2. regulatie eiwitsynthese en dna-duplicatie - Stichting ITON

2. REGULATIE EIWITSYNTHESE EN DNA-DUPLICATIE
Indeling
Roze vlak: cytoplasma
Lichtgrijze strook: celkern waarin DNA.
Links in wit: bestanddelen van nucleïnezuren en eiwitten.
Rode lijnen: eiwitsynthese en regulatie daarvan.
Zwart onderbroken lijnen: mogelijke regulatie van DNA-duplicatie.
Tussen haakjes: factoren die inwerken op eiwitsynthese en/of DNA-duplicatie.
Zwarte bolletjes: fosfaat.
Algemeen
In dit schema komen slechts de hoofdlijnen van een zeer uitgebreid onderwerp aan de orde. Sinds het werk van Watson en Crick in
de jaren vijftig is duidelijk geworden dat de nucleïnezuren (letterlijk: ‘kernzuren’) DNA en RNA een sleutelrol vervullen bij het
functioneren van iedere cel, en dus van het organisme als geheel. De kennis over het DNA en RNA is zich op dit moment snel aan
het vermeerderen. Voor een volledige beschrijving wordt verwezen naar de standaardwerken biochemie en fysiologie.
Chemische structuur van nucleïnezuren (DNA en RNA)
Het DNA (desoxyribonucleïnezuur) bevindt zich in de celkern en heeft een ‘touwladder’-vormige structuur. Het is een uiterst lang
molecuul en is in werkelijkheid als een kluwen opgerold. Het is opgebouwd uit drie hoofdbestanddelen (zie witte vlak links):
- desoxyribose: een vijfwaardig suikermolecuul
- organische basen, nl. adenine, thymine, guanine en cytosine, resp. afgekort als: A, T, G en C. Het zijn basen vanwege de
stikstofgroepen
- fosfaat.
Ieder van de organische basen kan aan een desoxyribosemolecuul gekoppeld worden tot een nucleotide (voorgesteld door de
zwarte ‘T’-vormige figuur).
Er zijn dus vier mogelijke nucleotiden. Door middel van fosfaatmoleculen (de zwarte bolletjes) kunnen de nucleotiden tot een
streng aaneengeregen worden. Dwarsverbindingen tussen de twee strengen komen tot stand via reversibele waterstofbruggen
tussen de basen adenine en thymine en tussen guanine en cytosine; de dwarse sporten van de ‘touwladder’ bestaan dus uit de
basenparen A-T en G-C. Messenger-RNA is een enkelstrengig veel korter molecuul; de lengteketen bestaat uit ribose in plaats van
desoxyribose; de base thymine is vervangen door uracil (U), d.w.z. tegenover adenine van het DNA ontstaat U in het RNA.
Transfer-RNA vindt men, evenals messenger-RNA, in het cytoplasma. Het is een korte dubbelgeklapte RNA-streng. Aan het ene
(omgebogen) uiteinde bevinden zich steeds drie vrijliggende basen (een triplet) die zich reversibel kunnen binden aan
corresponderende mRNA basen. Aan het vrije uiteinde van één van de strengen kan zich een specifiek bij dat triplet behorend
aminozuur binden (bijvoorbeeld alanine bindt zich aan tRNA met triplet CGU, leucine aan AAU etc.). Er zijn 21 aminozuren en 64
triplet-combinaties, d.w.z. meerdere codes behoren tot één aminozuur (echter niet meer aminozuren bij één code). Men noemt het
triplet van het tRNA het anticodon, dat van het messenger-RNA het codon. In het schema is het tRNA verder als een rood ‘harkje’
voorgesteld.
In de ribosomen komt nog een derde vorm van RNA voor, het ribosomaal RNA (rRNA). Bespreking daarvan valt buiten dit kader.
Regulatie eiwitsynthese
In iedere cel zijn voortdurend eiwitten nodig (als bouwstof of als enzym). Omdat eiwitten aan voortdurend verval onderhevig zijn
moeten zij continu worden aangemaakt. Van groot belang hierbij is dat de specifieke aminozuur-volgorde in het eiwit gewaarborgd
blijft, alleen dan is het enzym werkzaam.
De aanmaak van een bepaald eiwit begint met het splitsen van het DNA-gedeelte dat de code voor dit eiwit bevat: het structuurgen
(zie midden boven). Van één van de opengesplitste strengen van het DNA wordt nu een spiegelafdruk gemaakt doordat de
nucleotiden (rode ‘T’-figuurtjes) aaneengeregen worden (polymerisatie) volgens de basenvolgorde in het DNA (d.w.z. A tegenover
T, U tegenover A, G tegenover C en C tegenover G).
Men noemt dit het transscriptie-proces, Voor het aaneenrijgen van de nucleotiden (door middel van fosfaat) is energie nodig.
Hiertoe bindt zich steeds eerst ATP aan de betreffende nucleotide: de energierijke binding in het ATP wordt dan als het ware
‘verplaatst’ naar de bindingen tussen de nucleotiden. Dit is verder in het schema niet aangegeven. Het ontstane messenger-RNA
bevat nu een spiegelafdruk van het DNA, raakt los van het DNA en diffundeert naar het cytoplasma waar het zich hecht aan de
ribosomen.
In de ribosomen binden zich tRNA moleculen die in het cytoplasma een aminozuur hebben gekoppeld (de zwarte nummers 1 t/m
21) aan het corresponderende deel van het messenger-RNA. Het anticodon van het tRNA bindt zich hierbij aan het betreffende
codon van het mRNA. Op de plaats van een codon komt dus steeds maar één bepaald aminozuur terecht. Wanneer alle tRNAmoleculen
zich op de verschillende codon-plaatsen hebben gebonden worden de aminozuren via peptidebindingen aan elkaar
geregen (uiteraard is ook hiervoor ATP nodig): het tRNA laat dan los en diffundeert weer in het cytoplasma om een nieuw
aminozuur te binden. Het mRNA schuift als het ware door het ribosoom en synchroon hiermee ontstaat dan een polypeptide keten
met de in het mRNA (en dus DNA) vastgelegde structuur: het translatieproces.

Stel dat het betreffende eiwit een enzym is dat dient voor de omzetting van een substraat (bijvoorbeeld glucose) in een produkt
(bijvoorbeeld pyrodruivenzuur) dan kan de intensiteit van de eiwitsynthese op de volgende manieren worden aangepast aan de
behoefte:
Een teveel aan produkt bindt zich aan een door het regulator-gen geproduceerde repressor en activeert deze (vandaar corepressor).
De actieve repressor-stof remt nu de activiteit van het operator-gen waardoor de splitsingsactiviteit van het
structuurgen vermindert. De synthese van het betreffende enzym wordt dus gedrukt door afremming van het transscriptie-proces.
Een teveel aan substraat daarentegen maakt de repressor-stof inactief (vandaar inductor) zodat het operator-gen niet meer wordt
geremd en het transscriptie-proces geïntensiveerd wordt. Op het schema is tevens aangegeven dat:
- de repressor het translatie-proces in de ribosomen tevens remt
- het reactie-produkt de activiteit van het enzym onderdrukt (een veelvoorkomend biochemisch principe).
Door bovengenoemde mechanismen wordt een ophoping van een om te zetten stof, of een tekort aan benodigde stof, automatisch
verwerkt tot die veranderingen die het teveel of tekort ongedaan maken (negatieve feed-back).
DNA-duplicatie
Ook hier spelen regulator- en operator-genen waarschijnlijk een rol: de splitsingsactiviteit van het DNA (linksboven) wordt
gereguleerd door al of niet geactiveerde repressoren of inductoren (rechtsboven aangegeven d.m.v. de zwarte vierkantjes en
driehoekjes). Het precieze mechanisme waardoor celdelingen in gang worden gezet is echter nog grotendeels onbekend (zie
vraagtekentjes).
Factoren die op dit systeem kunnen inwerken
(tussen haakjes aangegeven)
1. Vitamine B12 en foliumzuur: zijn essentieel voor de synthese van nucleïnezuren (DNA, maar ook RNA). Tekort veroorzaakt
daardoor anemie (zie 49) en vele andere stoornissen (bijvoorbeeld van het zenuwstelsel).
2. Cytostatica beïnvloeden op een of andere wijze het duplicatie-mechanisme. De stoffen hebben daarom vooral schadelijke
bijwerkingen op sneldelende cellen, bijvoorbeeld leukocyten.
3. Mutaties zijn het gevolg van deletie (verdwijnen van één of meer basen), insertie (tussenvoeging van één of meer basen) of
inversie (verandering van de basenvolgorde).
4. Antibiotica: remmen o.a. het transscriptie en/of translatieproces (hopelijk alleen in bacteriën!). Bijwerkingen: zie punt 2.
5. Virussen: kunnen zich verbinden met DNA (DNA-virus) of met RNA (RNA-virus) en zo ingrijpen in de celfunctie of
delingsactiviteit (tumorvirus).
6. Straling (bijvoorbeeld röntgen) kan delen uit het DNA vernietigen waardoor mutaties kunnen ontstaan of ontremming van
celdeling kan optreden.
7. Hormonen doen vaak dienst als inductor, d.w.z. kunnen een celfunctie in gang zetten.
8. Farmaca kunnen de functie van enzymen remmen (bijvoorbeeld koolzuuranhydraseremmers).
9. Hongeren: tekort aan voedsel, vooral eiwitten veroorzaakt een tekort aan aminozuren zodat onvoldoende eiwitsynthese kan
plaatsvinden en ernstige stoornissen van de celfunctie ontstaan.
Ref.: 2, A