Modelagem molecular e avaliação da relação estrutura ... - UFRJ

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Ao Will e Ilídio pela amizade por compartilhar as duvidas e aflições que ajudam nosso crescimento, vocês foram muito companheiros nessa jornada. Obrigada! À Professora Carla Holandino e aos amigos do laboratório CHolandino, que me ensinaram os primeiros passos na cidade maravilhosa e me introduziram na UFRJ. Ao professor Lucio Cabral e amigos do Laboratório de Tecnologia Farmacêutica pelas conversas, conselhos, churrascos e carinho dedicados. Aos professores da Universidade Federal Fluminense Drª Alice M. R. Bernardino, Drª Helena C. Castro e Drª Izabel C. P. P. Frugulhetti pela colaboração. Aos professores e colaboradores do programa de pós-graduação pelos ensinamentos e orientações. Aos professores da banca por gentilmente aceitarem o convite e pelas contribuições.
RESUMO O surgimento contínuo de cepas virais resistentes aos fármacos atualmente empregados reforça a necessidade do desenvolvimento de novas entidades químicas mais eficientes e menos tóxicas. Assim, focaremos nesse trabalho, estudos de relação estrutura-atividade (SAR), de parâmetros farmacocinéticos e toxicológicos (ADMET) in silico e de biodisponibilidade oral (“Regra-dos-Cinco” de Lipinski) de novos derivados heterocíclicos candidatos a fármacos antivirais para o tratamento de doenças como Herpes Simples. Na primeira parte deste trabalho, realizamos estudos de SAR de derivados 1-hidroxiacridona (1a-j), recentemente descritos na literatura como inibidores de HSV-1 da classe dos não-nucleosídeos. Com base nessas moléculas, aplicamos princípios tradicionais de Química Medicinal de modificação molecular, tais como restrição conformacional (abordagem do análogo rígido) e substituição isostérica, no planejamento e síntese de novos derivados 3H-benzo[b]pirazolo[3,4-h]-1,6-naftirídinicos das séries 2 (2a-i) frente ao HSV-1. O melhor perfil de inibição do HSV-1 foi observado para o derivado pirazolo-naftiridínico 2f que contém um átomo de cloro em C10, mesmo substituinte do derivado acridona de melhor atividade (1b). Todos os resultados obtidos com os estudos teóricos e atividade biológica reforçam o perfil antiviral promissor dos derivados naftiridinicos, no entanto, investigações experimentais mais aprofundadas são necessárias.
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