Modelagem molecular e avaliação da relação estrutura ... - UFRJ

30
1.3.1 Análogos de Nucleosídeos: Um marco como Antivirais
O desenvolvimento da terapêutica antiviral iniciou-se na década de 1960 com
a utilização de dois fármacos análogos de nucleosídeos Idoxuridina e Vidarabina,
para tratamento anti-HSV. No entanto devido a toxicidade sistêmica, estes
compostos tiveram uso limitado (PEREIRA, 2002; COEN & SCHAFFER, 2003).
Outros análogos de nucleosideos foram introduzidos na pratica clinica como
fármacos antivirais, dentre os quais se destaca o Aciclovir, um análogo acíclico de
nucleosideo purínico (i.e., 2’deoxiguanosina), comumente usado no tratamento de
infecções por HSV (DE CLERQ, 2003).
Os análogos de nucleosídeos atuam por conpetição com nucleosideos
naturais (endógenos) pela incorporação ao DNA viral, etapa catalisada pela DNApolimerase
viral (BARRECA et al, 2003). Ao serem incorporados à cadeia de DNA,
torna-se impossível o alongamento da mesma, interrompendo o processo de
replicação viral nas celulas (PEÇANHA et al., 2002; KRAJEWSKI et al., 2006). O
Aciclovir (ACV), assim como outros análogos de nucleosídeos comporta-se como um
pró-farmaco, pois a forma ativa é o trifosfato, conforme pode ser observado no
mecanismo de ação esquematizado na figura 5..Inicialmente, o ACV sofre uma
primeira fosforilação, mediada pela enzima viral timidina quinase (thymidine kinase,
TK) (herpes - especifica), permitindo uma concentração 40 a 100 vezes maior do
fármaco nas células infectadas (YEUNG-YUE, 2002; LUPI 2000). Posteriormente, a
forma monofosfato (ACV-MP) é fosforilada para a forma difosfato (ACV-DP) que por
sua vez é fosforilada para a forma trifosfato (ACV-TP), sendo que essas duas
fosforilações subseqüentes são mediadas por quinases celulares. Finalmente o
Aciclovir-trifosfato compete com o 2’-desoxinucleotideo-5’-trifosfato (dNTPs) pela
polimerase viral, sendo ele proprio incorporado á cadeia de DNA viral em formação,