RBM - Volume 20, Número 1, Jan-Mar 2010 - Sociedade Brasileira ...

16Jardim DLF, Calabrich AFC, Katz Ametabolic phenotypes in breast cancer patients followed by the authors at the Oncology Center ofthe Sírio-Libanês Hospital, as well as to review this subject in the literature. Methods: Peripheralblood samples from 30 patients were sent to a reference laboratory for analysis using polymerasechain reaction-restriction fragment length polymorphisms. Results: There was heterozygosis of CY-P2D6*4 and *10 in 33 and 38% of women, respectively. Based on the metabolic phenotype classificationpreviously described 27% of the women were intermediate, and 3% were poor-metabolizers;such patients have almost twice the risk of recurrence of breast cancer during treatment with TMX,as described in some recent series. We have also detected an unexpected high prevalence of heterozigosisof the *10 polymorphism in this population. Conclusions: Prospective studies are ongoingto define the relevance of the CYP2D6 polymorphisms in the choice of hormone adjuvant therapyfor hormone-positive breast cancer patients.IntroduçãoA utilização do agente antiestrogênico tamoxifeno (TMX) notratamento de pacientes portadoras de câncer de mama comreceptores hormonais positivos consagrou-se como terapia padrãoempregada no tratamento hormonioterápico adjuvante,sendo, até poucos anos atrás, a única modalidade de manipulaçãohormonal adjuvante disponível. O benefício clínico dessadroga é evidente quando administrada por cinco anos comotratamento adjuvante para o câncer de mama inicial, reduzindopela metade o risco de recorrência da doença e em um terçoas taxas de mortalidade 1 contudo, 30 a 50% das pacientes emterapia adjuvante com TMX estarão fadadas a apresentar recaídade sua doença, podendo, consequentemente, vir a óbito emdecorrência disso, indicando mecanismos de resistência moleculare dependentes de variação interindividual 2,3 . A expressãodos receptores hormonais para estrógeno (RE) e progesterona(RP) no câncer de mama avaliado por imunoistoquímicaé o melhor fator preditivo de resposta a terapia com TMX,porém 25% das pacientes com tumores RE+/RP+, dois terçosdas pacientes RE+/RP- e mais ou menos metade das pacientescom tumores RE-/RP+ não apresentam respostas com o usode TMX, configurando um estado de resistência intrínseca àdroga 4 .O TMX é, na verdade, uma pró-droga que necessita serconvertida por metabolização primária e secundária nos metabólitos4-hidroxi-tamoxifen e 4-hidroxi-N-desmetil-tamoxifenou endoxifeno, que, quando comparados ao TMX, apresentamafinidade cerca de 100 vezes superior pelos receptoreshormonais e de 30 a 100 vezes maior capacidade em inibir aproliferação celular dependente de estrogênio 5 . Uma vez queas concentrações de equilíbrio do endoxifeno são substancialmentemaiores que as dos outros metabólitos, considera-se esseo maior responsável pelas ações farmacológicas e benefíciosclínicos observados em pacientes com câncer de mama que utilizam20 mg ao dia de TMX 6 .A biotransformação do TMX em endoxifeno é dependentedo citocromo P-450, predominantemente da subunidade2D6 (CYP2D6) 7 , cujo gene apresenta inúmeros polimorfismosque podem alterar a atividade metabólica dessavia, resultando em menores ou maiores concentrações deseus metabólitos ativos. Atualmente, existem pelo menoscem diferentes alelos já descritos para o gene CYP2D6(http://www.cypalleles.ki.se). Dentre estes, existem aquelesque produzem um produto gênico disfuncional (nulos), sendoos principais denominados CYP2D6*3, *4, *5, *6, querespondem por cerca de 95% dos alelos alterados em caucasianos8 e alelos que reduzem a atividade enzimática do produtogênico (disfuncionais), como o alelo CYP2D6*10, cujafrequência atinge 40 a 50% em populações asiáticas 9 . Nocaso dos polimorfismos CYP2D6*3 e *6, ocorre a deleção deuma base única, uma adenina na posição 2637 (2637delA)e uma timina na posição 1795 (1795delT), respectivamente,que ocasiona uma interrupção prematura da transcriçãogênica, funcionando como códon de parada, resultando emuma forma truncada e disfuncional da enzima. A deleçãodo gene propriamente dito é observada no polimorfismoCYP2D6*5, e a troca de uma guanina por adenina na posição1934 (1934G>A), localizada na junção do íntron 3 como éxon 4, ocorre no polimorfismo CYP2D6*4, levando aum defeito no sítio de splicing dessa região e, novamente, auma proteína disfuncional 10 . Já em relação ao polimorfismoCYP2D6*10, ocorre a troca de uma citosina por timina naposição 188 (188C>T), resultando na troca de uma prolinapor serina no produto proteico e uma consequente instabilidadeenzimática e redução na atividade funcional 11 .Rev Bras Mastologia. 2010;20(1):15-21