the stock will feature an introduction outlining the keyreasons behind the opinion.Negative opinion for a stock where we expect an unfavourable performance in absolute terms over a period of 6 months from the publication of arecommendation. This opinion is based not only on the FV (the potential downside based on valuation), but also takes into account a number ofelements including a SWOT analysis, positive momentum, technical aspects and the sector backdrop. Every subsequent published update on the stockwill feature an introduction outlining the key reasons behind the opinion.Distribution of stock ratingsBUY ratings 51.4% NEUTRAL ratings 27.5% SELL ratings 21.1%1 Bryan Garnier shareholdingin Issuer2 Issuer shareholding in BryanGarnierResearch Disclosure LegendBryan Garnier & Co Limited or another company in its group (together, the “Bryan Garnier Group”) has ashareholding that, individually or combined, exceeds 5% of the paid up and issued share capital of a companythat is the subject of this Report (the “Issuer”).The Issuer has a shareholding that exceeds 5% of the paid up and issued share capital of one or more membersof the Bryan Garnier Group.3 Financial interest A member of the Bryan Garnier Group holds one or more financial interests in relation to the Issuer which aresignificant in relation to this report4 Market maker or liquidityproviderA member of the Bryan Garnier Group is a market maker or liquidity provider in the securities of the Issuer orin any related derivatives.5 Lead/co-lead manager In the past twelve months, a member of the Bryan Garnier Group has been lead manager or co-lead managerof one or more publicly disclosed offers of securities of the Issuer or in any related derivatives.6 Investment bankingagreementA member of the Bryan Garnier Group is or has in the past twelve months been party to an agreement with theIssuer relating to the provision of investment banking services, or has in that period received payment or beenpromised payment in respect of such services.7 Research agreement A member of the Bryan Garnier Group is party to an agreement with the Issuer relating to the production ofthis Report.8 Analyst receipt or purchaseof shares in IssuerThe investment analyst or another person involved in the preparation of this Report has received or purchasedshares of the Issuer prior to a public offering of those shares.9 Remuneration of analyst The remuneration of the investment analyst or other persons involved in the preparation of this Report is tiedto investment banking transactions performed by the Bryan Garnier Group.10 Corporate finance client In the past twelve months a member of the Bryan Garnier Group has been remunerated for providingcorporate finance services to the issuer or may expect to receive or intend to seek remuneration for corporatefinance services from the Issuer in the next six months.11 Analyst has short position The investment analyst or another person involved in the preparation of this Report has a short position in thesecurities or derivatives of the Issuer.12 Analyst has long position The investment analyst or another person involved in the preparation of this Report has a long position in thesecurities or derivatives of the Issuer.13 Bryan Garnier executive isan officerA partner, director, officer, employee or agent of the Bryan Garnier Group, or a member of such person’shousehold, is a partner, director, officer or an employee of, or adviser to, the Issuer or one of its parents orsubsidiaries. The name of such person or persons is disclosed above.14 Analyst disclosure The analyst hereby certifies that neither the views expressed in the research, nor the timing of the publication ofthe research has been influenced by any knowledge of clients positions and that the views expressed in thereport accurately reflect his/her personal views about the investment and issuer to which the report relates andthat no part of his/her remuneration was, is or will be, directly or indirectly, related to the specificrecommendations or views expressed in the report.15 Other disclosures Other specific disclosures: Report sent to Issuer to verify factual accuracy (with the recommendation/rating,price target/spread and summary of conclusions removed).A copy of the Bryan Garnier & Co Limited conflicts policy in relation to the production of research is available at www.bryangarnier.comNoNoNoNoNoYesYesNoYesYesNoNoNoYesYes41

LondonParisNew YorkGenevaNew DelhiDowgate Hill House26 Avenue des Champs Elysées750 Lexington Avenuerue de Grenus 7The Imperial Hotel14-16 Dow Gate Hill75008 ParisNew York, NY 10022CP 2113JanpathLondon EC4R 2SUTel: +33 (0) 1 56 68 75 00Tel: +1 (0) 212 337 7000Genève 1, CH 1211New Delhi 110 001Tel: +44 (0) 207 332 2500Fax: +33 (0) 1 56 68 75 01Fax: +1 (0) 212 337 7002Tel +4122 731 3263Tel +91 11 4132 6062Fax: +44 (0) 207 332 2559Regulated by theFINRA and SIPC memberFax+4122731 3243+91 98 1111 5119Authorised and regulated byFinancial Services Authority (FSA)Regulated by theFax +91 11 2621 9062the Financial Servicesand l’Autorité des MarchésSwiss Federal BankingAuthority (FSA)Financiers (AMF)CommissionImportant informationBryan Garnier & Co, registered in France no. 452 605 512 is a MiFID branch of Bryan Garnier & Co Limited (a UK company registered under thenumber 03034095) and is authorised and regulated by the Financial Services Authority and the Autorité des Marchés Financiers (AMF). Registeredaddress: 26 avenue des Champs Elysées, Paris 75008.This has been prepared solely for informational purposes, and is intended only for use by the designated recipient(s). This information was obtainedfrom sources we believe to be reliable, but its accuracy is not guaranteed. All information is subject to change without notice. This does not constitutea solicitation or offer to buy or sell securities or any other instruments, or a recommendation with respect to any security or instrument mentionedherein. This is not a confirmation of terms of any transaction. No representations are made herein with respect to availability, pricing, or performance.Additional information available on request.This document should only be read by those persons to whom it is addressed and is not intended to be relied upon by any person without subsequentwritten confirmation of its contents. If you have received this e-mail message in error, please destroy it and delete it from your computer. Any form ofreproduction, dissemination, copying, disclosure, modification, distribution and/or publication of this E-mail message is strictly prohibited.Please note that any views or opinions presented in this email are solely those of the author and do not necessarily represent those of Bryan Garnier.Finally, the recipient should check this email and any attachments for the presence of viruses. Bryan Garnier accepts no liability for any damagecaused by any virus transmitted by this email.