Revist` de informare pentru medici - Stetoscop

Impact
Bifosfona]ii sunt substan]e chimice dezvoltate
de la pirofosfa]ii – produ[i folosi]i
\n industrie pentru inhibarea precipit`rii
carbonatului de calciu. Efectul lor se
manifest` aproape exclusiv la nivelul
osului unde leag` hidroxiapatita [i inhib`
distruc]ia osoas`. La nivelul osteocla[tilor,
bifosfona]ii produc modific`ri ale
citoscheletului (cu reducerea marginii
active „\n perie“), reduc produc]ia de
acid, enzime lizozomale [i prostaglandine.
Ac]iunea antiresorbtiv` osoas` este
favorizat` [i prin sc`derea recrut`rii
osteocla[tilor concomitent cu stimularea
apoptozei acestora. Datorit` acestor propriet`]i,
bifosfona]ii sunt folosi]i \n
cazurile \n care resorb]ia osoas` trebuie
\ncetinit`: osteoporoza, boala Paget sau
procese neoplazice osoase.
Absorb]ia intestinal` a bifosfona]ilor este
redus` (\ntre 0,5 [i 5%) ea fiind diminuat`
suplimentar de unele alimente (\n special
cele care con]in calciu) sau b`uturi (de
examplu cafea). Dup` un pasaj seric rapid
ei se depun la nivelul osului unde persist`
chiar [i mai mult de 10 ani. Datorit` timpului
mare de \njum`t`]ire osoas` se folosesc
actual scheme de administrare intermitente.
Dac` primul compus sintetizat \n
aceast` clas` (Etidronatul) este considerat
a avea o capacitate de inhibare a
resorb]iei osoase egal` cu 1, produ[ii dezvolta]i
ulterior sunt mult mai poten]i (de
exemplu Zolendronatul este de peste
10.000 ori mai activ). Particularit`]ile farmacokinetice
(timpul de \njum`t`]ire
osoas` extrem de lung) , eficacitatea
antiresorbtiv` a acestei clase de medicamente
[i num`rul mare de poten]iali utilizatori
(numai \n Statele Unite ale Americii
sunt approximativ 30 de milioane de utilizatori)
a crescut interesul pentru dezvoltarea
unor noi compu[i. Exist` la ora
actual` un num`r de 4-5 produse care se
concureaz` \n special \n aria osteoporozei.
Rolul bifosfona]ilor
\n terapia antiosteoporotic` actual`
Florian Berghea - UMF Carol Davila
Clinica de Medicina Intern` [i Reumatologie – Sf. Maria - Bucure[ti
Alendronatul (Fosamax – produs
MSD) a fost primul bifosfonat
pentru care studiile clinice au eviden]iat
reducerea riscului de fractur`.
Eficacitatea a fost urm`rit` \n
dou` studii mari (FIT 1 [i 2) care
au urm`rit timp de 3 [i respectiv 4
ani \n studii largi (un num`r total
de 6.459 pacien]i). La femeile cu
osteoporoz` (densitate mineral`
sub 2.5 DS) aflate la menopauz`
s-a eviden]iat stoparea efectului
de degradare osoas` [i chiar o
cre[tere a densit`]ii: +8,8% la
nivelul coloanei vertebrale [i
+7,8% la nivelul trohanterului.
Alendronatul are dovezi de reducere
cu 90% a inciden]ei fracturilor
vertebrale (dup` 3 ani de
tratament / comparativ cu placebo
/ ARR= 4.1). Riscul de fractur`
a sc`zut semnificativ statistic \n
special \n grupul femeilor cu
antecedente de fractur` osteoporotic`.
Actual se administreaz`
\n doz` de 70 mg o dat` pe
s`pt`mân`. Alendronatul nu se
administreaz` la pacien]i cu
defecte majore de motilitate
esofagian` (stricturi sau achalazie),
la cei ce nu pot p`stra
trunchiul \n pozi]ie vertical` pentru
30’, \n caz de hipocalcemie
sau insuficien]` renal` (creatinina
>3.5). Reac]iile adverse cele mai
importante sunt de natur` digestiv`
(esofagit`, gastrit`, disconfort
abdominal). Inciden]a acestora
este descris` mai jos.
Studiile de viitor par a se axa pe
verificarea eficien]ei antifractur`
(respectiv pe cre[terea densit`]ii
minerale osoase) a unor asocia]ii
de Alendronat [i Parathormon.
|ntr-unul dintre studiile recente au
Dr. Florian Berghea
fost \nrolate 125 de femei cu
osteoporoz` care au primit fie
alendronat 70 mg/ s`pt`mân`,
alendronat + 25 μg PTH/ zi sau
alendronat [i PTH \n regim ciclic (3
luni administrare cu 3 luni pauz`)
timp de 15 luni. La sfâr[itul celor
15 luni s-a constatat c` 85% dintre
pacientele aflate pe terapie
combinat` au prezentat cre[terea
densit`]ii minerale osoase (cu 6
[i, respectiv, 5% \n func]ie de
modalitatea de administrare a
PTH). Markerii de formare osoas`
au fost crescu]i \n regimurile combinate
dar nu [i \n monoterapie.
Un alt studiu (publicat de Black [i
colab.) efectuat pe 238 de femei
aflate la menopauz` a urm`rit s`
eviden]ieze persisten]a \n timp a
efectelor osoase favorabile produse
de PTH. Dup` ce toate pacientele
au primit 100 μg PTH/zi
timp de un an acestea au fost
imp`r]ite \n dou` grupe continuând
tratamentul cu alendronat
\n monoterapie sau placebo. Dup`
un an densitatea mineral` osoas`
\n grupul cu alendronat s-a men]inut
la + 4-5% fa]` de momentul
\nceperii studiului \n timp ce \n
grupul placebo aceasta a sc`zut.
Aceste studii sugereaz` c` men]inerea
unui efect favorabil dup`
PTH depinde de continuarea terapiei
cu bifosfona]i (alendronat).
Risedronatul (Actonel – produs
Procter &Gamble / Sanofi-
Aventis) este un bifosfonat de
genera]ia a treia. Eficacitatea sa \n
prevenirea fracturilor vertebrale [i
nonvertebrale a fost demonstrat`
\n câteva studii largi (au fost \nrola]i
\ntre 1.226 [i 5.445 pacien]i).
Cre[terea densit`]ii minerale
osoase este comparativ` cu cea
a alendronatului. Risedronatul are
dovezi de reducere cu 49% a riscului
de fractur` vertebral` (dupa
3 ani de tratament / comparativ
cu placebo/ ARR= 10.9). Studiile
pe fractura de [old au ar`tat c`
acest preparat este eficace numai
\n cazul \n care exist` o reducere
real` a densit`]ii osoase; pacien-
]ii inclusi \n studiu numai pe baza
factoriolor de risc nu au beneficiat
semnificativ de pe urma tratamentului.
Trialurile cu acest preparat
au fost criticate pentru
num`rul mare de pacien]i care au
abandonat. Actual se administreaz`
\n doza de 3,5mg o dat` pe
s`pt`mân`. Contraindica]iile sunt
similare cu cele ale alendronatului.
Reac]iile adverse cele mai
importante sunt cele digestive.
Rezultatele studiului FACT (compara]ie
cap la cap \ntre alendronat
[i risedronat \n ceea ce prive[te
eficacitatea [i tolerabilitatea) nu
au ar`tat diferen]e statistic semnificative
\ntre cele dou` preparate:
98,5% [i respectiv 98,8%
aderen]` la tratament \n lipsa
reac]iilor adverse gastrice.
Ibandronatul (Boniva – produs
Roche) aduce \n competi]ie administrarea
„o dat` pe lun`“ dar
solicit` \n schimb 60 de minute de
ortostatism dup` administrare.
Eficacitatea produsului a fost
demonstrat` \n studiul BONE;
densitatea mineral` osoas` a
crescut la 12 luni cu 3,9-4,9% la
nivelul vertebrelor [i cu 2-3,1% la
nivelul soldului. Studiul pe fractura
vertebral` arat` o reducere a
riscului cu 52% (dup` 3 ani de
tratament / comparativ cu placebo
/ ARR= 4.9). Actual se utilizeaz`
schema de administrare a
150 mg o dat` pe lun`. Reac]iile
adverse cele mai importante sunt
cele digestive. Studiul MOBILE a
contabilizat un procentaj de 8%
pacien]i care au renun]at la tratament
datorit` reac]iilor adverse.
Zolendronatul (Zometa – produs
Novartis) este un bifosfonat cu o
mare capacitate de inhibare a resorb]iei
osoase (de peste 10.000
ori mai mare decât Etidronatul) dar
care nu are pentru moment indica]ie
in tratementul osteoporozei.
Este utilizat in prevenirea complicatiilor
osteolitice ale mai multor
tipuri de cancer. Eficacitatea sa \n
tratamentul osteoporozei este
sugerat` de studiile de faz` II care,
pentru o doz` total` de 4 mg
zolendronat pe an (4 x 1mg /
2x2mg sau chiar administrare
anual` unic` de 4 mg) au ar`tat o
cre[tere a densit`]ii minerale
osoase de 4,3-5,1% pentru vertebre
[i 3,1-3,5% pentru [old. Nu
exist` studii finalizate care s` evalueze
reducerea riscului de fractur`;
se afl` \n desf`[urare studiul
de faz` III HORIZON care \ncearc`
s` stabileasc` efectul zolendronatului
pe riscul de fractur`.
Dezvoltarea terapiilor antiosteoporotice
beneficiaz` \n ultima
vreme de un interes sporit –
ac]iunile de sensibilizare a popula]iei
sau a factorilor de decizie
medical` la problema osteoporozei
având [i ele un rol. |n acela[i
timp a crescut num`rul utilizatorilor
de bifosfona]i ceea ce a
permis creionarea unei imagini
mai clare a efectelor de clas` a
acestor produse. |n ultima vreme,
au ap`rut raport`ri legate de dezvoltarea
osteonecrozei la nivelul
mandibulei sau maxilarului \n
leg`tur` cu terapia cu bifosfona]i. Num`rul
cazurilor raportate se situeaz` \n jurul cifrei de
160 fiind \n special pacien]i cu neoplasme care au
primit bifosfona]i intravenos. Biopsiile din zonele
afectate nu au relevat semne ale metastazelor
osoase locale iar \n nici o alt` arie osoas` nu s-au
\nregistrat astfel de fenomene. Nu s-au demonstrat
asocieri \ntre aceast` entitate [i un anume
tip de cancer. |ntreruperea administr`rii de bifosfonat
nu a ajutat. Explica]iile cele mai plauzibile
se focalizeaz` pe turnover-ul crescut al osului la
nivelul maxilarului: bifosfona]ii inhib` resorb]ia
osului imb`trânit, ulterior aceste zone devin
acelulare [i se necrozeaz`. Simultan se presupune
c` are loc un proces de involu]ie a capilarelor
din aceast` zona ceea ce duce \n final la o
proast` capacitate de refacere a microleziunilor
generate de traumatismele produse de mastica]ie
(un mecanism similar a fost incriminat [i \n cazul
osteopetrozei – entitate patologic` caracterizat`
prin absen]a osteoclastilor).
Dintre celelalte produse utilizate \n terapia osteoporozei
re]ine aten]ia Ranelatul de stron]iu.
Studiile cu acest produs au utilizat doze de 125 [i
500 mg respectiv 1 si 2 g/zi. Efectele asupra densit`]ii
minerale osoase sunt promi]`toare: +5,53%
pentru doza de 1g [i 7,3% pentru doza de 2g/zi.
Pentru viitor re]ine aten]ia posibilitatea teoretic` a
utiliz`rii terapiilor biologice \n tratarea osteoporozei:
este demonstrat efectul antiosteoporotic
al blocan]ilor de TNF· la pacien]ii cu poliartrit`
reumatoid`. Ceva mai \ndep`rtat` pare posibilitatea
de a utiliza modulatori biologici pentru 0‚3
integrina, RANKL, IL-1 [i IL-6 \n scopul prevenirii
osteoporozei (perspective fiind umbrit` de efectele
sistemice preconizate ale unor astfel de terapii).
Cu toate c` tratamentul osteoporozei beneficiaz`
de pe urma existen]ei unor variante medicamentoase
distincte, rezultatele finale (exprimate \n
sc`derea num`rului de fracturi post-osteoporotice
\n popula]ie) depind \n primul rând de acoperirea
popula]iei la risc cu terapie adecvat`. |n acest
sens trebuie men]ionat` aderen]a redus` la tratament
a celor cu osteoporoz` (\n primul rând determinat`
de faptul c` aceast` afec]iune nu doare);
dac` \n SUA aderen]a se situeaz` \ntre 33 [i 50%
dintre pacien]ii care primesc o prescrip]ie medical`,
pentru România datele sunt mai pesimiste.
Motiva]ia acestui comportament trebuie \n]eleas`
de c`tre medicul curant astfel \ncât s` se poat`
asigura continuitatea tratamentului [i persisten]a
efectelor pozitive.
42 stetoscop stetoscop 43