Hela boken - Medicinsk fakultet - Umeå universitet
Hela boken - Medicinsk fakultet - Umeå universitet
Hela boken - Medicinsk fakultet - Umeå universitet
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
Forskningens dag 2008<br />
Det friska<br />
och det sjuka<br />
nervsystemet<br />
En bok från Forskningens dag 2008<br />
<strong>Medicinsk</strong>a <strong>fakultet</strong>en vid Umeå <strong>universitet</strong><br />
1<br />
En bok från Forskningens dag 2008<br />
<strong>Medicinsk</strong>a <strong>fakultet</strong>en vid Umeå <strong>universitet</strong>
Du kan också bidra...<br />
till den medicinska forskningen vid Umeå <strong>universitet</strong><br />
och Norrlands <strong>universitet</strong>ssjukhus<br />
Boken du har framför dig beskriver en del av all den forskning som pågår<br />
just nu. Forskningens betydelse kan knappast överskattas, men om vi ska<br />
behålla den på högsta internationella nivå krävs ekonomiska resurser.<br />
Ett bra sätt att stödja forskningen i Umeå är genom Insamlingsstiftelsen<br />
för medi cinsk forskning vid Umeå <strong>universitet</strong>. De insamlade medlen<br />
fördelas årligen av en sakkunnig kommitté och går direkt till den lokala<br />
forskningen. Stiftelsen har stor betydelse för <strong>universitet</strong>et och bygger<br />
på donationer från olika håll.<br />
Alla bidrag, oavsett storlek, tas emot med tacksamhet.<br />
Göran Sandberg<br />
Rektor Umeå <strong>universitet</strong><br />
Insamlingsstiftelsen för medicinsk forskning vid Umeå <strong>universitet</strong> är den äldsta,<br />
största och mest kända av insamlingsstiftelserna, grundad 1967 av Umeå <strong>universitet</strong>.<br />
Som givare kan du skänka till den medicinska forskningen rent allmänt eller öronmärka<br />
din gåva för forskning om något speciellt område. Skriv i så fall vilket område<br />
du vill skänka till på inbetalningskortet som följer med <strong>boken</strong>. Förutom till forskning<br />
ger stiftelsen också bidrag för rekryteringar av goda forskare till Umeå.<br />
Postgiro 95 06 13–0 Bankgiro 950–6130<br />
3
Det friska och det sjuka nervsystemet<br />
Utgiven av <strong>Medicinsk</strong>a <strong>fakultet</strong>en, Umeå <strong>universitet</strong>, 2008<br />
Författare: Göran Sandberg, Lena Gunhaga, Roland S. Johansson,<br />
Ludmilla Morozova-Roche, Ingrid Strömberg, Peter Sundström och<br />
Thomas Brännström.<br />
Debattledare: Sverker Olofsson<br />
Redaktörer: Hans Fällman, Bertil Born<br />
Foto: Bertil Born, Mattias Pettersson<br />
Ljudupptagning: Christer Blomgren<br />
Utskrifter: Ingrid Råberg<br />
Layout: Print & Media, Umeå <strong>universitet</strong><br />
Första tryckningen<br />
ISBN 978-91-7264-697-1<br />
4
Innehåll<br />
Göran Sandberg<br />
Inledning........................................................................................... 7<br />
Lena Gunhaga<br />
Nervsystemet från början................................................................ 9<br />
Signaler styr uttrycket av gener........................................................... 11<br />
Att kunna styra stamceller.................................................................... 17<br />
Roland S Johansson<br />
Nervceller i samarbete..................................................................... 20<br />
En grammatik för rörelser.................................................................... 22<br />
Blicken ligger alltid före........................................................................ 26<br />
Hjärnan styr via sinnesorganen........................................................... 30<br />
Ludmilla Morozova-Roche<br />
Proteinklumpar i nervsystemet<br />
- en mekanism bakom flera sjukdomar........................................... 34<br />
Nya medel på väg................................................................................. 38<br />
Ingrid Strömberg<br />
Transplatation av hjärnceller vid Parkinson................................... 42<br />
L-dopa eller transplantationer?........................................................... 44<br />
Varierande cellöverlevnad................................................................... 46<br />
Stödjeceller och tillväxtfaktorer........................................................... 48<br />
Peter Sundström<br />
Multipel skleros - så har behandlingen förbättrats......................... 52<br />
Gener och miljöfaktorer........................................................................ 54<br />
Ett misstänkt virus................................................................................. 56<br />
Behandla och bromsa sjukdomen......................................................... 59<br />
Thomas Brännström<br />
Kan man ärva ALS?.......................................................................... 63<br />
En viktig upptäckt................................................................................. 66<br />
Hur skadar SOD1 motornervcellerna?................................................ 68<br />
5
Frågestund och debatt..................................................................... 73<br />
Skakningsbot vid Parkinsons sjukdom................................................. 74<br />
Könsfördelningen av MS....................................................................... 75<br />
Hur ärftlig är ALS?............................................................................... 78<br />
När ska man söka läkare?.................................................................... 80<br />
Läkemedelsföretagens roll................................................................... 82<br />
Hur ger man sjukdomsbeskedet?......................................................... 83<br />
6
Inledning<br />
Göran Sandberg<br />
Rektor, professor<br />
Umeå <strong>universitet</strong><br />
Universiteten har fått tre uppdrag av samhället: Vi ska utbilda studenter, vi<br />
ska forska och vi ska samverka. Det intressanta är att vi har pengar för att<br />
utbilda studenter, vi har pengar för att forska men vi får inte använda våra<br />
pengar för att samverka. Man kan säga mycket om logiken bakom detta faktum.<br />
När vi lägger ner så mycket pengar på forskning som i Sverige är det naturligt<br />
att också föra ut den kunskap som finns. I dagens samhälle finns ett<br />
stort intresse för forskning och därför är den här typen av information väldigt<br />
viktig. Den tradition med Forskningens Dag som <strong>Medicinsk</strong>a <strong>fakultet</strong>en<br />
har är lysande och blir förstås inte sämre av att debatten leds av en av <strong>universitet</strong>ets<br />
hedersdoktorer.<br />
Umeå <strong>universitet</strong> är extremt konkurrensutsatt. Man kanske tror att det är<br />
självklart att det ska finnas ett <strong>universitet</strong> här om 10 år. Det är det inte alls.<br />
Det kan bli en utbildningsanstalt i stil med de högskolor vi ser på många ställen<br />
i landet. Precis nu kommer jag ifrån och ska tillbaka till budgetförhandlingar<br />
om fördelning av utbildningsplatser. Det som debatteras är en utökning<br />
av läkarutbildningarna i Sverige. Där är det så att om inte Norrland skriker<br />
att det behövs läkarutbildning här, då kommer det att bli så — precis som det<br />
framförs nu — att man bara utökar utbildningen i storstadsregionerna. Det<br />
är ett klassiskt problem för oss som bor i utmarkerna och ett problem som vi<br />
ständigt har att hantera.<br />
För oss är det mot den bakgrunden oerhört viktigt att vara bra, inte bara<br />
halvbra utan väldigt bra. Universitetet har därför valt att prioritera tolv ”star-<br />
7
ka forskningsområden” som vi ska satsa på att utveckla. Ungefär hälften av<br />
forskningsmedlen i samhället går till olika former av medicinsk forskning och<br />
det speglas också i våra starka forskningsområden. Ett av dem är det ämne vi<br />
ska höra om idag, nervsystemet och dess sjukdomar. Vi har också stark forskning<br />
om cancer, om infektionssjukdomar och om metabola sjukdomar. Sedan<br />
har vi mer <strong>fakultet</strong>söverskridande forskningsområden om åldrande och<br />
en åldrande befolkning och ett om välfärdsforskning. Alla de nämnda är ju<br />
kopplade till det medicinska fältet.<br />
Universitetet kommer nu att ta nästa steg genom att satsa på unga forskare,<br />
mer än något annat <strong>universitet</strong> i landet. Vi tänker välja ut de 30 bästa<br />
yngre forskare vi har — och många av dem ligger åt det medicinska hållet —<br />
för att få möjlighet att bygga upp excellens.<br />
Det som är intressant med just det forskningsområde vi ska få belyst idag<br />
är att här finns exempel på både väldigt grundläggande forskning och på tilllämpad<br />
forskning ute i vården. Det är en nödvändighet och en stor utmaning<br />
att kunna få ut den excellenta prekliniska forskning som finns i Umeå till nytta<br />
på klinikerna. Det är ganska få i västvärlden som lyckas med det — och det<br />
är en utmaning både för Sverige och för Umeå <strong>universitet</strong>.<br />
Det är roligt att så många har kommit för att lyssna till en del av den utmärkta<br />
forskning som görs vid Umeå <strong>universitet</strong>.<br />
8
Nervsystemet från början<br />
Lena Gunhaga<br />
Forskarassistent<br />
Umeå centrum för molekylär medicin (UCMM)<br />
Jag arbetar med neuronal utvecklingsbiologi. Det handlar om hur olika nervceller<br />
bildas och det är mot den bakgrunden jag ska tala om ”nervsystemet<br />
från början”. Jag börjar med att berätta lite allmänt om hur nervsystemet<br />
fungerar för att sedan berätta om hur olika nervceller bildas. När bildas hjärnan<br />
och när bildas ryggmärgen? Varför är den här forskningen viktig? Vad<br />
är tillämpningen?<br />
Vårt nervsystem består av en central och en perifer del, se Figur 1. Till<br />
det centrala nervsystemet hör hjärnan, den mest komplicerade delen av nervsystemet.<br />
Som ni säkert vet har hjärnan specialiserade områden som styr till<br />
exempel hur våra muskler rör sig, vår syn, minnet, vårt tal, våra känslor och<br />
så vidare. Till centrala nervsystemet hör också ryggmärgen. Den innehåller<br />
en rad omkopplingsstationer för nerver som leder information till och från<br />
hjärnan.<br />
”Perifert” betyder att något ligger längre från mitten, och det är där vi hittar<br />
de perifera nerverna. Alla våra sinnesorgan tillhör det perifera nervsystemet:<br />
Cellerna för syn, lukt, smak, hörsel och alla känselceller som är spridda<br />
Hjärnan<br />
Ryggmärgen<br />
Perifera nerver<br />
Figur 1. Nervsystemet delas upp i det centrala nervsystemet, dvs<br />
hjärna och ryggmärg, och det perifera nervsystemet, dvs alla nerver<br />
utanför.<br />
9
över huden. De nervceller som finns i sinnesorganen kallas sensoriska. De<br />
förmedlar information från omgivningen, till exempel synintryck eller att<br />
någon rör vid vår hud. Den leds upp till hjärnan och det är först när informationen<br />
når dit som vi blir medvetna om sinnesintrycket. Det centrala och det<br />
perifera nervsystemet är starkt sammankopplade och fungerar tillsammans<br />
som ett enda nätverk.<br />
Nervsystemet består av cirka 100 miljarder nervceller. Det är en ofantlig<br />
mängd – man kan förstå att de måste samspela otroligt precist för att det<br />
inte ska uppstå problem. För att förstå hur det går till och hur hjärnan fungerar<br />
med så många nervceller behöver man besvara frågor som ”Hur bildas<br />
de enskilda delarna?”, ”Hur bildas nervcellerna?” och ”Hur fungerar de och<br />
hur kopplas de ihop?” Det är det som min forskning handlar om.<br />
För att förstå hur nervceller bildas måste vi först förstå hur olika typer<br />
av celler bildas. Alla vi som sitter här idag har en gång varit en enda cell, den<br />
befruktade äggcellen, och i den finns all information som behövs för att bygga<br />
upp en ny liten människa. Helt fantastiskt. Den information jag talar om<br />
är vårt DNA. Vi har cirka 30 000 gener som lagras där. Det innebär inte att<br />
den lilla cellen längst till vänster i Figur 2 uttrycker alla gener, men informationen<br />
finns.<br />
Figur 2. Olika molekylära signaler ger<br />
upphov till olika typer av nervceller.<br />
Vad händer då efter befruktningen? Jo, den första lilla cellen börjar dela sig<br />
till fler och fler celler, som fortfarande är väldigt lika varandra. Men någon<br />
gång under utvecklingen kommer olika celltyper att börja bildas. Det kan<br />
vara muskelceller, nervceller, benceller, blodceller och så vidare — ni vet att<br />
vi är uppbyggda av en mängd celltyper. Betyder det här att de specialisera-<br />
10
de cellerna har tappat lite av informationen? Nej, nästan alla celler i kroppen<br />
innehåller fortfarande alla gener, men olika celltyper uttrycker olika gener.<br />
Det är just därför de kan få sina specialiserade funktioner. Vi kan likna<br />
det vid att generna är tangenterna på ett piano och beroende på vilka tangenter<br />
som trycks ner, beroende på vilka gener som uttrycks och i vilken ordning,<br />
kommer olika melodislingor att träda fram. Man kan säga att varje celltyp<br />
har sin egen melodi.<br />
Signaler styr uttrycket av gener<br />
Vad är det då som styr att olika gener blir aktiva, eller uttrycks som det brukar<br />
kallas? Celler sänder ut signalmolekyler som är schematiskt illustrerade<br />
i Figur 2 som X, Y, Z och Q. De här signalerna kan binda till en mottagare på<br />
cellens yta. När det inträffar kommer det att skickas en signal in i cellen om<br />
att den ska uttrycka precis de här generna och det innebär att cellen får en<br />
viss identitet. Signalerna styr vilka gener som ska uttryckas och det i sin tur<br />
kommer att styra vilken celltyp som bildas. Det här är precis det som min<br />
forskning, grundforskningen, handlar om: Hur bildas olika nervceller? Hur<br />
och när bildas de första nervcellerna? Men kanske ännu viktigare, hur och<br />
när bildas olika typer av nervceller?<br />
Jag har redan nämnt att vi kan dela in nervsystemet i tre stora regioner:<br />
hjärnan, ryggmärgen och de perifera nerverna, som är våra sinnesorgan. Jag<br />
sade också att vi har ungefär 100 miljarder nervceller och det kommer efterhand<br />
att bildas fler och fler nervceller som är olika. Eftersom det är signaler<br />
som ska styra det här verkar det krävas en ofantlig mängd sådana. Hur många<br />
finns det egentligen? Ja, faktiskt inte så många utan de återanvänds. Vi har relativt<br />
små grupper av signalmolekyler som används vid olika tidpunkter, i olika<br />
kombinationer och i olika koncentrationer för att styra cellers identitet.<br />
Som exempel kan vi se i Figur 3 att vid en tidpunkt styr signal X celler<br />
Figur 3. Signalmolekyler återanvänds under embryoutvecklingen.<br />
En och samma molekyl kan därför ge olika<br />
effekt vid skilda tidpunkter.<br />
11
till att bli röda. Vid nästa tidpunkt styr samma signal X till orange och vid en<br />
tredje tidpunkt till en annan identitet. Tiden är alltså viktig. Sedan kan vi ha<br />
olika kombinationer. Vi kan ha signal X eller signal Y eller båda tillsammans<br />
eller lägga till en tredje och så vidare. Det styr också olika cellers identitet.<br />
Dessutom kan vi ha olika koncentrationer: Med lite, lite X får man en viss<br />
cellidentitet, med jättemycket X en helt annan.<br />
Det här är inte bara sant för nervcellers utveckling utan gäller på samma<br />
sätt för bildandet av kroppens övriga vävnader, till exempel hjärtmuskelceller<br />
eller celler i lungorna. Man har också sett att de signaler och signalmekanismer<br />
som finns i flugor och maskar liknar dem som finns i kyckling, mus och<br />
människa när de cellerna utvecklas. Genom att använda ett enklare modellsystem<br />
än människa kan man därför ändå studera de mekanismer som styr<br />
människans utveckling. Det har vi tagit fasta på och använder därför kyckling<br />
som modellsystem.<br />
Figur 4 visar ett schema över kycklingens embryonala och fosterutveckling.<br />
Den första bilden, längst upp t.v., visar ett embryo när hönan har lagt<br />
ägget. Det ser ut som en platt pannkaka och så ser också mänskliga embryon<br />
ut. Det här motsvarar ungefär andra graviditetsveckan hos människa. Sedan<br />
tar det cirka 21 dagar innan kycklingen kläcks, vilket motsvarar människans<br />
40:e graviditetsvecka. Vi studerar den väldigt tidiga utvecklingen av nervsystemet<br />
och använder oss av kycklingembryon som kan ses i den översta raden<br />
i Figur 4, motsvarande ungefär graviditetsvecka 2—6 i människa.<br />
Hur kan man då använda kyckling för att få reda på någonting om signaler<br />
och cellers identitet? Jo, vi utnyttjar en teknik där vi kan odla vävnad, en grupp<br />
Figur 4. Bildserien visar kycklingens<br />
embryoutveckling, från äggläggningen<br />
till precis innan kläckningen.<br />
12
Figur 5. Odling och jämförande studier av nervcellsvävnad från kycklingembryon.<br />
celler, i en värmeinkubator. Vi tar vårt embryo, lägger det under ett mikroskop<br />
och kan skära ut en liten bit vävnad – den lilla fyrkanten i Figur 5. Sedan för<br />
vi över vävnaden till en odlingsskål och odlar den i 1—2 dagar. Efteråt kan vi<br />
kontrollera vilka gener som uttrycks och på så sätt bestämma vilken identitet<br />
cellen har fått, det vill säga vilken celltyp som har bildats.<br />
Det fiffiga med den här tekniken är att vi nu kan tillsätta signaler och därmed<br />
utsätta cellerna för en given signal. Har de då rätt mottagare på sig kan<br />
de svara på signalen. Vi kan sedan kontrollera om genuttrycket har ändrats<br />
efter odling och då vet vi att den här signalen är viktig för att en viss nervcell<br />
ska bildas. Vi kan också göra precis tvärtom genom att tillsätta inhibitorer,<br />
det vill säga någonting som hindrar signalerna från att verka på cellen. Även<br />
här kan vi se om genuttrycket har ändrats och få reda på om signalen är viktig<br />
för att den normala nervcellsidentiteten ska bildas.<br />
Nu tänkte jag gå in lite mer precist på att berätta om våra forskningsresultat.<br />
De kommer inte bara från min forskargrupp utan också till stor del<br />
från min kollega Thomas Edlunds. Vi går tillbaka till det tidiga stadium som<br />
motsvarar andra graviditetsveckan hos människa, längst upp till vänster i Figur<br />
4. Kycklingembryot ser alltså ut som en platt pannkaka. Tittar vi på celler<br />
i mitten av embryot, tar ut en vävnadsbit och odlar som i Figur 5 kommer<br />
de här cellerna att uttrycka gener som berättar att de redan vet att de ska bli<br />
nervceller. De spelar nervcellsmelodin. Är alla celler så tidigt specificerade<br />
13
och instruerade till att bli nervceller? Nej, tittar vi lite utanför ringen i vänstra<br />
delen av Figur 6. hittar vi celler som ska bli hud. Med andra ord är det inte<br />
alla celler, men redan kring den andra graviditetsveckan vet vissa celler att<br />
de ska börja bygga upp nervsystemet. Det är lite häftigt.<br />
Figur 6. Redan omkring andra graviditetsveckan<br />
specificeras de första nervcellerna,<br />
men utanför ringen i bilden finns celler med<br />
andra inriktningar.<br />
Tittar vi något senare ser vi i Figur 7 ett embryo som motsvarar fjärde graviditetsveckan<br />
hos människa, och nu har olika typer av nervceller börjat specificeras.<br />
Tar vi ut celler från de här fyra olika regionerna och odlar dem framgår<br />
det att cellerna längst upp i figuren vet att de ska bilda främre delen av<br />
hjärnan, den som är mest utvecklad hos oss människor jämfört med andra<br />
ryggradsdjur. Andra celler vet att de ska bilda mellanhjärnan, bakre delen av<br />
hjärnan eller bli nervceller som kommer att bygga upp ryggmärgen.<br />
Figur 7. Vid fjärde graviditetsveckan<br />
specificeras olika typer<br />
av nervceller. FH bildar främre<br />
delen av hjärnan; MH bildar<br />
mellanhjärnan; BH bildar bakre<br />
delen av hjärnan; och RM bildar<br />
ryggmärgen.<br />
14
Det var vid fjärde graviditetsveckan. Samtidigt, lite längre ut från mitten,<br />
hittar vi grupper av celler som vet att de ska bli luktceller eller hörselceller.<br />
Det betyder med andra ord att det centrala och det perifera nervsystemet utvecklas<br />
samstämmigt i tid. Det verkar ju fiffigt, eftersom de två olika nervsystemen<br />
ska vara tätt sammankopplade senare när en fungerande organism<br />
har utvecklats.<br />
Till sist vill jag nämna lite om framhjärnan, som jag sade var den mest<br />
utvecklade delen hos oss människor. I Figur 8 ser vi längst upp till höger ett<br />
lite äldre kycklingembryo. Om man skulle skära ett snitt vid pilen får man<br />
ett tvärsnitt av framhjärnan som på bilden nere till vänster. De olika områdena<br />
består av nervceller som uttrycker olika gener och alltså är olika. De<br />
Figur 8. De första olika<br />
typerna av nervceller i<br />
framhjärnan bildas under<br />
graviditetsveckorna<br />
2 till och med 6.<br />
har redan blivit instruerade att bli olika områden i framhjärnan. Jag kan väl<br />
trycka på framför allt den översta gruppen av celler. De kommer att bilda den<br />
viktiga strukturen ”hjärnbarken” eller cortex. Det är den del av oss som styr<br />
de flesta av våra medvetna funktioner. Redan i fjärde graviditetsveckan vet<br />
celler vid pilen i Figur 8 att de ska tillhöra framhjärnan. De ska då vara instruerade<br />
att bilda en region som finns längre ner i hjärnan, inte i hjärnbarken<br />
utan i ett annat viktigt område (”globus pallidum”), som kommer att stå<br />
i förbindelse med resten av hjärnan. I sjätte graviditetsveckan får vissa nervceller<br />
signaler som styr dem att bygga upp hjärnbarken (”cerebral cortex”),<br />
och något senare kommer regionen emellan dem (”striatum”) att bildas. Den<br />
15
är också viktig för att styra vissa muskelkontroller och för kommunikation<br />
med andra delar av hjärnan.<br />
Jag har beskrivit ett förlopp som i tid sträcker sig ungefär mellan andra<br />
och sjätte graviditetsveckan. Vi ser redan att väldigt olika typer av nervceller<br />
bildas, och det är ju helt fantastiskt. Man vet ju knappt om att man väntar<br />
barn och ändå börjar det poppa upp olika typer av nervceller i hjärnan. Jag<br />
tycker att det är häftigt. Man skulle ju kunna tänka sig att hjärnan och nervsystemet,<br />
som är så komplicerat, skulle vara något som utvecklas sent i embryot<br />
men det verkar inte vara så, snarare händer det väldigt tidigt.<br />
Jag har bara berättat om tidsförlopp och ännu inte nämnt någonting om<br />
signalerna. Därför tänkte jag ge ett exempel på vad jag sade tidigare, att vissa<br />
signaler återanvänds så att samma signal kan spela olika roll. En viktig signal<br />
heter ”Wnt” och den uttrycks på kanterna av embryot, se Figur 9. I det område<br />
där den uttrycks säger den ”Stopp, här får inga nervceller bildas, ni ska<br />
bli hud”. Det betyder alltså att det är väldigt viktigt för de nervceller som ligger<br />
i mitten av embryot att de inte ser den här signalen — för då kan ju inget<br />
nervsystem bildas. Bara en kort tid därefter, i fjärde graviditetsveckan, uttrycks<br />
Wnt i den nedre regionen av embryot och då säger den ”Stopp, här får<br />
inga celler som ska bli framhjärneceller bildas, ingen framhjärna här”. Men<br />
Wnt behövs för att de andra nervcellstyperna, till exempel de som ska bilda<br />
ryggmärgen, ska bildas. Tidigare fick nervceller absolut inte se Wnt, nu är det<br />
Figur 9. Signalmolekylen<br />
Wnt<br />
påverkar nervceller<br />
på olika sätt<br />
under nervsystemets<br />
utveckling.<br />
16
vissa nervceller som behöver Wnt men absolut inte framhjärnan för då blir<br />
det ingen framhjärna. Vid den tredje perioden, då hjärnbarken ska bildas,<br />
måste däremot vissa celler se Wnt, eftersom det är just Wnt som styr att de<br />
ska bilda hjärnbarken. Det här visar klart och tydligt att samma signal kan<br />
spela väldigt olika roll i olika skeden av utvecklingen.<br />
Att kunna styra stamceller<br />
Varför är det då viktigt att veta hur olika typer av nervceller bildas? Ja, det är<br />
viktigt för att man ska få en förståelse för hur ett normalt nervsystem byggs<br />
upp och hur det ska fungera. Det är naturligtvis mycket enklare att laga en<br />
bil om man vet hur den är uppbyggd och konstruerad än om man ska famla<br />
i blindo och undra om de här delarna kanske ska sitta ihop. Det är en viktig<br />
orsak. En annan är för att vi ska kunna utnyttja stamceller på rätt sätt.<br />
Stamceller kanske ni har hört talas om och det skulle vara ett lyft för forskningen<br />
att kunna använda dem. Om ni kommer ihåg det, sade jag att när den<br />
tidiga befruktade äggcellen delade sig blev cellerna allt fler men de var fortfarande<br />
väldigt lika varandra. Det är precis det som stamceller är. De har denna<br />
otroliga kapacitet att kunna bilda vilken celltyp som helst.<br />
Varför gör man inte det då, varför bildar man inte vilken celltyp som helst?<br />
Jo, för att klara det behöver man den grundforskning som vi arbetar med.<br />
Man behöver veta vilka signaler som ska tillsätta, och vid vilken tidpunkt,<br />
för att precis den här nervcellen ska bildas. Man kan likna det vid att ha ett<br />
stort trästycke. Det skulle man kunna göra en praktisk bokhylla av, svarva en<br />
väldigt fin ljusstake eller gröpa ur till en elegant träskål. Allt det här kan man<br />
göra av trästycket, bara man har kunskapen. Utan kunskapen och verktygen<br />
har man bara ett trästycke och det blir inget annat. Det är precis på samma<br />
sätt med stamceller. De har en otrolig kapacitet, men man måste ha den kunskap<br />
som grundforskning kan ge. Det är faktiskt riktigt roligt, för precis det<br />
här har vår kunskap redan bidragit till. Andra forskargrupper i världen har<br />
använt våra resultat om signaler, tidpunkter och koncentrationer, tillsatt signaler<br />
vid olika tidpunkter och då kunnat styra stamceller till att bilda någon<br />
av de tre regionerna av framhjärnan, just de speciella nervceller som behövs.<br />
Det är ju riktigt roligt att se att den forskning som vi gör faktiskt gör nytta<br />
och kan tillämpas.<br />
17
Sverker Olofsson: Känner ni inte att när ni lyssnar på Lena inser man hur<br />
komplicerad man egentligen är? Den där ur-cellen du talade om, den allra<br />
första cellen, i den finns ju alla möjligheter men finns också problemen där?<br />
Finns mina framtida sjukdomar redan i den första cellen?<br />
Lena Gunhaga: Ja, det skulle man kunna säga eftersom alla gener finns i den<br />
cellen. Sedan kan det naturligtvis vara så att under fosterutvecklingen och<br />
senare i livet kan man utsättas för olika faktorer så att det som från början<br />
var friskt kan bli sjukt.<br />
Sverker Olofsson: Om vi säger att jag bär på en ärftlig form av MS, jag vet<br />
inte om det är ärftligt men det får vi kanske veta snart, skulle den informationen<br />
kunna ligga i den här urcellen?<br />
Lena Gunhaga: Ja, det gör den.<br />
Sverker Olofsson: Du gav en väldigt bra bild av att cellerna kan liksom bli<br />
vad som helst men sedan landar som hud, till exempel, genom att de får olika<br />
signaler. Kan man gå bakvägen? Skulle man kunna tänka sig någon gång<br />
i framtiden att man plockar ut en bit hud för att gå bakåt och göra det till en<br />
ryggmärgscell eller något annat?<br />
Lena Gunhaga: Jag tror att det kan vara svårt eftersom cellerna har gått igenom<br />
processer, men visst kan det kanske bli möjligt senare. Men just i dag<br />
ser jag det inte.<br />
Sverker Olofsson: Jag har faktiskt inte haft en aning om vad en stamcell är<br />
men efter din beskrivning vet jag det. Skulle du ur mig eller dig kunna plocka<br />
fram en stamcell?<br />
Lena Gunhaga: Jag skulle kunna ta fram något som har blivit ett slags förfinade<br />
stamceller, som kan ge nya nervceller men inte så mycket annat än<br />
just nervceller. Från en sådan nervstamcell kan olika typer av nervceller bildas.<br />
Däremot kanske du inte kan få en cell som finns i bukspottskörteln till<br />
exempel.<br />
Sverker Olofsson: Det du pratar om är att någon gång långt fram i tiden se<br />
lösningen på flera knepiga neurologiska sjukdomar?<br />
Lena Gunhaga: Ja, långt fram i tiden, det är ju målet.<br />
18
Sverker Olofsson: Till sist bara innan vi släpper dig, när man håller på med<br />
din typ av forskning, som ju är oerhört fascinerande måste jag säga, får man<br />
inte en massa existentiella funderingar?<br />
Lena Gunhaga: Man blir väldigt ödmjuk inför livet. Det är rent otroligt att det<br />
fungerar så bra som det gör.<br />
19
Nervceller i samarbete<br />
Roland S. Johansson<br />
Professor<br />
Institutionen för integrativ medicinsk biologi<br />
Enheten för fysiologi<br />
För att illustrera hur nervceller samarbetar har jag valt mitt eget forskningsområde,<br />
nervsystemets styrning av våra händer. Den bygger på signaler mellan<br />
sinnesorgan och hjärnan, på hjärnans kontroll och minnesmekanismer<br />
och på utformning av styrsignaler från hjärnan via ryggmärgen ut till musklerna.<br />
Det här är ett intrikat samspel mellan nervceller som får våra händer<br />
och även andra delar av kroppen att röra sig på ett mycket förfinat och målinriktat<br />
sätt.<br />
Handen och dess verk har betraktats med vördnad under långa tider, se<br />
t.ex. Figur 1 där händerna uppenbarligen har väckt konstnärens intresse.<br />
Hjärnan använder handen på väldigt många olika sätt och för många olika<br />
ändamål. Handen används som ett aktivt känselorgan för att ge kunskap om<br />
omvärlden och är också viktig, som vi alla vet, för den nödvändiga kontakten<br />
mellan människor och för den kommunikation som på olika sätt kompletterar<br />
det talade språket, Figur 2. Det kanske mest speciella med den mänskliga<br />
handen är emellertid att den är hjärnans verktyg att forma vår fysiska omvärld,<br />
Figur 3. Handen är särskilt bra på att hantera och manipulera föremål.<br />
Hjärnan använder den för att verkställa allt från att göra en kruka från en<br />
lerklump till att bygga en stad som Tokyo eller kanske åka till månen. Avancerad<br />
verktygsanvändning — och i synnerhet verktygstillverkning — är något<br />
väldigt speciellt för människan.<br />
Hur kontrollerar då hjärnan våra händer vid hantering av föremål? Det<br />
är en svår fråga som omfattar många grundläggande problem. En till synes<br />
20
Figur 1. Både på de 4 000 år gamla svenska hällristningarna och på Leonardo da Vincis<br />
ca 5 500 år yngre teckning står händerna i fokus för uppmärksamheten.<br />
Figur 2. Händer som instrument för<br />
kommunikation mellan människor,<br />
med eller utan kompletterande ord.<br />
Figur 3. Handen är hjärnans verktyg för att forma och manipulera sin omvärld.<br />
21
anal fråga är till exempel vad som kontrolleras. Varje uppgift som handen<br />
har — som att ta ett föremål och att placera det på ett visst ställe eller nyttja<br />
det som verktyg för ett speciellt syfte etc. — innebär att ett rörelseschema genomförs<br />
som i sig kan organiseras på ett praktiskt taget oändligt antal olika<br />
sätt. För att alls förstå vad som kontrolleras är det viktigt att analysera vilka<br />
strategier hjärnan har utvecklat och hur beteendet har finslipats.<br />
I Lena Gunhagas föredrag hörde vi hur viktigt samspelet mellan hjärnan<br />
och sinnessystemen är. Hjärnan har ingen annan information än den som sinnesorganen<br />
för tillfället förmedlar och vad de tidigare har bidragit med, vilket<br />
ligger i olika typer av minnessystem. Det är alldeles uppenbart att synen<br />
är viktig vid hantering av föremål, men en väl fungerande känsel, särskilt i<br />
fingertopparna, är oftast ännu mer avgörande. Hjärnans planering och kontroll<br />
av händernas motorik bygger på inlärning av samband mellan signaler<br />
som går ut till musklerna och deras konsekvenser, som bara sinnesorganen<br />
kan berätta om. Hjärnan kan med andra ord inte skickligt planera och kontrollera<br />
en målinriktad motorisk uppgift utan att redan ha lärt sig detta samband.<br />
När det gäller handens finmotorik kan sådan inlärning ta lång tid och<br />
det handlar om att gradvis förfina sin kunskap om konsekvenserna av olika<br />
motoriska styrsignaler. En till synes enkel manipulationsuppgift är att gripa<br />
ett föremål, lyfta det och placera det på ett annat ställe. Innan koordinationen<br />
av rörelser och krafter i greppet fungerar som hos en vuxen dröjer det<br />
ända upp 8—10 års ålder, trots att ett barn börjar öva sig i att gripa föremål<br />
innan det har fyllt ett år.<br />
En grammatik för rörelser<br />
När vi med händerna gör något, såsom lagar mat eller tänder eld i braskaminen,<br />
så utför de mer eller mindre automatiskt en följd av deluppgifter, vars<br />
mål utgör delmål av uppgiften som helhet. Sådana deluppgifter – eller rörelsefaser<br />
– måste organiseras och utföras i rätt ordning. Det är ju samma princip<br />
som när vi talar. Också då måste vi ha en grammatik, en syntax. När vi<br />
som barn med handen leker med olika föremål grundläggs fenomen som inlärning<br />
av orsakssamband och begreppsbildning. Precis de egenskaperna är<br />
avgörande också för vårt språk med grammatik, begreppsbilder och symboler<br />
för begreppen i form av ord. Faktum är att i ett utvecklingsperspektiv går<br />
22
framväxten av språket och handfunktionen hand i hand, om man nu får använda<br />
det uttrycket. I mångt och mycket är det i båda fallen samma grundläggande<br />
mekanismer som hjärnan måste behärska.<br />
Som vi hörde från Lena består nervsystemet av 100 miljarder nervceller,<br />
kanske fler. Varje nervcell har dessutom kontakt med i genomsnitt 10 000<br />
andra, vilket innebär att nervcellerna i samarbete besitter en ofattbart stor<br />
kapacitet för att bearbeta information. Hjärnan och nervsystemet är uppbyggt<br />
som ett nätverk av nervkretsar som var och en är ett nätverk av nervceller. För<br />
styrningen av handen engageras mycket stora delar av hjärnan, se Figur 4. Genom<br />
att händerna tar väldigt stor plats i hjärnan drabbas deras funktion ofta<br />
vid nervsjukdomar och hjärnskador, t.ex. efter en stroke. Vidare samspelar<br />
områdena för styrning av motorik och mottagande/bearbetning av sinnesintryck<br />
från handen intimt med ett antal mer anonyma, så kallade associationsområden<br />
i hjärnan. Där finns underlaget för komplicerade mentala modeller<br />
av oss själva och omvärlden, vilka har konstrueras från sinnessignaler<br />
i vårt samspel med omgivningen. Det är sådana inre minnesbilder av yttre<br />
händelser och situationer som ligger till grund för övergripande handlingsplanering<br />
och för våra tankar.<br />
Figur 4. Hjärnbarken från sidan med pannloben till vänster. Det mellersta, svarta<br />
området motsvarar de delar av hjärnan som är mer direkt inblandade i planering och<br />
kontroll av rörelser medan det ljusare området närmast till höger är de delar som tar<br />
emot och i första hand bearbetar sinnessignalerna från händerna och övriga delar<br />
av kroppen. I de här hjärnområdena tar handen väldigt stor plats, vilket framgår av<br />
bilden till höger som åskådliggör vilken del av hjärnbarken som olika kroppsdelar tar<br />
i anspråk.<br />
23
En första uppgift som hjärnan måste klara vid hantering av föremål är se<br />
till att handen når fram till föremålet av intresse. Det kan innebära att hjärnan<br />
tar mig ända ner till köpcentrumet för att hitta rätt föremål. Givetvis är<br />
också själva handutsträckningen en central fas. Lika viktig är kontrollen av<br />
hur handen greppar föremålet. Beroende på föremålets storlek och form och<br />
vad hjärnan avser göra med det tas det på olika sätt: Om jag ska använda en<br />
hammare vet alla att jag måste ta tag i änden på skaftet, men om jag bara ska<br />
flytta den från ett ställe till ett annat är det kanske smidigare att gripa den<br />
på ett annat sätt. Allt detta planerar och kontrollerar hjärnan på ett synbarligen<br />
helt automatiskt sätt.<br />
En viktig uppgift för hjärnan är också kontroll av gripkrafter. För att inte<br />
tappa ett föremål måste man lägga på en gripkraft eftersom det man gör med<br />
föremålet skapar andra krafter som vill få det att glida ur greppet. Det är bara<br />
en god balans mellan gripkraft och sådana drag- och lastkrafter som fungerar<br />
när jag vill ta ett föremål, se Figur 5. Om gripkraften är för svag glider föremålet<br />
ur greppet, i det här fallet sitter bäret kvar på busken. Kraften måste<br />
också anpassas till föremålets egenskaper. Om föremålet är tungt krävs mer<br />
lyft- och gripkraft, om det är halt krävs större gripkrafter. Alltför starka gripkrafter<br />
måste samtidigt undvikas eftersom de kan förstöra föremål men också<br />
skada händerna och leda till onödig muskeltrötthet. Det här är kontrollproblem<br />
som hjärnan ständigt har att syssla med när vi använder händerna och<br />
det sker helt automatiskt.<br />
För svag<br />
Bra<br />
För stark<br />
Gripkraft<br />
Lastkraft<br />
Figur 5. Balans mellan gripkraft och belastning krävs för att hantera föremål med<br />
fingrarna. Om gripkraften är för svag glider föremålet ur greppet, i det här fallet sitter<br />
bäret kvar på busken. Om den å andra sidan blir för stark kan vi krama sönder det.<br />
24
Figur 6. Blicken riktas mot ett ansikte<br />
i en lokal med många andra<br />
ansikten och föremål. Ansiktet<br />
projiceras då på gula fläcken i ögat<br />
för att bli riktigt skarpt. Diagrammet<br />
överst visar hur synskärpan<br />
snabbt avtar utanför gula fläcken.<br />
De snabba ögonrörelser som behövs<br />
för att styra och kontrollera<br />
våra rörelser är en följd av att området<br />
med maximal synskärpa är<br />
så begränsat.<br />
Känseln spelar en viktig roll för handgreppet. Vi har alla kramat snöbollar<br />
och blivit kalla om fingrarna eller kylt dem på något annat sätt — och då förlorar<br />
vi känseln i fingrarna och blir väldigt fumliga. Patienter med skador<br />
som påverkar känseln klagar ofta på att de kramar sönder saker, tappar saker,<br />
har svårt att klä sig etc. Synen kan också spela roll för kontrollen av krafter.<br />
När vi ser ett bekant föremål vet vi vad det är (t.ex. ett hallon i riset som<br />
på Figur 5), och om vi sedan tar det kan hjärnan automatiskt använda lämpliga<br />
krafter utifrån vad som har fungerat bra vid tidigare hantering av sådana<br />
föremål. Sådan kunskap lagras som färdighetsminnen och grundar sig<br />
främst på känselsignaler.<br />
När händerna används för att ta och manipulera föremål använder hjärnan<br />
oftast synen för att inhämta besked om var saker finns. Vi kan i och för<br />
sig åstadkomma en hel del i mörker, men då måste vi ersätta synen med så<br />
kallad haptik, där vi med känseln bygger upp en ’synbild’ genom att känna<br />
oss fram. Men också synen känner sig fram, vilket sker genom ögonrörelser.<br />
På näthinnan i ögat finns ”gula fläcken”, ett litet område med väldigt många<br />
nervceller som går in till hjärnan. När man tittar har man den bästa synskärpan<br />
i det område som faller på gula fläcken. Figur 6 illustrerar synskärpans<br />
konsekvenser: De delar av scenen som faller på näthinnans periferi ser man<br />
oskarpt, men den del som faller inom gula fläcken syns väldigt bra. Just för<br />
25
att synskärpeområdet är sådant flyttar hjärnan blicken mellan olika platser.<br />
Detta görs med så kallade sackader, ett slags snabba ögonrörelser för<br />
att förflytta ögat från en fixationspunkt till en annan. Vi gör sackader under<br />
20—30 procent av vår vakna tid och då är hjärnan funktionellt blind. Vi ser<br />
alltså inte medan vi rör ögat, men är så vana vid det att vi inte noterar denna<br />
tillfälliga blindhet.<br />
Blickriktningen är hjärnans verktyg för att välja syninformation och den<br />
avslöjar därför vad hjärnan prioriterar i varje givet ögonblick. Genom att mäta<br />
och registrera blickriktningen kan vi därför se hur hjärnan använder syninformation<br />
när den ägnar sig åt olika uppgifter. Styrningen av blicken och analysen<br />
av synsignalerna engagerar omfattande nervcellsnätverk i hjärnan.<br />
Blicken ligger alltid före<br />
Hjärnan har alltså ett maskineri för styrning av ögonrörelser och områden<br />
som tar emot syninformationen och bearbetar den. Genom ögonrörelser bestämmer<br />
hjärnan en fixationspunkt för blicken och i retur erhålls en skarp<br />
bild via gula fläcken för visuell analys. De nervkretsar som sköter ögonrörelser<br />
och synanalys i hjärnan används på olika sätt i olika situationer. Det är<br />
som ett ”general purpose machinery” (allmänt verktyg) som kan tas i bruk för<br />
olika uppgifter. Om uppgiften är att betrakta en bild av ett ansikte ser man<br />
att blickfixationerna framförallt riktar sig mot ögonen, munnen och lite runt<br />
konturerna, se Figur 7. Om uppgiften är att köra bil tittar vi ofta mot innerdelen<br />
av en kommande kurva för att just den punkten står i proportion till<br />
hur mycket vi måste vrida ratten. Om föremål som dyker upp längs vägen kan<br />
Figur 7. De vita fläckarna är fixationspunkter som visar<br />
hur hjärnan via blickriktningen avsöker ett ansikte för att<br />
känna igen det eller lägga det på minnet. Ögonen, munnen<br />
och konturerna står i fokus för intresset.<br />
26
vara hinder eller faror drar de också till sig blicken för att vi ska kunna koordinera<br />
händer och fötter till att styra bilen rätt.<br />
På motsvarande avslöjar blickriktningen viken syninformation hjärnan<br />
inhämtar i vid hantering av föremål, se Figur 8. Om ett hinder ligger i vägen<br />
mäter hjärnan också in hindrets position genom en kort blickfixation innan<br />
målpunkten fixeras. Man kan säga att hjärnan stegvis specificerar delmålen<br />
Figur 8. På den här filmen ska tre klossar läggas upp i en trave. Blicken ligger hela<br />
tiden före och markerar kommande gripställen på klossarna och deras landningspunkter.<br />
i varje manipulationsuppgift och delar upp dem i flera faser eller steg. Dessutom<br />
ligger blicken kvar vid varje enskild fas för att kontrollera att dess delmål<br />
har fullgjorts, vilket ju händer om de motoriska styrsignalen är korrekta.<br />
Om inte analyseras felets natur och korrigeringar sker inför nästa försök<br />
att nå målet. Hjärnan använder alltså visuella kontrollpunkter för att bevaka<br />
måluppfyllelsen för rörelsefaserna i ett handlingsschema.<br />
När det gäller kontroll av krafter tänkte jag visa ett exempel på känselns<br />
betydelse. Ett sätt att illustrera det är att se vad som händer om fingertopparna<br />
bedövas, se Figur 9. Bedövningen påverkar bara fingertopparnas känsel, inte<br />
de nerver som går till musklerna eller något annat som spelar en direkt roll<br />
för styrningen av fingrarna. Filmen visar hur flickan utan bedövade fingrar<br />
genomför en ganska svår uppgift utan besvär: Att plocka upp en tändsticka<br />
ur asken och tända den mot ett plån. När hon sedan ska göra samma sak med<br />
27
Figur 9. Med bedövade fingertoppar får den här filmade försökspersonen betydligt<br />
svårare att lösa sin uppgift, som är att ta fram och tända en tändsticka. Tiden ökar från<br />
7,5 sekund utan bedövning till 29 sekunder med bedövning.<br />
bedövade fingrar blir det väldigt svårt och fumligt. Trots att hon hela tiden tittar<br />
på vad hon gör vet hjärnan nu inte exakt var föremålet kommer i kontakt<br />
med fingrarna. Den kan därför inte lägga på krafter och rikta dem korrekt,<br />
och då slinter tändstickan i greppet. Utan känsel i fingertopparna klarar vi<br />
inte alls att knäppa knappar och liknande finmanipulativa uppgifter.<br />
Varje fingertopp har ungefär 2 000 små känselsinnesorgan och det går<br />
alltså lika många känselnervtrådar från fingertoppen till hjärnan. Vi har i<br />
experiment registrerat signaler i enskilda nervceller hos försökspersoner genom<br />
att sticka in en specialtillverkad mikroelektrod i handens nerver. Resultat<br />
från sådana mätningar visas schematiskt i Figur 10. Försökspersonens<br />
uppgift är att lyfta ett föremål, hålla det uppe ett tag och sedan ställa ned det<br />
igen. Först kontaktas föremålet, sedan säkras det med en gripkraft som ökar<br />
och ligger kvar så länge föremålet hålls uppe. För att kunna lyfta föremålet<br />
28
äcker det givetvis inte med att bara gripa det utan det krävs också att lastkrafter,<br />
i detta fall en lyftkraft, anbringas för att ta upp föremålets vikt. Hjärnan<br />
samordnar grip- och lastkrafterna så att gripkraften ökar och minskar<br />
tillsammans med lastkraften. Den här matchningen – koordinationen – mellan<br />
krafter är fullt utvecklad först i 8-årsåldern. I lägre åldrar är gripkraften<br />
mer stötig. Vid kontakt med föremålet informerar signalerna från fingertopparnas<br />
nervtrådar hjärnan om tidpunkten för kontakt, kontaktplatserna på<br />
handen och krafternas riktning. Den informationen använder hjärnan för<br />
att kontrollera om styrkommandot för själva utsträckningen av handen mot<br />
föremålet fungerar eller inte. Hjärnan ligger med andra ord och kontrollerar<br />
om allt går planenligt, om inte sätts korrigeringsmekanismer in. Är motoriken<br />
väl inlärd och fungerar kommer signalerna när de ska och det är inget<br />
mer med det. På motsvarande sätt används de signaler som uppstår när man<br />
ställer ned föremålet och släpper det.<br />
Figur 10. Registrering av nervsignaler till hjärnan från handens olika typer av sinnesorgan<br />
(FA I, SA I, FA II, SA II) och krafter när försökspersonen griper och lyfter ett<br />
föremål. De små vertikala strecken visar flödet av nervimpulser som leds in till ryggmärgen<br />
och hjärnan från handens olika typer av känselsinnesorgan. Pilarna markerar<br />
så kallade taktila kontrollpunkter.<br />
29
Förutom visuella kontrollpunkter, som jag tidigare berättade om, har hjärnan<br />
alltså kontrollpunkter för att bevaka förväntade nervsignaler från handens<br />
sinnesorgan om hur ett handlingsschema genomförs, de kallas taktila<br />
kontrollpunkter. Signalerna från nerverna i Figur 10 är faktiskt också möjliga<br />
att avlyssna. Det handlar om elektriska signaler som man kan skicka genom<br />
en högtalare när de har registrerats. Det är ganska festligt att höra på<br />
dem. De tickar på ett alldeles bestämt sätt och man upplever att man lyssnar<br />
på nervsystemets alldeles egna språk. Signaler i handens nerver ger inte bara<br />
information om kontakt utan också om egenskaper hos föremålet, till exempel<br />
om det är glatt, och om kontaktytornas form. Är det fråga om ett halt föremål<br />
nyper vi automatiskt åt hårdare för att inte tappa det eftersom nervsignalerna<br />
talar om för hjärnan att vi har att göra med något som riskerar<br />
slinta ur greppet.<br />
Hjärnan styr via sinnesorganen<br />
Jag vill sammanfatta med konstaterandet att hjärnan är instängd i sinnesorganens<br />
värld. Det är där våra handlingar planeras och kontrolleras. En hjärna<br />
som inte har sinnesinformation har ingen information alls. Det som motiverar<br />
oss att göra någonting över huvud taget är att hjärnan har information<br />
om det rådande tillståndet, det som kallas initiala tillståndet. Just nu kommer<br />
signaler från en mängd olika sinnessystem som talar om att nu finner jag<br />
mig här i Aula Nordica, ett stort antal människor sitter framför mig och så<br />
vidare. Sedan kan det vara så att jag inte tycker om att stå här längre, någonting<br />
i min hjärna säger att det här inte är trevligt just nu och då formulerar<br />
hjärnan ett önskvärt alternativt tillstånd. Detta leder också till att ett handlingsprogram<br />
utformas för att flytta hjärnans tillstånd från det initiala, existerande<br />
tillståndet till det mer önskvärda. Handlingsprogrammet kan sen<br />
verkställas med motorikens hjälp, vilket får mig att röra på mig.<br />
För handen kan ett handlingsprogram innefatta att röja av ett bord, städa<br />
ett helt hus, bygga en brevlåda eller något annat. Hjärnan formulerar då<br />
en plan i termer av vilka sensoriska delmål som måste uppnås för att nå det<br />
önskvärda slutmålet. Motorikens uppgift är att uppfylla den sensoriska planen:<br />
Att gripa ett föremål, lyfta det och transportera det till en viss plats och<br />
så vidare. Sedan finns kontrollpunkter för uppfyllandet av delmålen. De byg-<br />
30
ger på information från både synen och känseln. I hjärnan jämförs hela tiden<br />
de sensoriska konsekvenserna av de motoriska styrsignalerna, dvs. det som<br />
händer, med den sensoriska planens mål, alltså med känselsystemets, synsystemets<br />
och andra sinnessystems planer.<br />
Normalt — när vi inte fumlar och strular — råder ett precist samspel mellan<br />
den sensoriska planens mål och signalerna från sinnesorganen. Men när<br />
vi inte har fungerande motoriska kommandon eller när sjukdomar påverkar<br />
förutsättningarna att styra motoriken uppstår avvikelser. Inte minst i de lägen<br />
när vi inte kan en sak, innan vi har lärt oss en rörelse, uppstår en avvikelse<br />
mellan det önskvärda målet och vad de motoriska styrsignalerna kan åstadkomma.<br />
Sådana avvikelser identifieras och driver fram en motorisk inlärning:<br />
Vi försöker igen och om igen och lyckas till slut få en matchning mellan de<br />
motoriska styrsignalerna och deras önskvärda konsekvenser. Samtidigt med<br />
att vi lär oss de motoriska styrsignalerna för rörelsefaserna lär vi oss också<br />
att snabbt rätta till småfel som uppstår. Därigenom skapas automatiska korrigeringsmekanismer<br />
som hjärnan sedan utlöser helt automatiskt under våra<br />
handlingar utan att vi är medvetna om det.<br />
En mycket stor utmaning, som jag bara tänkte säga något lite om, är att<br />
förstå hur de här kontrollmekanismerna verkställs i hjärnans nätverk av nervkretsar.<br />
Djupare kunskap om detta saknas, men idag finns en mängd olika tekniker<br />
för att gradvis bygga upp en insikt om hur människans hjärna fungerar.<br />
Nya tekniker gör det möjligt att mäta vilka områden i hjärnan som aktiveras<br />
och engageras vid olika uppgifter, till exempel när handen används i manipulationsuppgifter.<br />
En sådan teknik, som vi numera använder här i Umeå, är<br />
fMRI (Functional Magnetic Resonance Imaging; funktionell avbildning med<br />
magnetkamera) som på röntgenliknande bilder visar de hjärnområden som<br />
engageras i en viss uppgift. Dessa bilder ger översiktlig information och visar<br />
inte detaljerna om när i tiden olika kontrollfunktioner tickar igång i hjärnan.<br />
Det finns andra tekniker för det, bland annat TMS (Transcranial Magnetic<br />
Brain Stimulation, magnetisk hjärnstimulering) som innebär att vi via magnetpulser<br />
stör nervcellernas funktion i ett visst begränsat område i hjärnan<br />
och i en viss fas av en rörelse. Ser man då en störning i beteendet är det ett<br />
tecken på att just detta område i hjärnan används i kontrollen av just i denna<br />
rörelsefas. På det sättet kan man med väldigt hög tidsprecision, kanske på en<br />
31
tusendels sekund när, avgöra när vissa grupper av nervceller engageras i en<br />
viss kontrollfunktion. Man kan också via MEG (magnetoencefalografi) mäta<br />
de magnetfält och via EEG (elektroencephalografi) den elektricitet som skapas<br />
av nervceller i arbete och därigenom få kompletterande information. Här<br />
i Umeå arbetar vi med flera av de frågeställningar som har med hjärnans kontroll<br />
av handen att göra och med olika tekniker. Jag har själv forskat på området<br />
i många år i en forskningsgrupp på 5—10 personer som varierat i sammansättning<br />
över tiden. Det är ju så att som forskare är man oftast mycket<br />
beroende av kompetenta medarbetare, från goda ingenjörer till samarbete<br />
med utländska gästforskare som kan berika ens begreppsvärld.<br />
Sverker Olofsson: När du visade bilden på hammaren tänkte jag att när man<br />
jobbar hemma eller i stugan håller man i en spik och hammaren och sopar till<br />
ganska hårt. Man har ju kanske ett par hammare med olika längd på skaftet<br />
och det skulle ju kunna gå alldeles åt skogen. Man måste väl ha lärt sig det<br />
här, annars är det kört?<br />
Roland S Johansson: Ja, du måste lära dig att hantera en hammare och om<br />
egenskapen hos din hammare ändras, till exempel viktfördelningen eller<br />
skaftets längd, får du nog provslå lite för att lära dig dess nya dynamik, som<br />
det kallas. Genom sådan övning får hjärnan sensoriska signaler om vad som<br />
händer. Går det bra fungerar ju dina motoriska kommandon för uppgiften<br />
och du har grundlagt en fungerande teknik för framtiden, men fungerar det<br />
inte bör du nog öva mer.<br />
Sverker Olofsson: Det är en massa tankar som dyker upp när jag pratar med<br />
dig för man inser ju att det finns en väldigt stark koppling mellan hand, hjärna<br />
och syn. En person med väldigt väl utvecklad motorik, jag kan föreställa<br />
mig till exempel en person som är en fena på att jonglera, säger det något om<br />
hjärnan? Är han eller hon smartare än andra?<br />
Roland S Johansson: Det är väl så att vi har en del olika genetiska förutsättningar<br />
för att klara olika dimensioner av motoriska uppgifter. Men jag tror att<br />
i allmänhet när det gäller färdigheter är generna bara en komponent. Kanske<br />
ännu viktigare är vad du exponeras för, vad du gör under barnaåren och un-<br />
32
der uppväxten. Nervsystemet är väldigt formbart och lär sig enormt mycket<br />
särskilt under perioden fram till ungefär pubertetsåldern.<br />
Sverker Olofsson: Gäller det att ligga i med sina barn?<br />
Roland S Johansson: Ja, om du börjar spela gitarr när du i 4—5 årsåldern<br />
går det lättare och du blir skickligare senare i livet jämfört med om du börjar<br />
i 20-årsåldern. I genomsnitt är det framför allt barnaåren som är viktiga<br />
för din motoriska skicklighet.<br />
Sverker Olofsson: Det innebär alltså att om man som förälder ger väldigt<br />
mycket tid och kraft till barnen att träna, fixa och trixa med en massa saker,<br />
då ger man dem goda förutsättningar?<br />
Roland S Johansson: Ja, och dessutom goda förutsättningar för att hålla sig<br />
aktiva senare i livet.<br />
Sverker Olofsson: Bara en fråga till: Är det här samarbetet vi har mellan<br />
hand, hjärna och syn – där jag förstår att det finns nästan en treenighet –<br />
optimalt också i dagens komplicerade samhälle när vi måste både köra bil<br />
och mickla med datorer?<br />
Roland S Johansson: Det är väl viktigare än någonsin? Dagens samhälle leder<br />
ju till att vi kontrollerar händelser mer indirekt. Ta bara ett sågverk idag:<br />
Förr tog man brädan och matade in den i klingan med handkraft, nu sitter<br />
sågverksarbetaren med en joystick. Begreppsmässigt handlar det ju om samma<br />
sak, att brädan ska in i klingan, men du gör det på ett mycket mer indirekt<br />
sätt, naturligtvis kraftbesparande men också med mer omskrivningar i rutinerna.<br />
Det betyder att du har en inlärning att passera. För att styra en markör<br />
på datorn krävs ju inlärning. Det var så länge sedan vi började arbeta så<br />
att vi har glömt bort att vi fick lära oss det, men det är bara att ställa skärmen<br />
på högkant så ser man vad det handlar om och hur svårt det kan vara.<br />
33
Proteinklumpar i nervsystemet<br />
– en mekanism<br />
bakom flera sjukdomar<br />
Ludmilla Morozova-Roche<br />
Forskare<br />
Inst. för medicinsk kemi och biofysik<br />
Jag ska berätta om ett fenomen på molekylär nivå som ligger bakom flera sjukdomar.<br />
Figur 1 visar några typer av felveckning hos proteiner. De kallas amyloidstrukturer<br />
och kan bildas av flera olika proteiner, till exempel lysozym,<br />
som består av både alfa-helix- och beta-flakstrukturer, myoglobin, som bara<br />
består av alfa-helix, och mikroglobulin, som bara består av beta-flak. Alla är<br />
Figur 1. Felveckning av proteiner på<br />
molekylnivå är en mekanism som ligger<br />
bakom flera olika sjukdomar.<br />
34
vanliga proteiner med viktiga funktioner i kroppen, men när de formar amyloidklumpar<br />
omvandlas de till skadliga molekylkedjor, fibriller.<br />
Vid B i Figur 1 visas amyloidfibrillerna i ett så kallat atomkraftsmikroskop<br />
(Atomic Force Microscope – AFM). Det syns att de är mycket långa och<br />
de är också mycket stabila. Vid C framgår strukturen hos amyloidfibrillerna<br />
genom elektronmikroskopbilder på starkt nedkylda proteiner. Alla de här har<br />
en beta-flakstruktur. Omvandlingen av ett normalt protein till fibriller av just<br />
beta-flak är den viktigaste orsaken till amyloidsjukdomar.<br />
Det faktum att proteiner kan bilda amyloider på olika platser i kroppen<br />
kännetecknar bland annat Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom och diabetes.<br />
Vid sådana sjukdomar förvandlas normalt lösliga proteiner och peptider<br />
till olösliga, sjukdomsframkallande fibriller. Figur 2 listar flera av dem.<br />
Figur 2. Exempel på sjukdomar som orsakas genom olika slag av amyloidbildning.<br />
35
Bland amyloidsjukdomarna är Alzheimers sjukdom den vanligaste orsaken<br />
till demens och progressiv förstörelse av nervceller hos äldre. Sjukdomen är<br />
uppkallad efter den tyske neuropatologen och psykiatern Alois Alzheimer. Antalet<br />
patienter som insjuknar i Alzheimer ökar dramatiskt med åldern. Alzheimers<br />
sjukdom är en form av demens, men inte detsamma som demens —<br />
ett begrepp som omfattar många andra sjukdomar. I Sverige finns ungefär<br />
180 000 personer med demens, varav cirka 60 000 har Alzheimer. Ungefär<br />
7 500 insjuknar i Alzheimer varje år.<br />
Sjukdomen kännetecknas av utfällningar i hjärnan av Ab-peptidamyloid,<br />
se Figur 3. Utfällningarna kan kopplas till förlust av normala funktioner i<br />
hjärnan. I figuren syns två Ab-peptider som binder till varandra i en amyloidstruktur<br />
som växer till fibriller och gradvis framkallar klumpar, ”senila plack”,<br />
i hjärnbarken hos patienten. Amyloiderna är giftiga och orsakar nervcellsdöd<br />
i framför allt de hjärnområden som ansvarar för minne och motoriska funktioner.<br />
Fler och fler nervceller dör medan sjukdomen fortlöper. Det resulterar<br />
i att patienten utvecklar en demens som efterhand blir allt svårare.<br />
Atomkraftmikroskopet kan visa väldigt små strukturer, i storleksordningen<br />
1 nanometer (nm, miljarddels meter) eller mindre. I vår forskning använder<br />
vi det tillsammans med en uppsättning biofysiska och biokemiska metoder<br />
för att kartlägga amyloidformationerna. Om vi kan beskriva och förstå<br />
Figur 3. Senila plack i hjärnvävnaden hos en Alzheimerpatient,<br />
till vänster visas amyloiden i större förstoring.<br />
36
Figur 4. Amyloider av Ab-peptid sedd i atomkraftmikroskop, t.v., och via röntgendiffraktion.<br />
deras strukturer kan vi också förstå orsakerna till de sjukdomar de orsakar.<br />
Exempelvis förvandlas Ab-peptid till en mycket regelbunden fibrill som kan<br />
ses i atomkraftmikroskopet som i Figur 4. Den enskilda fibrillen är 2—4 nanometer<br />
tjock. Röntgendiffraktion av fibrillerna visar dimensionerna av betaflak<br />
som avståndet mellan slingor och flak i fibrillen.<br />
Andra exempel som vi studerar är amyloider från prostatakörteln. De<br />
uppkommer hos medelålders män och kan utgöra upp till en tredjedel av<br />
prostatans vikt. Amyloidklumparna kallas corpora amylacea. Vi har lyckats<br />
visa att de består av förkalkade amyloidfibriller. Figur 5 visar fibriller från en<br />
prostatakörtel som har opererats bort. Fibrillerna består av inflammatoriska<br />
proteiner. Inlagring av kalcium gör dem mer stabila. Det är amyloider som vi<br />
själva har kunnat producera in vitro, dvs. i lösning. De är mycket tjockare än<br />
Ab-peptidfibrillerna vid alzheimers sjukdom. I prostata råder en ogästvänlig<br />
miljö med mycket nedbrytande ämnen, proteaser, jämfört med förhållandena<br />
i hjärnan.<br />
37
Figur 5. Amyloidfibriller och amyloidklumpar från prostatakörteln, bestående av inflammatoriska<br />
proteiner.<br />
Nya medel på väg<br />
Vad kan vi då göra åt amyloidsjukdomarna? Ännu har vi inte hittat någon<br />
direkt behandling; hittills har det bara varit möjligt att angripa symtomen.<br />
Effekten av läkemedel och andra faktorer på amyloider undersöks intensivt<br />
och många nya läkemedel kommer numera ut på marknaden varje år. Figur 6<br />
Figur 6. Noopept är ett nytt läkemedel mot amyloidbildningar i hjärnan. Tabletten<br />
innehåller en kort, löslig dipeptid.<br />
38
illustrerar Noopept, en kort löslig dipeptid. Vi har själva hos möss med alzheimers<br />
sjukdom kunna visa att det här medlet rehabiliterar minnet och förstärker<br />
kroppens immunreaktion mot amyloider. Noopept kan också bryta<br />
ner b-flak och det är en viktig effekt på amyloidstrukturen. Vårt mål är att<br />
förhindra och vända på amyloidbildningarna. Vi hoppas att Noopept kan hjälpa<br />
oss på vägen dit.<br />
Andra viktiga frågeställningar är amyloidernas funktionella egenskaper,<br />
till exempel deras giftverkan vars molekylära och cellulära mekanismer vi<br />
studerar. Det innebär att vi identifierar de giftiga amyloidtyperna och försöker<br />
avgöra hur de orsakar skador och celldöd. I atomkraftmikroskopet har<br />
vi visat att det finns flera sätt på vilka amyloida ansamlingar utvecklas, se<br />
Figur 7 . Mindre ansamlingar av peptider eller proteiner kallas lösliga amyloida<br />
oligomerer. De omvandlas till stora ansamlingar och bildar slutligen amyloida<br />
fibriller. Vi fokuserar nu på olika amyloida ansamlingar för att bestämma<br />
hur de orsakar cellskada och celldöd. Celler som behandlas med amyloid får<br />
sämre överlevnad och fler amyloidstrukturer orsakar mer celldöd.<br />
Figur 7. Amyloidansmalingarna kan bildas på flera olika sätt.<br />
39
]<br />
Vi studerar effekten av amyloida substanser på cellmembran och andra strukturer<br />
i cellerna med atomkraftmikroskop och fluorescensmärkning av amyloider.<br />
Vi vet att amyloider kan göra hål, porer, i cellmembranen. Vi har också<br />
visat att oligomerer leder till programmerad celldöd – apoptos — hos nervceller.<br />
Stora ansamlingar av amyloida fibriller orsakar däremot celldöd via cellens<br />
nekrosmekanism. Skillnaden illustreras i Figur 8. Båda strukturerna är<br />
alltså giftiga, men det faktum att de utlöser olika celldödsmekanismer innebär<br />
att vi behöver använda olika strategier för att motverka celldöd beroende<br />
på vilken typ av amyloid som har bildats.<br />
Figur 8. Två skilda typer av<br />
celldöd på grund av amyloider.<br />
Vid apoptos (oligomerkolumnen<br />
i mitten) krymper<br />
cellen samman medan den<br />
vid nekros (fibrill-kolumnen<br />
t.h.) dör genom upplösning<br />
av cellmembranen. Opåverkade<br />
celler visas i kontrollkolumnen<br />
t.v.; tiden i timmar<br />
markeras i vänsterkanten.<br />
Det finns ett stort behov av bättre diagnostiska markörer för att kunna upptäckta<br />
alzheimer och parkinson tidigare. Ett sådant sätt är att mäta den autoimmuna<br />
reaktionen i blodserum hos patienter. Det är en metod som inte<br />
kräver ingrepp i kroppen och kan användas för att spåra den nedbrytning av<br />
nervceller som pågår vid dessa sjukdomar. Serumantikroppsnivån hos de undersökta<br />
jämförs då med nivån hos åldersmatchade friska personer.<br />
40
Vi har mätt antikroppsnivån i blodserum hos Alzheimerpatienter med olika<br />
demensgrad och sjukdomstid. Det framgick då att både vid kort och vid lång<br />
sjukdomstid har patienter med hög serumantikroppsnivå mot Ab-amyloid<br />
mindre utvecklad demens.<br />
Vaccinering med Ab eller Ab-antikroppar är tänkbara metoder för att stimulera<br />
immunförsvaret mot amyloider. Tidigare har man försökt utveckla ett<br />
aktivt vaccin, men vid kliniska försök visade det sig att vissa försökspersoner<br />
fick hjärninflammation och försöken måste därför avbrytas. Vårt förslag är<br />
att vaccinering först ska kunna ges efter en mätning som visar att det verkligen<br />
finns en autoimmun reaktion i blodserum hos patienterna.<br />
Amyloiden av ]-synuklein är nervskadande och orsakar nervcellsdöd<br />
vid Parkinsons sjukdom. Vid denna sjukdom dör de nervceller som frisätter<br />
dopamin, och den processen kan som vi tidigare hörde starta upptill fem år<br />
innan symtomen börjar visa sig. Ungefär 60-80 % av nervcellerna kan ha dött<br />
innan de kliniska tecknen på sjukdomen blir uppenbara. Det är alltså mycket<br />
angeläget att hitta markörer som kan identifieras redan när sjukdomen börjar<br />
och helst innan symtomen visar sig. Då skulle det bli möjligt att tillföra nervskyddande<br />
mediciner innan sjukdomsprocessen har dödat fler nervceller. Vi<br />
har mätt nivån av antikroppar mot ]-synuklein hos parkinsonpatienter och<br />
visat att denna immunreaktion är specifik för just personer med parkinsons<br />
sjukdom. Den kan därmed användas för en tidig diagnos av sjukdomen.<br />
Till slut något extra – tillverkning av silvernanoledningar med hjälp av<br />
amyloid. Vi vet ju att amyloider är av rätt skala för nanoteknologi. Därför kan<br />
vi förvandla något skadligt till något bra, närmare bestämt tillverka nanoledningar<br />
i silver. Vi använder då det reducerande ämnet TFE som har visat sig<br />
hjälpa amyloid att gå samman i tjocka buntar som ett slags byggnadsställningar.<br />
Oxiderat silver kan sedan omvandlas till metalliskt silver i ihåliga delar<br />
av ”byggnadsställningen”. När vi sedan avlägsnar amyloiderna med hjälp<br />
av proteaser får vi silvernanoledningar med en diameter på 1—2 nm. Det är<br />
tio gånger tunnare ledningstråd, jämfört med andra metoder för nanobioteknologisk<br />
tillverkning. Exempelvis kan det betyda tio gånger så mycket datakraft<br />
med samma processorstorlek.<br />
41
Transplantation av<br />
hjärnceller vid Parkinson<br />
Ingrid Strömberg<br />
Professor<br />
Institutionen för integrativ medicinsk biologi<br />
Enheten för histologi med cellbiologi<br />
Jag tänkte först berätta lite om Parkinsons sjukdom och vad den innebär.<br />
Det är en så kallad neurodegenerativ sjukdom som drabbar nervsystemet.<br />
Den har ett ganska långsamt förlopp, men de drabbade blir hela tiden sämre.<br />
Figur 1 är en typisk bild på en patient som har drabbats av parkinson. Utöver<br />
den förändrade kroppsställningen får man svårt att sätta igång sina rörelser,<br />
svårt att röra sig över huvud taget och rörelserna blir långsamma. Vissa patienter<br />
har också det som kallas tremor, alltså skakningar. De kommer när<br />
patienten är i vila, ofta på ena sidan i en arm eller ett ben, och har en ganska<br />
långsam frekvens. Det kallas vilotremor.<br />
Figur 1. Typiska tecken på att en person<br />
har Parkinsons sjukdom: Ofrivilligt låst<br />
kroppsställning med böjd nacke och rygg<br />
i kombination med långsamma rörelser.<br />
(Ur Sandoz Parkinsons sjukdom – forskning<br />
och klinik, Steg och Jonels, 1984.)<br />
42
Orsaken till symtomen vid Parkinsons sjukdom ligger i det så kallade nigrostriatala<br />
dopaminsystemet, se Figur 2. Hos dem som drabbas dör de här nervcellerna.<br />
Därigenom försvinner ett steg i hela den krets av nervbanor som vi<br />
har för att kunna sätta igång våra kroppsrörelser. Dopamin är en neurotransmittor,<br />
det vill säga en substans som överför signaler mellan nervceller. Den<br />
svenske forskaren Arvid Carlsson, verksam vid Göteborgs <strong>universitet</strong>, fick<br />
Nobelpriset i fysiologi (medicin) år 2000 för att under 1950- och 1960-talen<br />
ha upptäckt och beskrivit dopaminet. Figur 3 visar dopaminbildande (dopaminerga)<br />
celler i hjärnan. Det är de som projicerar sig upp till striatum, det<br />
område där dopaminet behövs.<br />
Figur 2. Det nigro-striatala dopaminsystemet.<br />
I hjärnstammen finns en<br />
grupp hjärnceller, substantia nigra (”den<br />
svarta substansen”, MCG på bilden). De<br />
projiceras upp till ett område som kallas<br />
striatum (CP), som är den del av hjärnan<br />
där våra rörelser samordnas och sätts<br />
igång. (Ur Sandoz Parkinsons sjukdom<br />
– forskning och klinik, Steg och Jonels,<br />
1984.)<br />
Figur 3. Dopaminerga (dopaminbildande)<br />
hjärnceller projicerar sig till striatum,<br />
det område i hjärnan där dopaminet<br />
behövs.<br />
Symtomen på Parkinsons sjukdom brukar uppstå när hälften eller fler av cellerna<br />
i substantia nigra har dött. Om man då mäter dopaminhalten i striatum<br />
har ungefär 80 procent försvunnit. Med andra ord är den drabbade ganska<br />
sjuk redan när symtomen börjar visa sig. Att man kan klara sig så länge utan<br />
att få problem beror på att de friska nervcellerna ”speedar upp” sin produk-<br />
43
tion av dopamin för att kompensera när deras grannar faller bort. De som blir<br />
kvar jobbar hårdare och kan under ganska lång tid kompensera bortfallet av<br />
dopamin genom att enskilt producera och frisätta mera.<br />
Hur Parkinsons sjukdom uppstår vet man i de allra flesta fall faktiskt inte.<br />
Ibland inverkar genetiska faktorer, det vill säga att sjukdomen är mer eller<br />
mindre ärftlig, men det är ovanligt. Bara 10 procent av de parkinsonsjuka<br />
har en genetisk defekt, och då är det inte bara en utan många gener som kan<br />
ligga bakom sjukdomen. Inflammationer kan också inverka. I hjärnan hos<br />
en parkinsonsjuk finns inflammatoriska processer och mikroglia, som är ett<br />
slags stödjevävnad för hjärn- och nervcellerna, finns i ett konstant förhöjt antal.<br />
Denna inflammation pågår ständigt och man kan säga att en parkinsonhjärna<br />
hela tiden är på högvarv. Det här fenomenet är gemensamt för många<br />
neurodegenerativa sjukdomar och inte något speciellt för parkinson. Man vet<br />
också att miljön kan inverka.<br />
Vissa gifter, till exempel inom jordbruket, har kunnat kopplas till Parkinsons<br />
sjukdom. Också drogmissbruk kan ligga bakom. Man hittade till exempel<br />
några unga människor som kom in till ett sjukhus i Kalifornien med symtom<br />
som var väldigt lika de vid parkinson och de fick också den diagnosen. Det<br />
kändes emellertid konstigt att de var så unga eftersom sjukdomen framför allt<br />
drabbar personer i övre medelåldern. Nu kom det emellertid fram att de här<br />
ungdomarna hade försökt göra sitt eget heroin och den kemiska reaktionen<br />
hade det gått snett. Istället för heroinet skapades en giftig biprodukt som hade<br />
slagit ut dopamincellerna. Det finns med andra ord några kända anledningar<br />
till att man får sjukdomen, men i de flesta fall är orsaken okänd.<br />
L-dopa eller transplantationer?<br />
Sedan Arvid Carlsson upptäckt av dopamin 1957 dröjde det faktiskt ända till<br />
1968 innan man kunde behandla dopaminbristen i hjärnan. Det är i princip<br />
samma behandling som används idag, s.k. L-dopabehandling. L-dopa (levodopa)<br />
är ett förstadium till dopamin, en så kallad prekursor. Problemet var<br />
att man inte helt enkelt kunde ta en tablett med dopamin. Ämnet skulle inte<br />
kunna passera den så kallade blod-hjärnbarriären och därför aldrig nå hjärnan.<br />
L-dopa passerar däremot och den behandlingen är fortfarande mycket<br />
användbar. Men idag finns också en del alternativa behandlingar, bland an-<br />
44
nat elektrisk stimulering av ett område i hjärnan via en inlagd elektrod (”deep<br />
brain stimulation”). På samma sätt som Roland mäter nervceller kan man alltså<br />
gå in och manipulera dem.<br />
Ett annat alternativ är transplantationer, som ännu är en framtidsvision<br />
och som jag kommer att ägna resten av föredraget åt. Först vill jag också<br />
nämna något som ligger ”i pipeline” inför framtiden. En tanke är att tillsätta<br />
nervtillväxtfaktorer, det vill säga ämnen som kan stimulera de kvarvarande<br />
dopaminbildande nervcellerna till att överleva och kanske också växa. På det<br />
området finns idag ett par tänkbara molekyler, en av dem är ”glial cell line-drived<br />
neurotrophic factor” (GDNF) som har visat lite varierande effekt i försök<br />
på patienter. Man har dock hittat biverkningar som lett till att man avbrutit<br />
försöken och istället tänker pröva en närbesläktad molekyl.<br />
För att studera transplantationer använder vi djurmodeller, i huvudsak<br />
råtta eller mus som är utmärka försöksdjur för att studera beteenden. I råtthjärnor<br />
är substantia nigra pariga nervkärnor. Det innebär att det finns en i<br />
varje hjärnhalva. Vi börjar med att injicera ett nervgift som specifikt slår ut<br />
dopamincellerna på ena sidan så att vi får dopaminbortfall i striatum och en<br />
form av Parkinsons sjukdom. Om de här råttorna får låga doser av dopaminliknande<br />
läkemedel framme i striatum stimuleras den skadade sidan. Eftersom<br />
cellerna saknar dopamin svarar de på mycket lägre nivåer och det gör<br />
att man kan få ett annorlunda beteende hos djuren så att man ser och kan<br />
mäta skadan. Också när man transplanterar sätter man in de nya cellerna i<br />
samma område. Beteendet visar då om transplantaten fungerar, för i så fall<br />
slutar försöksdjuren med sitt udda beteende. De här djurmodellerna har använts<br />
sedan slutet av 1960-talet och är i bruk över hela världen idag.<br />
Man stoppar alltså in transplantaten i striatum. I substantia nigra-området,<br />
där de egentligen ska ligga, växer de helt enkelt inte ut, men det gör de<br />
i striatum. Figur 4 visar hur de transplanterade dopamincellerna växer och<br />
bildar nervfibrer i värdhjärnan. Att det här fungerade var man ju tvungen visa<br />
innan man kunde börja transplantera på patienter och experimenten gjordes<br />
redan på 1980-talet. Då kunde man också visa att dopamincellerna förutom<br />
att faktiskt överleva också bildar synaptiska kontakter så att de kan fungera.<br />
Man kan påvisa elektrisk aktivitet från en transplanterad dopaminerg cell<br />
med samma mätteknik som Roland nyss visade. På det sättet har man också<br />
45
Figur 4. Ett transplantat, till vänster i bild, växer och bildar nervfibrer i en råtthjärna.<br />
Allt det ljusa är dopaminceller. (J Comp Neurol, 315: 445-456, 1992.)<br />
visat att dopamin frisätts på olika avstånd från transplantaten. Med andra ord<br />
fungerar de transplanterade cellerna och interagerar med värdhjärnan.<br />
Varierande cellöverlevnad<br />
När man transplantationsbehandlar parkinsonpatienter finns ett par problem<br />
att lösa. Det ena är att få tillgång på celler att transplantera. Hittills har man<br />
bara haft aborterade foster som källa och det är inte så etiskt försvarbart att<br />
använda som rutinmetod. Idag väntar neurokirurgerna på att Lena ska få fart<br />
på sina stamceller och kunna ge dem dopaminerga stamceller att implantera.<br />
Det ligger inte alltför långt borta från verkligheten. Det andra problemet är<br />
de varierande resultaten av att transplantera på människor. Många patienter<br />
har blivit bättre, så mycket bättre att de inte längre behöver behandlas med<br />
L-dopa. Det finns personer som har gått tillbaka till sina arbeten och kunnat<br />
leva ett mer eller mindre normalt liv. Men det är klart att de fortfarande har<br />
sin sjukdom i botten, och även om transplantaten lever och fungerar kommer<br />
deras egna dopaminceller att fortsätta dö.<br />
46
När man började få fram sammanställningar av resultat från transplantationerna<br />
enades vi inom forskarvärlden om att det trots allt blir ganska dålig<br />
cellöverlevnad och därmed varierande grad av framgång. Vissa patienter blir<br />
bra men andra blev inte bättre. Det är klart att man som forskare blir besviken<br />
i det läget och återvänder till laboratoriebänken för att försöka stimulera<br />
cellöverlevnaden efter transplantation. Vi gick vidare genom att stimulera<br />
transplantaten med olika ämnen — antioxidanter eller tillväxtfaktorer<br />
— och fick förbättrad cellöverlevnad. Men, och det var ganska besvärande,<br />
vi fick inte bättre utväxt i värdhjärnan vilket egentligen är det vi behöver, se<br />
Figur 5. Med de olika ämnen som vi prövade såg vi aldrig någon sådan förbättring.<br />
Vi fick en mängd växande nervceller, men inte mer nervfibrer i det<br />
område där de behövs.<br />
transplantat<br />
värdhjärna<br />
Figur 5. De transplanterade nervcellerna överlever, men<br />
problemet är att en del celler inte kan växa in i värdhjärnan<br />
där dopaminet behövs. (Cell Transplantation 6:<br />
287-296, 1997).<br />
Vad gör man då? Vi måste försöka hitta någonting som kan underlätta transplantatens<br />
utväxt i värdhjärnan. Vi tog våra nervceller och gjorde som Lena,<br />
det vill säga satte dem i odling, i en kultur, för att studera hur de fungerar och<br />
hur de växer. <strong>Hela</strong> den ljusa klumpen på Figur 6 är idel dopaminceller som<br />
Figur 6. I odling växer dopaminceller<br />
mycket kraftigare än om de transplanteras<br />
in i hjärnan. (Cell Transplantation<br />
12: 243-255, 2003.)<br />
47
växer i kultur. Redan efter tre dagar hade de växt enormt mycket, vilket vi<br />
verkligen inte hade förväntat oss. Så ser det inte alls ut när man transplanterar<br />
dem till hjärnan. Men det riktigt konstiga var att 14 dagar senare ser det<br />
ut som på Figur 7. Det verkade som om nervtrådarna växte ett stycke, men<br />
sedan började de cirkla runt utan att komma längre.<br />
Figur 7. Närbild av samma odling som på Figur 7<br />
efter två veckor. Nervtillväxten har avstannat. (J.<br />
Comp. Neurol. 443: 237-249, 2002.)<br />
Stödjeceller och tillväxtfaktorer<br />
Då tänkte vi att det måste finnas någonting som styr nervcellerna och började<br />
titta på stödjecellernas roll. Utöver nervceller har hjärnan några olika typer<br />
av stödjeceller, bland annat astrocyter. Det visade sig då att vid den andra<br />
vågen av tillväxt, den som troligen är den vi får vid transplantationen, växer<br />
nervcellerna längs astrocyterna, se Figur 8. Skillnaden var att de celler som<br />
saknar astrocytstöd växer ohejdat — mer än 3 millimeter på 2-3 veckor vilket<br />
är fantastiskt långt för ett enskilt nervutskott —medan de som följde astrocyterna<br />
växte i ungefär 10 dagar och sedan stannade faktiskt tillväxten.<br />
Om man studerar effekterna av tillväxtfaktorn ”glial cell line-drived neurotrophic<br />
factor” (GDNF), som jag berättade om tidigare, på samma odling<br />
får man de resultat som visas på Figur 9. Då vi försöker hindra astrocyter-<br />
48
Figur 8. På astrocyterna, ett slags<br />
stödjeceller i hjärnan (synliga som ljusare<br />
prickar i undre bilden), växer de<br />
mörkare nervcellerna ut som på den<br />
undre bilden men slutar sedan växa.<br />
(J. Neurosci. Res. 86: 84-92, 2008.)<br />
Figur 9. Effekter av tillväxtfaktorn ”glial cell line-drived neurotrophic factor” (GDNF)<br />
på den nervcellstillväxt som går via hjärnans stödjeceller. De celler som saknar den<br />
här tillväxtfaktorn (gdnf-/-) växer inte alls, men om den tillsätts (+ GDNF) växer de<br />
igen, precis som en odling från normal mus. (Brain Res. 1133: 10-19, 2007.)<br />
49
nas celldelning får vi minskad utväxt och när vi stimulera celldelningen ökar<br />
utväxten. Det betyder att astrocyterna är viktiga för att kunna styra nervfiberutväxten<br />
från dopamincellerna. Det astrocyterna gör är att producera<br />
molekyler i den så kallade extracellulära matrixen (kroppsvävnad utanför<br />
cellerna), bland annat proteoglykaner. Om man förhindrar bildandet av dem<br />
hämmar det också utväxten av astrocyter. Vi har granskat en lång rad extracellulär<br />
matrix-molekyler och hittat en intressant typ som heter tenascin. Om<br />
vi går tillbaka till våra transplantat, ser vi att i de cellöar som inte ville växa<br />
in i värdhjärnan uttrycks just tenascin.<br />
Att forska är ju lite som att lägga ett pussel. Vi lägger pusselbit till pusselbit<br />
och i dagens läge försöker vi studera om tenascinet verkar så stimulerande att<br />
nervcellerna inte vill växa ut från den eller om den är så hämmade att cellerna inte<br />
kan växa. Det är precis var vi står i vår forskning just nu. Men det får jag komma<br />
tillbaka och berätta om en annan gång, för vi har inget svar idag. Så här långt har<br />
vi dragit slutsatsen att vi har flera undergrupper av de dopaminerga nervceller i<br />
våra transplantat och bland dem är det bara en som vill växa ut. Dessutom vet vi<br />
att hjärnans stödjeceller är väldigt viktiga för att styra den här utväxten.<br />
Sverker Olofsson: Den bild du ger, visst har vi alla uppfattat det rätt, går<br />
alltså ut på att inom en överskådlig tid botar man parkinson?<br />
Ingrid Strömberg: Ja, det tror jag, men precis hur långt vi når i processen att<br />
helt ta bort alla symtom, det vet vi ju inte ännu.<br />
Sverker Olofsson: Det finns alltså möjlighet för även en svårt drabbad parkinsonsjuk<br />
att kunna gå på jobbet?<br />
Ingrid Strömberg: Ja, flera av de parkinsonpatienter som har blivit transplanterade<br />
var väldigt svårt sjuka innan transplantationen och blev mycket<br />
bättre. Problemet är ju att alla inte blev det.<br />
Sverker Olofsson: En lite kanske fånig fråga i sammanhanget: Hur gör man<br />
för att transplantera någonting i hjärnan? Sprutar man in det?<br />
Ingrid Strömberg: Ja, man borrar ett litet hål och sprutar in.<br />
Sverker Olofsson: Men hur vet man att man är på rätt ställe då?<br />
Ingrid Strömberg: Det är neurokirurgerna väldigt bra på. Det är inget svårt<br />
problem i sammanhanget.<br />
50
Multipel skleros – så har<br />
behandlingen förbättrats<br />
Peter Sundström<br />
Överläkare<br />
Neurologiska kliniken<br />
Norrlands <strong>universitet</strong>ssjukhus, Umeå<br />
I min beskrivning tänkte jag ha ett tidsperspektiv på ungefär 14 år, från det<br />
att jag började tjänstgöra på neurologen fram till idag. Under den tiden har<br />
det hänt väldigt mycket kring den här sjukdomen. Multipel skleros (MS) – uttrycket<br />
kan översättas till ”många ärrhärdar” – uppkommer efter inflammationer<br />
i det centrala nervsystemet, med andra ord hjärnan och ryggmärgen.<br />
Den dominerande hypotesen är att inflammationerna uppkommer genom autoimmuna<br />
mekanismer. MS är alltså en autoimmun sjukdom liksom typ 1-diabetes,<br />
psoriasis, ledgångsreumatism med flera. Den drabbar yngre vuxna<br />
och är den vanligaste orsaken till neurologiska funktionshinder i den gruppen.<br />
Enligt beräkningar kostade sjukdomen det svenska samhället 5 miljarder<br />
kr under år 2000.<br />
Figur 1 visar hur de första tecknen på MS kan te sig. Det finns många varianter<br />
eftersom det är hjärna och ryggmärg som drabbas, men det kan börja<br />
med att patienten ser dubbelt och att man vid en läkarundersökning kan<br />
bekräfta att skadan sitter i hjärnstammen. Sedan drabbas samma person av<br />
ytterligare ett insjuknande från ett annat ställe i centrala nervsystemet, till<br />
exempel känselnedsättning i båda benen kombinerat med svårigheter att gå.<br />
Kan man även här med en undersökning bekräfta en skada i centrala nervsystemet<br />
innebär det att diagnosen kan ställas. Symtomen brukar utveckla sig<br />
genom sådana insjuknanden, som man kallar skov och det är den vanligaste<br />
52
Figur 1. Ärrbildningar i centrala nervsystemet orsakar MS. Sjukdomen<br />
kan till exempel börja visa sig på det här sättet.<br />
formen av sjukdomen under de första åren. Symtomen vid skov är självbegränsande,<br />
men läker inte alltid ut till 100 procent och kan därför ackumuleras<br />
med tiden.<br />
Magnetkameratekniken, som belönades med Nobelpriset 2003, gav oss en<br />
delvis ny syn på den här sjukdomen. Under flera årtionden innan dess kunde<br />
man som läkare tycka att ”här händer inte så mycket hos patienten”, men med<br />
upprepade magnetkameraundersökningar ser man att ”tysta” inflammationer<br />
faktiskt kommer och går hela tiden, det finns en så kallad subklinisk aktivitet<br />
hos sjukdomen, se Figur 2. Vad som händer vid dessa inflammationer<br />
Figur 2. Magnetkameran kan påvisa<br />
de ständigt pågående, oftast ”tysta” inflammationerna<br />
i hjärnan hos en MSdrabbad.<br />
De ljusa fläckarna är inflammationshärdar.<br />
53
illustreras av Figur 3. Som vid andra autoimmuna sjukdomars riktar sig angreppen<br />
mot en del av kroppens äggviteämnen, proteiner. I det här fallet angrips<br />
skalet av myelin kring nervcellernas utskott, axonen. Det kan ge skador<br />
i själva myelinet men om inflammationen är kraftigare drabbas axonen, som<br />
överför nervsignalerna och är betydligt svårare att reparera.<br />
Figur 3. Inflammationerna i nervsystemet vid MS skadar äggviteämnet myelin som<br />
isolerar nervcellernas utskott, de så kallade axonen.<br />
Gener och miljöfaktorer<br />
Under 1994 började jag vid neurologiska kliniken. Då kände man till en enda<br />
gen som hade ett säkerställt samband med MS och den upptäcktes redan 1973.<br />
Vilka miljöfaktorer som hade betydelse visste man då inte något om. Numera,<br />
sedan sommaren 2007, finns ytterligare minst två gener som är knutna till MS,<br />
och jag tycker nog man kan säga att två miljöfaktorer har kunnat knytas till<br />
54
sjukdomen: Rökning och brist på D-vitamin. Kartan på Figur 4 är en väldigt<br />
vanlig bild när man talar om MS. Den visar sjukdomens epidemiologi, det vill<br />
säga förekomst i befolkningen. Som jag ser det är kartan det bästa argumentet<br />
för att miljöfaktorer har stor betydelse för uppkomsten av MS. Till exempel<br />
är risken för MS för den som är svart, föds och växer upp i Nordamerika<br />
månghundrafaldigt ökad jämfört med den som är svart, föds och växer upp i<br />
Afrika: Det är svårt att förklara med något annat än miljöfaktorer.<br />
Rökning är en riskfaktor för MS. Fall-kontrollstudier används ofta i klinisk<br />
Figur 4. Multipel skleros i världen. Ju mörkare område, desto högre andel av befolkningen<br />
har MS.<br />
forskning. Då letar man upp en population, en grupp människor, som har MS<br />
och jämför dem med kontrollpersoner för att se om någon egenskap är vanligare<br />
eller mindre vanlig, och om det i så fall skiljer sig mellan insjuknade och<br />
kontroller. Frågar man MS-drabbade om de har rökt eller röker är ett jakande<br />
svar 50 procent vanligare jämfört med om man tittar på kontrollpersoner.<br />
Vi har själva just fått en artikel godkänd för publicering där vi istället för att<br />
fråga folk – vilket är förknippat med en del felkällor – har analyserat prover<br />
från <strong>Medicinsk</strong>a biobanken här i Umeå. Där finns 150 000 blodprover från länets<br />
250 000 invånare. I prover från personer som har MS och från kontrollpersoner<br />
analyserade vi en nedbrytningsprodukt av nikotin, alltså ett ämne<br />
55
som visar om någon varit utsatt för tobaksrök. Om vi lade gränsvärdet för det<br />
här ämnet väldigt lågt, lägre än det som urskiljer rökare, noterade vi faktiskt<br />
en ännu större riskökning. Det stöder möjligheten att passiv rökning kan ha<br />
betydelse för uppkomsten av MS. Faktum är att det finns en studie från 2007<br />
där man har visat en ökad risk för att insjukna i MS under barnaåren för den<br />
som har växt upp i en familj där föräldrarna röker.<br />
Ett misstänkt virus<br />
Från världskartan på Figur 4 drog man redan för 50 år sedan slutsatsen att ju<br />
längre från ekvatorn man föds, desto högre är risken för att insjukna i MS. D-<br />
vitaminnivåerna i blodet har ju med solljuset att göra och det finns en studie<br />
som visar att riktigt höga nivåer av D-vitamin minskar risken för MS. Ändå<br />
är infektioner det man framför allt har studerat när det gäller bakgrunden till<br />
den här sjukdomen, se listan i Figur 5. Vi gjorde för några år sedan en fallkontrollstudie<br />
på biobanksprover där vi kontrollerade några intressanta virustyper<br />
och såg då att Epstein-Barr-virus (EBV) var mest förknippat med<br />
riskökning för MS. Det gällde för blodprover som tagits sedan personerna<br />
fått MS, och eftersom vi genom <strong>Medicinsk</strong>a biobanken också har möjlighet<br />
att analysera blodprover som tagits innan sjukdomen bröt ut gjorde vi också<br />
det och fann samma mönster där.<br />
Epstein-Barr-viruset, se Figur 6, tillhör familjen herpesvirus och ger körtel-<br />
Figur 5. Infektionssjukdomar och sjukdomsframkallande mikrober som misstänkts<br />
ha samband med uppkomsten av MS.<br />
56
feber om man får symtom av infektionen. Viruset sätter sig i en av immunförsvarets<br />
celler, B-lymfocyter (B-celler), och har därmed en idealisk position<br />
för att påverka dess funktioner — och kan även orsaka vissa tumörer i denna<br />
Figur 6. Epstein—Barr-virus (EBV) och<br />
den infektion det orsakar – körtelfeber –<br />
har visat sig ha ett nära samband med MS.<br />
celltyp. Ett samband mellan körtelfeber och MS uppmärksammades tidigt.<br />
Båda sjukdomarna drabbar unga vuxna och spridningen globalt ser ut ungefär<br />
på samma sätt, alltså ungefär som MS-kartan på Figur 4. Enligt så kallade<br />
meta-analyser — där man har vägt ihop resultaten av många fall-kontrollstudier<br />
— finns en mer än dubblerad risk för MS hos dem som har haft körtelfeber.<br />
Eftersom risken för att få körtelfeber av Epstein—Barr-virus ökar ju äldre<br />
man är vid insjuknandet, finns det skäl att tro att sen infektion innebär<br />
ökad risk för MS. Det ligger nära till hands att förklara de geografiska skillnaderna<br />
utifrån detta: I Afrika har alla fått antikroppar mot EBV i blodet redan<br />
innan de har fyllt två år; i vår del av världen har ungefär hälften inte utsatts<br />
för körtelfeberviruset ännu i tonåren.<br />
Det kanske främsta argumentet för en koppling mellan körtelfeber och<br />
MS är den kraftiga riskökning som förknippas med höga antikroppsnivåer<br />
mot EBNA-1, ett protein hos Epstein-Barr-virus. Här gäller en 13-faldig riskökning<br />
för höga jämfört med låga nivåer. Det kan jämföras med den fram<br />
till 2007 enda kända MS-genen (HLA DR 15, en vävnadstyp), som ger ungefär<br />
trefaldig riskökning. De ytterligare gener som spårades 2007 ökar risken<br />
med 20—40 procent.<br />
Ytterligare ett argument är att två andra autoimmuna sjukdomar — ledgångs-<br />
57
eumatism, reumatoid artrit (RA), och systemisk lupus erythematosus (SLE),<br />
även kallad ”den röda vargens sjukdom” – har ett liknande risksamband med<br />
Epstein-Barr-virus. Proteinet EBNA-1 har mycket speciella egenskaper, påvisade<br />
av bland annat en svensk forskargrupp, som hjälper viruset att undgå<br />
upptäckt av immunförsvaret. EBNA-1 skulle kunna ha betydelse för uppkomsten<br />
av MS genom ”molekylär härmning”. Det innebär att det finns strukturer<br />
i virusproteinet som liknar strukturerna i de proteiner som den autoimmuna<br />
sjukdomen riktar sig mot. Man kan då tänka sig att immunförsvaret<br />
triggas av virusproteinet till att bilda antikroppar och celler som är riktade<br />
mot det. Men när antikropparna också ”känner igen” liknande kroppsegna<br />
strukturer, till exempel myelinproteinet som är väldigt liknande, angrips det<br />
på grund av att immunförsvaret tror att det handlar om körtelfebervirus. I<br />
ryggmärgsvätska från MS-drabbade har man sett sådana antikroppar, men<br />
när det SLE finns det ännu tydligare resultat: De antikroppar som man använder<br />
för att ställa diagnosen SLE liknar faktiskt i väldigt hög utsträckning<br />
EBNA-1. Vi har själva analyserat halten av antikroppar mot körtelfebervirus<br />
och stämt av mot riskfaktorn HLA DR 15. Resultaten visar att de båda riskfaktorerna<br />
samverkar: Med höga antikroppshalter mot Epstein-Barr-virus och<br />
förekomst av vävnadstypen HLA DR 15 fanns en 18-faldig riskökning för MS<br />
jämfört med låga antikroppshalter och avsaknad av vävnadstypen.<br />
Ett helt annat argument för sambandet mellan körtelfebervirus och MS<br />
kommer från en italiensk forskargrupp som har gjort något så ovanligt idag<br />
som ett nytt obduktionsfynd. I hjärnor hos människor med MS kan man se<br />
ansamlingar av så kallade B-cellfolliklar. Det är lymfkörtelliknande strukturer,<br />
som sitter framför allt vid hjärnans yta eller runt blodkärlen. Många av<br />
dem innehåller B-celler som i sin tur innehåller aktiva Epstein-Barr-virus.<br />
För bara ett par månader sedan kom rubriker om ett nytt MS-läkemedel. (En<br />
skillnad under de här åren är faktiskt att många rubriker numera handlar om<br />
stora framsteg inom MS-forskningen medan det för 10—15 år sedan alltför<br />
ofta rörde sig om just ingenting.) Det här är en antikropp mot just B-celler,<br />
där ju Epstein-Barr-viruset bor, som man har prövat på MS-patienter och sett<br />
god effekt på sjukdomsutvecklingen.<br />
58
Behandla och bromsa sjukdomen<br />
I Västerbottens-Kuriren 1998 kunde man läsa att utmaningar väntar inom<br />
MS-sjukvården i form av en stor ökning av patienter som måste gå på neurologmottagningen.<br />
Bara några år tidigare, 1994 när jag började som neurolog,<br />
saknades behandling mot MS. Här vid Norrlands <strong>universitet</strong>ssjukhus fanns<br />
ingen fastställd struktur kring omhändertagandet, inga nationella riktlinjer,<br />
ingen särskild patientinformation, inga specialistsköterskor och inga läkemedelsstudier.<br />
Vad som har hänt fram till idag framgår av Figur 7. Vi har<br />
nu fem behandlingar som är godkända vid MS och lika många till som vi använder<br />
ibland för att de har vetenskapligt stöd. Det finns nationellt nätverk,<br />
riktlinjer och patientinformation. Vi har tre MS-sköterskor och vi deltar i 11<br />
studier, vilket kanske till och med är lite för mycket.<br />
Figur 7. Jämförelse av MS-resurser vid Norrlands <strong>universitet</strong>ssjukhus 1994 och 2008.<br />
1995 kom den första behandlingen, betainterferon. Det är ett cytokin, ett slags<br />
signalsubstans som immunförsvarets celler använder för att kommunicera<br />
med varandra, som normalt finns i kroppen. Vid MS-behandling fungerar<br />
ämnet som ett slags tillsägelse till de felfungerande cellerna i immunförsvaret.<br />
Betainterferonbehandlingen är lite krånglig för patienterna som måste ge<br />
sig själva injektioner regelbundet, minst en gång per vecka. De kan utveckla<br />
antikroppar mot medicinen och mår ofta lite sämre av själva behandlingen.<br />
59
Injektionen som sådan kan också ge lokala biverkningar. Effekten är måttlig,<br />
ungefär en 30-procentig förbättring.<br />
För snart två år sedan, 2006, kom ett nytt MS-läkemedel, natalizumab,<br />
som ges i form av dropp en gång i månaden. Det är en så kallad monoklonal<br />
antikropp som är inriktad mot lymfocyterna i immunförsvaret. Natalizumab<br />
binder de receptorer som lymfocyterna behöver för att fästa sig till blodkärlens<br />
insida och kunna nå till centrala nervsystemet där de orsakar MS-inflammationer.<br />
Med denna antikroppsbehandling förhindrar man den möjligheten<br />
och felfungerande celler utestängs som om en portvakt varit framme. Patienterna<br />
mår ofta lite bättre av natalizumab än med annan behandling. Effekten<br />
är klart bättre, ca 68 procent förbättring vilket är något mer än dubbelt<br />
jämfört betainterferon.<br />
Ytterligare en monoklonal antikropp, alemtuzumab, är på väg. Vid det årliga<br />
MS-mötet 2007, en europeisk-amerikansk forskarkonferens, redovisades<br />
resultaten från en fas 2-prövning, den näst sista innan den prövning som kan<br />
leda till ett godkänt läkemedel. Alemtuzumab är riktad mot en receptor på<br />
B- och T-lymfocyterna och effekten har visat sig ligga omkring 90 procents<br />
förbättring. Medlet behöver inte ges mer än vid ett behandlingstillfälle per år.<br />
Från ett medel som säger till lymfocyterna hur de bör göra via ett som stänger<br />
dem ute med portvakter har vi nu sikte på ett läkemedel som direkt dödar de<br />
felande cellerna. Patienterna blir något bättre av alemtuzumab-behandlingen,<br />
men det finns också komplikationer. Exempelvis avled en patient under studierna<br />
på grund av att man inte fick grepp om följderna av att det skapades<br />
antikroppar mot blodplättar med påföljande blödningar. Vissa patienter fick<br />
också giftstruma och någon hade faktiskt utvecklat SLE. Men totalt sett verkar<br />
medlet ha en effekt som är överlägsen tidigare behandlingar. Strax efter<br />
att man har gett medlet går lymfocytvärdena ner i botten, men återhämtar sig<br />
snart till nivåer som patienten kan klara sig på utan att drabbas av infektioner.<br />
Nivåerna av B-celler stiger snabbare än T-celler efter behandlingen, vilket nog<br />
är orsaken till de biverkningar man har sett. Förhoppningsvis kommer man<br />
tillrätta med dem och tar fram ett nytt och effektivt MS-läkemedel.<br />
60
Sverker Olofsson: Hur är det, kan du lova att vi har en möjlighet att bota<br />
MS inom synhåll?<br />
Peter Sundström: Uppgiften att bota MS är ju väldigt svår, eftersom det då<br />
också handlar om att läka de skador som har uppstått på grund av sjukdomen.<br />
Att använda stamceller på ett liknande sätt som vid transplantationsbehandling<br />
av Parkinsons sjukdom är knappast möjligt. Det skulle kräva att<br />
nytt myelin bildas och växer ut just där tidigare ärrbildningar finns. Då tror<br />
jag mer på metoder som liknar hur man faktiskt hejdar en del cancersjukdomar<br />
och i praktiken botar HIV. Förhoppningsvis når vi en så effektiv nivå att<br />
vi kan ”skräddarsy” en behandling och genom att ge den väldigt tidigt faktiskt<br />
kan sägas ”bota” sjukdomen.<br />
Sverker Olofsson: Det innebär alltså att det längsta man kan hoppas komma<br />
är att kunna stoppa sjukdomen där den är?<br />
Peter Sundström: Ja, åtminstone utifrån det tänkande som finns hittills.<br />
Sverker Olofsson: När du talar om skov, vad säger skovet om sjukdomsläget?<br />
Ger det information om hur allvarlig sjukdomen är vid just det tillfället?<br />
Peter Sundström: Det finns egentligen väldigt mycket information att få. Man<br />
kan faktiskt utifrån hur det första skovet med rätt hög säkerhet uttala sig om<br />
hur sjukdomen kommer att te sig i fortsättningen. Det finns sådan kopplingar,<br />
exempelvis är frågan om skovet läker ut fullständigt en sådan vattendelare.<br />
Sverker Olofsson: Du menar alltså om det första skovet ger någon form av<br />
kvarstående problem?<br />
Peter Sundström: Ja, det är då en faktor som talar för en sämre prognos. Det<br />
finns sådana förutsägelser som man kan avläsa från det första skovet. Men<br />
som fortsatt svar på din fråga ebbar ju skovfasen ut efter några år för en majoritet<br />
av de MS-drabbade och de upplever istället en smygande försämring.<br />
Det är det vanligaste förloppet.<br />
Sverker Olofsson: Helt kort, hur kan ett första skov se ut?<br />
Peter Sundström: Det vanligaste är att man upplever att det pirrar i fötterna<br />
som det ibland också kan göra om man lyssnar på en föreläsning. Men efterhand<br />
kliver det här uppåt och inom en vecka eller två uppfattar man det<br />
ända upp till bröstvårtorna. Man känner då också lite i händerna, får kanske<br />
61
lätta gångsvårigheter och lite svårare att tömma urinblåsan. Allt det där går<br />
över inom loppet av ytterligare några veckor. Så ser det vanligaste skovet ut<br />
och det beror då på en inflammation som hamnat i ryggmärgen.<br />
62
Kan man ärva ALS?<br />
Thomas Brännström<br />
Universitetslektor, överläkare<br />
Inst. för medicinsk biovetenskap<br />
Enheten för patologi<br />
Jag ska försöka besvara ytterligare några frågor än rubrikens. Jag börjar med<br />
att berätta om sjukdomen ALS, sedan går jag in på ärftligheten och vad vi idag<br />
vet om sjukdomens orsaker. Den här sjukdomen har en livstidsrisk på 1:800<br />
för män och 1:1 200 för kvinnor. Vad innebär det i praktiken? Ja, att de allra<br />
Figur 1. ALS är en i hög grad dödlig sjukdom. Kurvan visar över tid hur stor andel av<br />
de drabbade som är i livet; hälften har avlidit efter lite mer än två år.<br />
63
flesta av er här i lokalen kommer inte att ha någon anhörig med sjukdomen,<br />
men ni kommer att ha en anhörig som har en anhörig som har sjukdomen.<br />
Den uppmärksamhet som följt av att ett antal kända personer haft sjukdomen<br />
har fört med sig att ALS har blivit något av ett begrepp och därför<br />
uppmärksammats mer och mer. Det innebär också att incidensen, alltså det<br />
antal nya fall vi ser per år, har stigit och ligger nu på cirka 2 per 100 000 invånare.<br />
Det betyder alltså i genomsnitt två nya fall här i Umeå kommun varje<br />
år. Det är hälften så många fall som vi har av MS och en femtedel av antalet<br />
med Parkinsons sjukdom.<br />
Totalt finns 6—8 personer i en befolkning av Umeås storlek som har ALS<br />
och räknar man på de siffrorna, 2 som får den per år och 6—8 som har den,<br />
får man fram att överlevnadstiden vid den här sjukdomen är ungefär 3-4 år.<br />
Det här skiljer ALS i ganska hög utsträckning från de sjukdomar som vi har<br />
hört om tidigare. ALS är en sjukdom som man dör ganska snart i och det är<br />
faktiskt lite värre än så. Hälften av patienterna har faktiskt avlidit inom 26<br />
månader från det att man har fått diagnosen, se Figur 1. Något mindre än tio<br />
procent av dem får ALS lever mer än tio år med sin sjukdom. I Sverige dör<br />
fler i ALS än i MS, AIDS och Creutzfeldts-Jacobs sjukdom sammantaget, enligt<br />
siffror från 2000.<br />
Förkortningen ALS står för amyotrofisk lateralskleros, där amyotrofi betyder<br />
”inga muskler”. Som Lena Gunhaga och andra har berättat finns det<br />
celler i ryggmärgen som skickar utskott till kroppens muskler för att kunna<br />
vidarebefordra ordern om att muskeln ska dra ihop sig. De här cellerna är<br />
en av de celltyper som skadas vid amyotrofisk lateralskleros, se Figur 2. När<br />
de dör kan man inte skicka ut signalerna och får då en oförmåga att beordra<br />
musklerna att dra ihop sig. Det uppstår en förlamning. Dessutom är musk-<br />
Figur 2. Schematisk bild av kopplingen från<br />
ryggmärgen ut till musklerna.<br />
64
lerna beroende av stimuleringen från nervcellerna för att kunna vidmakthålla<br />
sin storlek. Det är alltså inte bara det att funktionen upphör, musklerna kommer<br />
också att tillbakabildas och krympa.<br />
Men det är fler celler som dör, inte bara de som går från ryggmärgen ut till<br />
musklerna utan också de celler, som bl.a. Roland har talat om tidigare, uppe<br />
i storhjärnans bark som beordrar motornervcellerna i hjärnstammen eller<br />
ryggmärgen att dra ihop sig. De styr både ryggmärgens och hjärnstammens<br />
funktion. De kallas övre motorneuron och dör också vid ALS. Det är därifrån<br />
begreppet lateralskleros kommer, skleros är en förhårdning eller ärrbildning<br />
i ryggmärgens lateraldel. Lateral betyder ”sida” och står för det som ligger<br />
längst ut i ryggmärgen på figur 2, den så kallade pyramidbanan. De övre motorneuronen<br />
har till uppgift att få dem på ryggmärgsnivå att ta det lite lugnt.<br />
Tar man bort de impulserna kommer aktiviteten i ryggmärgens kvarvarande<br />
motorneuron att öka. Då uppstår en spasm, en kramp, i muskulaturen och<br />
musklerna blir stelare än normalt. Det är kombinationen av de här faktorerna<br />
som ger diagnosen amyotrofisk lateralskleros.<br />
Oftast kommer försvagningssymtomen tidigt, men när sjukdomen är fullt<br />
utvecklad har minst 80 procent av patienterna symtom både från de övre motorneuronen<br />
i hjärnan och från motorneuronen i ryggmärgen och hjärnstammen.<br />
Det kan se ut som i Figur 3. Om de motorneuron i hjärnstammen som<br />
förser tungan med nerver har skadats ser man hur tungan är blir förtvinad<br />
Figur 3. Några symtom på ALS. Lägg märke till muskelförtviningen av tungan uppe<br />
t.h. och av mannens händer på gruppbilden.<br />
65
(atrofisk) på det här viset. Det här är inte det vanliga, bara en mindre del av<br />
patienterna debuterar med skador i munnens muskulatur.<br />
Det vanligaste är istället att ALS-debuten sker långt ut i extremiteterna,<br />
i händerna och fötterna. Oftast börjar det i en fot eller en arm för att sprida<br />
sig till det andra benet eller armen och sedan gå vidare uppåt. Patienten dör i<br />
sjukdomen när förlamningen börjar påverka andningsmuskulaturen. Bilden<br />
till vänster i Figur 3 är intressant eftersom den är hämtad från det skede när<br />
vi började leta patienter med den här sjukdomen och hittade ett antal släkter<br />
här i Västerbottens län. Gruppbilden är från slutet av 1800-talet och visar en<br />
man som är anfader till en stor släkt med ALS. Vi kan se hur benen tydligt<br />
framträder på handen och att musklerna i handen är svårt atrofierade.<br />
Cirka 10 procent av alla ALS-patienter har sjukdomen i ärftlig form medan<br />
den hos 90 procent inte är uppenbart ärftlig. Som ni märker är det samma tal<br />
som angavs vid Parkinsons sjukdom och dessutom samma som gäller för Alzheimers<br />
sjukdom. Sjukdomarna har många gemensamma nämnare, inklusive<br />
ärftligheten. Just det faktum att det finns en ärftlig komponent ger oss forskare<br />
helt andra möjligheter att leta efter orsakerna till sjukdomen.<br />
En viktig upptäckt<br />
Det mest citerade vetenskapliga arbetet alla kategorier 1993 handlade om<br />
ALS. Där berättades att man hade hittat mutationer i ett enzym som ger upphov<br />
till den familjära (ärftliga) formen av ALS. Författarlistan som är väldigt<br />
lång och längst ner hittar man Robert Horvitz, som var föregångsman inom<br />
Lena Gunhagas område utvecklingsbiologi och som fick Nobelpriset 2002.<br />
Han hade en nära släkting som fick sjukdomen och undrade då varför ingen<br />
hade tagit reda på vad den beror på, vilket var helt okänt då. Horvitz såg därför<br />
till att andra forskare vid Harvard började leta reda på fall med den ärftliga<br />
formen av ALS och på samma sätt som han studerade sina nejonögon på<br />
jakt efter muterade gener fann han koppar-zink-superoxiddismutas, numera<br />
förkortat SOD1. Det är ett enzym som skyddar oss mot fria syreradikaler.<br />
Fria syreradikaler bildas naturligt i luften som vi andas och följer med på köpet<br />
när vi andas det syre vi behöver. Radikalerna kan reagera med kemiska<br />
föreningar, exempelvis DNA i vår arvsmassa, och störa dem vilket är farligt.<br />
Vi behöver alltså skyddssystem.<br />
66
SOD1 är ett av kroppens vanligaste proteiner och finns i alla celler: I cellsaften,<br />
i cellkärnan och i cellens energifabriker i stora mängder. Varför kommer<br />
då SOD1 att skada just nervsystemet och då väldigt avgränsat till de områden<br />
av nervsystemet som har med motorisk funktion att göra?<br />
Först trodde vi att nivåerna av enzymet kunde vara högre i nervsystemet.<br />
Det visade sig inte alls vara på det sättet. Tvärtom har ryggmärgen och hjärnan<br />
måttliga nivåer av SOD1, nivåerna är mycket högre i levern och njuren.<br />
Det kan alltså inte vara mängden superoxiddismutas som orsakar ALS.<br />
För att studera det här hade man här i Västerbotten, vid neurologkliniken<br />
där Peter Andersen arbetar, tittat på ALS-sjukdomen i ett epidemiologiskt<br />
perspektiv. Man visste ganska väl hur många patienter vi hade här uppe. Det<br />
visade sig snart att en av de högsta ALS-incidenserna i världen finns här i Västerbotten<br />
och norra Sverige. Därför började vi ganska snabbt leta mutationer<br />
också på de patienter som bodde här uppe. Till dags dato är faktiskt inte mindre<br />
än 140 olika mutationer i detta enda enzym kända — och var och en av<br />
dem ger en form av ärftlig ALS. 38 av mutationerna har vi kunnat hitta här i<br />
Umeå och vad gäller 20 var vi först i världen med att påträffa just den mutationen.<br />
Blodprovstagningar på befolkningen i norra Sverige har verkligen gett<br />
mycket kunskap om vilka mutationer som kan ge upphov till ALS.<br />
När vi sedan började plotta ut våra resultat på kartor såg vi att en ganska<br />
stor ansamling av olika mutationer i Tornedalen och även i Finland. Där<br />
hittade vi också en mutation som vi kallade D90A. Man har ju två kopior av<br />
varje kromosom, en från mamma och en från pappa, och man kan ha mutation<br />
i den ena eller i båda. Vid D90-mutation visar det sig att enbart de som<br />
har mutationer i båda kromosomerna blir sjuka. Det är alltså fråga om en så<br />
kallad recessiv sjukdom, där man får ett sjukt anlag från både mamman och<br />
pappan. Det här är unikt, D90A är den enda recessiva av alla 140 ALS-mutationer,<br />
och just den mutationen är förklaringen till varför vi har så många<br />
ALS-patienter i Finland och norra Sverige. Här finns 100 000 anlagsbärare<br />
med mutationen i en uppsättning.<br />
Vi har också tagit kontakt med forskare över hela världen och bett om<br />
blodprover för att leta D90A-mutationen och ett begrepp om hur många som<br />
har den. Vi kan då se att de patienter med den här mutationen som vi hittat<br />
i Europa får sjukdomen med dominant nedärvning. Det betyder att någonting<br />
har hänt någonstans. Sammanställer vi allt material och tittar på andra<br />
67
gener i närheten kan man räkna sig bakåt i tiden och rent matematiskt se när<br />
mutationen uppstod. Eftersom den ger en sjukdom som börjar i medelåldern<br />
(normalt är patienten mellan 50 och 60 år när sjukdomen visar sig), har man<br />
redan fått sina barn vilket betyder att ALS inte påverkar barnafödandet och<br />
generationsbildningen.<br />
Vi har kunnat se att D90A-mutationen som sådan är urgammal. Den uppstod<br />
för många hundra generationer sedan någonstans i Mellanasien. Där<br />
finns ursprunget till alla de patienter i hela världen som har den dominanta<br />
formen. Men för 63 generationer sedan, alltså någon gång under tidig folkvandringstid,<br />
ungefär 400—500 e.Kr., inträffade en förändring i närheten av<br />
styrningen av den här genen och då får vi de homozygota patienterna som genetiskt<br />
sett ligger närmare varandra och ger en recessiv nedärvning. När det<br />
gäller alla sådana personer ute i Europa och på andra ställen vet vi att deras<br />
förfäder har flyttat härifrån någon gång kring vikingatiden.<br />
Det här är ett sätt att följa folkomflyttningarna, migrationen, som allt mera<br />
används också i andra vetenskapsgrenar. Mutationen D90A var faktiskt känd<br />
och hade använts som en markör för att följa flyttningsmönster mellan befolkningar<br />
långt innan man visste om att den gav upphov till ALS. På grund<br />
av att den är recessiv hade forskarna missat att det är en ALS-gen.<br />
Hur skadar sod1 motornervcellerna?<br />
Men även om vi bortser från ärftligheten, sjukdomen natur och hur den uppstod<br />
har vi viktiga frågor kvar att besvara. På vilket sätt orsakar det muterade<br />
superoxid-dismutaset skador på motorneuronen och hur kan det komma<br />
sig att SOD i hjärna och ryggmärg ger skador bara där – och varför inte<br />
i resten av kroppen?<br />
När vi började med det här skaffade vi oss verktyg. Det handlar om antikroppar,<br />
de som Peter talade om när det gäller immunsystemet. Man kan man<br />
anpassa dem för att specifikt känna igen vissa äggviteämnen, proteiner. Sedan<br />
kan vi använda dem i laboratoriet på tunna snitt av vävnad från ryggmärgen<br />
för att avgöra om ett protein finns just där. På det sättet fann vi att i fall med<br />
en specifik mutation som vi kallade G127X — hos en släkt från Danmark med<br />
en ALS-form som utvecklar sig väldigt hastigt och har ett stormande förlopp<br />
— fanns stora mängder SOD i motorneuronen som gav upphov till sjukdomen.<br />
68
Det som var specifikt här var att den antikropp som vi kunde göra mot just<br />
det här proteinet var specifik för endast den muterade superoxid-dismutaset.<br />
Därmed visste vi att det var klumpar av muterat SOD och kunde då jämföra<br />
med de klumpar som tidigare har beskrivits vid Alzheimers sjukdom.<br />
Problemet för oss var att vi bara kan titta på det här i slutstadiet när ALSpatienten<br />
har dött. Ryggmärgen är ett organ med ungefär ett fingers tjocklek.<br />
Går man in och tar biopsier där är det inte som att lämna ett blodprov, som vi<br />
kan göra många gånger utan att bli sjuka. Skulle vi ta ett prov från ryggmärgen<br />
blir patienten förlamad. Därför måste vi vänta tills patienten har avlidit<br />
av sin sjukdom för att kunna ta ett ryggmärgsprov och då ser vi bara slutstadiet.<br />
Vi vet inte vad som har hänt tidigare.<br />
Det är bakgrunden till att vi gav oss i kast med att göra en försöksdjursmodell<br />
för två av de mutationer som vi här i Umeå hade hittat först av alla,<br />
G127X och D90A. Då tillverkar man så kallade transgena möss, vilket betyder<br />
att man kan sätta in den skadade genen som man har plockat ut från en<br />
människa i en musstam för att se om mössen utvecklar sjukdomen.<br />
En mus som har mutationen D90A går ganska bredbent och kissar på vägen<br />
efter sig. Den här gångsvagheten har människan också och just patienter<br />
med D90A har problem med att de är inkontinenta tidigt i sjukdomsförloppet.<br />
En normal mus däremot visar inte alls samma sjukdomstecken, men när vi<br />
satte in D90A och G127X i de här mössen utvecklade de sjukdomen.<br />
Finessen med det här låg i att mössen kan avlivas långt innan de har utvecklat<br />
symtom och då kan vi med våra mikroskopimetoder se om de har<br />
utvecklat några tecken på att sjukdomen är på väg. Då visade det sig att det<br />
bildas klumpar, aggregat, i vävnaden. Figur 4 visar histologiska snitt av rygg-<br />
Figur 4. Mikroskopiska bilder av hopklumpad amyloid hos en mus med ALS. Hopklumpningarna<br />
ökar med tiden och i slutstadiet blir snitten likadana ut som hos människa<br />
med ALS.<br />
69
märgen från mössen i olika ålder. När de är 250 dagar gamla ser det likadant<br />
ut som hos en människa med ALS i slutstadiet, men redan vid några veckors<br />
ålder finns det tecken på att aggregat har bildats i ryggmärgen. De uppstår<br />
alltså tidigt.<br />
Man kan beräkna hur många nervceller som behöver förstöras för att det<br />
ska ge symtom. Vi har en viss överkapacitet av motorneuron, så innan man<br />
får symtom måste ungefär hälften av muskelkraften ha försvunnit. För att<br />
en undersökande läkare ska kunna känna det eller att man själv ska uppfatta<br />
det mer påtagligt — om man inte har ett yrke som gör att man behöver väldigt<br />
mycket muskelkraft — måste ungefär 75 procent av motorneuronen ha<br />
dött. Det är alltså samma problem som Ingrid berättade om tidigare: Vi har<br />
kommit väldigt långt i skador på cellerna som orsakar sjukdomen innan vi<br />
får några symtom av den. Vi upptäcker processen när den liksom redan är på<br />
upphällningen. Det stämmer ju också med iakttagelsen att sjukdomsprocessen<br />
börjar långt tidigare och att aggregaten ökar i antal med tiden.<br />
Vi kunde kemiskt undersöka de här aggregaten mycket noggrant och jämföra<br />
möss med flera olika typer av muterat protein. Vi såg då att totalmängden<br />
SOD1-protein skilde väldigt mycket mellan de olika musstammarna, men vi<br />
kunde också identifiera en liten del som var relativt konstant. Det var det superoxid-dismutas<br />
som var felveckat och som alltså inte var normalt. Av detta<br />
har vi dragit slutsatsen att små mängder felveckat SOD är den gemensamma<br />
nämnaren och att det orsakar ALS. Vi kan också se att de här felveckade olösliga<br />
aggregaten ansamlas snabbt i slutstadiet av sjukdomen.<br />
Figur 5 visar proteinaggregat från människa. Det är av väldigt stort värde<br />
för oss forskare att vi har fått tillgång till obduktionsmaterial från patienter<br />
med flera olika typer av mutationer och vi kan se att de stora aggregaten skiljer<br />
sig lite åt beroende på vilken typ av mutation det gäller. Alla mutationer<br />
ger hopklumpningar, och stora ansamlingar av det här proteinet är en annan<br />
gemensam nämnare i slutstadiet av sjukdomen.<br />
Nästa fråga väcktes av det faktum att bara 6 procent av alla ALS-fall har<br />
mutationer i superoxid-dismutas. Då undrar man förstås vad som ligger bakom<br />
de övriga 94 procenten. Det finns paralleller när det gäller andra sjukdomar,<br />
från Alzheimers sjukdom och från Parkinsons sjukdom. Mutationer i<br />
amyloidproteinet orsakar ärftlig Alzheimer, men vid de sporadiska fallen av<br />
70
Figur 5. Histologiska snitt från människa som visar utfällningar av SOD1. De är ett<br />
kännetecken för ärftlig ALS orsakad av flera olika mutationer (A4V, G72C, D90A,<br />
G127X) i SOD1-genen.<br />
Alzheimer-sjukdom, alltså de icke-ärftliga 90 procenten, förekommer också<br />
amyloidinlagring. Vid Parkinsons sjukdom ger mutationer i alfa-synuklein,<br />
och några andra proteiner som är kopplade till detta ämne, den ärtliga formen.<br />
Men alfa-synuklein är ansamlat i alla former av sjukdomen. Kan det vara<br />
på samma sätt vid ALS, dvs. att SOD, även om det inte är muterat, ansamlas<br />
också vid den sporadiska formen?<br />
Med de här fina antikropparna som vi kunnat utveckla och som var specifika<br />
mot det felveckade SOD fann vi felveckat SOD i motorneuron hos alla<br />
av nära 40 ALS-fall, men inte hos personer både med och utan andra degenerativa<br />
nervsjukdomar. Av det har vi dragit slutsatsen att SOD1 sannolikt är<br />
med i sjukdomsprocessen vid all form av ALS.<br />
Vi vet också att superoxid-dismutas normalt sett består av två delar, subenheter.<br />
SOD delar ibland av normala skäl upp sig i sina respektive subenheter<br />
för att sedan normalt sett slås ihop igen. En del av de muterade formerna<br />
kommer att dela sig i ökad utsträckning. Då vecklar de ut sig och blir lättare<br />
felveckade och därmed klibbiga. Den här klibbigheten gör att de kan slås ihop<br />
på felaktiga sätt. Per Zetterström, som sitter någonstans här i publiken, har<br />
tagit reda på att de kan slå ihop sig antingen tre och tre eller ibland nio och<br />
71
nio för att bilda små lösliga aggregat. Vi tror att något av de klibbiga felveckade<br />
eller de små lösliga aggregaten är det som är farligt för cellen. De kommer<br />
sannolikt att slås ihop med något som är viktigt för cellen och på så sätt<br />
förstöra den.<br />
Det är där vi står idag i vår forskning. Vi försöker ta reda på vad de här klibbiga<br />
proteinen interagerar med. Forskning är ju ett teamarbete och här i Umeå<br />
har vi ett väldigt stort team som jobbar med ALS. Allt från folk som jobbar<br />
på den naturvetenskapliga <strong>fakultet</strong>en med de basala formerna av veckning av<br />
SOD till de kliniker som behandlar patienter. Det är vår styrka här i Umeå.<br />
Sverker Olofsson: Jag vill fortsätta på samma tema med dig som med Peter.<br />
Du ser inte heller någon lösning på ALS-problemen och något sätt att bota<br />
sjukdomen i dagens läge?<br />
Thomas Brännström: Nej, jag tror att det ligger ganska långt borta för ALS<br />
och även för Alzheimer, som är ganska likartade sjukdomar i det perspektivet.<br />
Vi har att göra med en ganska avancerad sjukdomsprocess när vi upptäcker<br />
den och vad vi måste försöka är att förhindra att den utvecklas ytterligare.<br />
Läkning är något som ligger väldigt långt borta.<br />
Sverker Olofsson: Så här handlar det, ungefär som Peter sade, om att bromsa<br />
och hålla sjukdomsbilden kvar där den är?<br />
Thomas Brännström: Ja.<br />
72
Frågestund och debatt<br />
Sverker Olofsson: Låt oss börja med ett ord som ni använder väldigt ofta,<br />
”signaler”. Vad menar man med det i det här sammanhanget?<br />
Lena Gunhaga: I själva verket handlar det om proteiner som cellerna kan uttrycka<br />
och svara på.<br />
Sverker Olofsson: Så man kan säga att en signal inte är elektricitet utan en<br />
liten skvätt kemikalier som poppar upp någonstans?<br />
Lena Gunhaga: Ja.<br />
Sverker Olofsson: Roland, en kompis i publiken som heter Elsa ville att jag<br />
skulle fråga dig om det komplicerade sambandet mellan hjärnan, synen och<br />
handen. Anta att man blir av med sina händer, rent fysiskt eller funktionellt:<br />
Kan fötterna överta deras funktion på samma smarta sätt?<br />
Panelen och Sverker Olofsson.<br />
73
Roland S. Johansson: Det fungerar som med all inlärning. Hjärnan är som mest<br />
formbar i tidiga år. Sedan går det allt tyngre, och ungefär vid puberteten hamnar<br />
man i en helt annan typ av inlärningsproblem. Barn har en stor så kallad plasticitet<br />
i sina nervsystem. Det betyder att många nya förbindelser lätt kan skapas<br />
och att inlärning går snabbt. I det läget kan man naturligtvis komma väldigt<br />
långt med att använda sina fötter som grip- och manipulationsorgan. Vi har alla<br />
kunnat se på TV hur till exempel neurosedynskadade personer kan både äta och<br />
måla tavlor med fötterna. Men den här formbarheten blir allt svårare att åstadkomma<br />
med åren. Det är oerhört mycket mer mödosamt att lära sig något liknande<br />
som vuxen, man kommer aldrig lika långt men alltid en bit på väg.<br />
Skakningsbot vid parkinsons sjukdom<br />
Sverker Olofsson: Jag träffade en man under fikat som berättade att han<br />
hade en ganska knepig parkinson. Han skakade väldigt mycket och skulle i<br />
vanliga fall inte ha kunnat dricka sitt kaffe, men berättade att han nu hade<br />
fått hjälp av några trådar med elektriska impulser kopplade till hjärnan. Kan<br />
någon berätta lite om vad det här är?<br />
Ingrid Strömberg: Det handlade nog om det som kallas ”deep brain stimulation”<br />
(DBS). Man kopplar in en elektrod i hjärnan och lägger in en styrenhet<br />
under huden så att man kan stimulera elektroden i de områden av hjärnan där<br />
just de här rörelserna skapas. Parkinsons sjukdom är ju mångfacetterad och<br />
vissa personer får större problem med skakningar än andra. ”Djuphjärnsstimuleringen”,<br />
som det kan kallas på svenska, passar väldigt bra för att komma<br />
åt just skakningarna.<br />
Sverker Olofsson: Det är alltså en liten elektrisk grej som man lägger in i<br />
hjärnan. Finns det inga avigsidor med det?<br />
Peter Sundström: Nej, tekniken ger främst fördelar jämfört med de möjligheter<br />
som fanns innan den kom, det vill säga ett slags kirurgi där man gick i<br />
hjärnan genom att bränna med laser. Med DBS kan man ha flera elektroder<br />
som sitter på rad och sedan bestämma vilken av dem som ska ge ifrån sig mer<br />
elektrisk ström. På det sättet kan man så att säga i efterhand styra var effekten<br />
hamnar. Dessutom kan man förstås ändra strömstyrkan och en del annat<br />
för att finjustera behandlingen.<br />
74
Sverker Olofsson: Kan man säga att alla parkinsonpatienter som har problem<br />
med skakningar — och man kan ju verkligen förstå att det är ett problem<br />
— automatiskt får det här?<br />
Peter Sundström: Att remittera för en sådan åtgärd är egentligen något som<br />
neurologer alltid ska överväga. Som jag har förstått det, utan direkt att vara<br />
specialist på Parkinsons sjukdom, är det emellertid en underutnyttjad möjlighet.<br />
Kanske ändå mindre så här i norr eftersom det finns en bra sådan behandlingstradition<br />
i Umeå.<br />
Sverker Olofsson: Kan man säga att skakningarna vid parkinson, som ju är<br />
ett mycket synbart problem, är något som man faktiskt kan bli av med?<br />
Peter Sundström: Ja, som jag har förstått det har den här typen av ingrepp<br />
särskilt bra effekt på just skakningar, men jag vill också säga att andra funktionsnedsättningar<br />
vid parkinson, till exempel stelhet i kroppen (dyskinesi)<br />
och problem med att sätta igång rörelser (”on-off”-fenomen), har visat sig mer<br />
åtkomliga med andra metoder.<br />
Könsfördelningen av MS<br />
Publikfråga: Jag heter Laila Wågström och har två frågor: Är det vanligare<br />
att karlar får parkinson och kvinnor MS? Den andra frågan gäller det här<br />
med att barn bör träna före tonåren: I dagens samhälle sitter de framför<br />
datorn och blir också väldigt duktiga på att knäppa med tummen på mobiltelefonen.<br />
Men vad händer det med fingerfärdigheten i övrigt? Märker man<br />
någon skillnad mellan oss som är lite äldre och dem som utvecklas idag?<br />
Peter Sundström: MS är vanligare hos kvinnor, förhållandet ligger omkring<br />
2:1. Det finns experter som hävdar att sjukdomen inte bara blir vanligare<br />
som sådan, vilket de flesta också tror, men också att förhållandet mellan könen<br />
håller på att förändras så att andelen MS-drabbade kvinnor växer, kanske<br />
upp mot 3:1.<br />
Sverker Olofsson: Har man någon förklaring till det?<br />
Peter Sundström: Nej, ännu ingen som är riktigt bra. Men man talar förstås<br />
om könshormoner i det sammanhanget.<br />
75
Roland S Johansson<br />
Roland S. Johansson: Den andra frågan handlade om huruvida barn idag blir<br />
mindre skickliga genom att de ägnar för mycket tid åt några få saker, datorn<br />
till exempel. Jag tror att man i så fall glömmer en hel del. Det lilla barnet har<br />
ju en så oerhörd drivkraft och utforskar världen så entusiastiskt att på nivån<br />
hålla i och hantera föremål har jag svårt att tro att spädbarn så att säga skulle<br />
missa grunderna. Däremot kan det ju vara så att man vid datorn försummar<br />
att pröva och utveckla andra fysiska färdigheter som normalt kommer i lite<br />
högre åldrar, äldre än 3-4 år. Det kan vara en nackdel att skärma bort en bredare<br />
repertoar av handlingsmönster under den period när hjärnan har störst<br />
formbarhet. En annan sida av saken ligger i den dominerande tanken att för<br />
att förstå saker som händer i omvärlden måste jag själv kunna göra det. Jag<br />
kan utan vidare tolka handlingar och beteenden som jag själv har en repertoar<br />
för att utföra. Händer det saker som jag inte har koppling till genom mina<br />
egna sensoriska-motoriska erfarenheter, har jag inte heller någon begreppsvärld<br />
att förankra dem i. Man kan säga att en sådan förståelse för omvärlden<br />
minskar i en monoton miljö som den framför datorskärmen, men å andra sidan<br />
ökar ju förståelsen för vad som händer i just den miljön. Frågan om vad<br />
som är bra och dåligt på sikt i det här beror väl på hur världen utvecklas.<br />
76
PUBLIKFRÅGA: Jag heter Ulla Bång och har två frågor om MS. Min ena fråga<br />
är om man inte kan utnyttja kunskaperna om virus och körtelfeber i förebyggande<br />
syfte, till exempel med någon typ av vaccinationsprogram för små<br />
barn? Sedan har jag erfarenhet från nära håll av att MS-skoven. Hur en patient<br />
upplever det har en väldigt tydlig koppling till de kvinnliga hormonbalanserna<br />
vid graviditet, i menstruationscykeln och i samband med klimakteriet.<br />
Är inte det något som man skulle kunna utnyttja i de här studierna?<br />
Peter Sundström: För att börja med den senare frågan har man faktiskt provat<br />
att ge östrogenbehandling — det vill säga kvinnligt könshormon — till<br />
MS-sjuka och fått positiv effekt. Det var emellertid ganska länge sedan och<br />
jag har aldrig sett några ytterligare data så jag vet inte riktigt vad det blev av<br />
den idén. Vad vaccinering beträffar finns det idag inget verksamt vaccin mot<br />
körtelfeber och få studier är gjorda på det området. Man är väl helt enkelt<br />
lite försiktig med att göra kliniska prövningar på små barn. Jag har sett att<br />
man gett vaccin till vuxna med svårtolkade resultat. Men det är ett intressant<br />
forskningsområde.<br />
Sverker Olofsson: Om vi skulle spinna vidare på det här: Din MS-karta visade<br />
ju att det i princip är riskabelt att bo för långt från ekvatorn. Jag uppfattade<br />
också att ALS är överrepresenterat i norr. Därför kan man ju undra<br />
om det finns några slutsatser att dra: Handlar det om miljö? D-vitamin? Något<br />
annat?<br />
Thomas Brännström: Spontan, det vill säga icke ärftlig, ALS är väl spridd och<br />
har nästan samma förekomst i hela världen. Den höjda andel ärftlig ALS som<br />
finns i Finland och norra Sverige är nog enbart beroende på att den mutationen<br />
är så mycket vanligare här — och det kan vi nog inte göra så mycket åt.<br />
Sverker Olofsson: Men MS då, är det en miljöfråga?<br />
Peter Sundström: Ja, jag tror nog det. På 1990-talet fanns det fundamentalistiskt<br />
lagda genetiker som ville förklara sjukdomen med enbart ärftliga faktorer,<br />
men det tycker jag inte att de lyckades med. De två miljöfaktorer som<br />
är säkert identifierade idag och skulle kunna förklara den ökande risken för<br />
MS med ökande avstånd från ekvatorn är just körtelfeber och lägre D-vitaminnivåer.<br />
77
Hur ärftlig är ALS?<br />
Sverker Olofsson: Det verkar alltså som om överrepresentationen av ALS i<br />
norra Sverige har en ärftlig orsak. Om man drabbas, har man anledning att<br />
vara orolig för sina barn?<br />
Thomas Brännström: Den vanligaste ärftliga formen av ALS i norra Sverige<br />
är den recessiva. Risken för att den sjukdomsformen går vidare till barnen<br />
skulle ligga i att du får barn med någon som också har mutationen — och<br />
den är ganska liten. Snarare är det nog så att den som drabbas av den ärftliga<br />
formen i norra Sverige eller Finland kan vara lugnare än i andra delar av<br />
världen. Det är mycket större risk för en dominant form av ärftlig ALS om<br />
du drabbas i Mellaneuropa eller USA, och då räcker det med anlag från en<br />
av föräldrarna.<br />
Sverker Olofsson: Men kan man slå fast att om man har fått ALS och bor i<br />
norra Sverige har man nog problem med det och behöver inte oroa sig för att<br />
det förs vidare till barnen? Är risken så liten att man kan försumma den?<br />
Thomas Brännström<br />
78
Thomas Brännström: Ja, jag tycker det. Men för den som är orolig har vi goda<br />
möjligheter att utreda risken.<br />
Publikfråga: Jag heter Rosa Löfmark och det var faktiskt min anfader som<br />
visades på en av bilderna när det gällde ärftlig ALS (Figur 3). Han hette Mörtsell<br />
och var präst i Uppsala. Det var ju något alldeles speciellt att få den här<br />
sjukdomen på den tiden när ingen förstod någonting av det hela. Vi härstammar<br />
från honom och jag skulle vilja ställa frågan om det har upptäckts någon<br />
fler ALS-patient i den mörtsellska släkten? Jag har också i flera fall bland<br />
mina släktingar märkt att det har varit svårt att få remiss till neurologin trots<br />
den ärftliga belastning som vi har. Jag skulle också vilja fråga om det inte är<br />
så att antalet ALS-fall ökar.<br />
Thomas brännström: Mörtsells ättlingar är den i särklass största kända ALSsläkten<br />
i världen. Den kartläggning vi har bedrivit — med god hjälp från frågaren<br />
och många andra i släkten — har identifierat fler än 5 000 personer i<br />
denna gigantiska släkt och vi noterar nya fall i den flera gånger varje år. Jag<br />
vill också säga att just här är det inte SOD1 som ligger bakom sjukdomen utan<br />
vi letar fortfarande efter den inblandade genen, inte bara här i Umeå utan vi<br />
har prover som analyseras både vid Harvard University, USA, och London<br />
University, Storbritannien. Vad gäller frågan om remiss kan jag nog säga att<br />
i den mån vi i ALS-gruppen kan påverka någonting bör alla misstänkta fall<br />
som tillhör släkten Mörtsell få remiss omedelbart. Vi vill för vår del väldigt<br />
gärna ha kontakt med alla sjuka för att stärka möjligheterna att hitta sjukdomsgenen.<br />
Sverker Olofsson: Ursäkta att jag bryter in: Även om man inte är ”mörtsellare”,<br />
är det inte självklart att få en remiss om man misstänker en så obehaglig<br />
sjukdom?<br />
Thomas Brännström: Jag jobbar på patologen och kan bara säga att här i Västerbotten<br />
har vi ett av landets bäst utbyggda ALS-team. Det är i hög grad neurologen<br />
Peter M. Andersen som har drivit fram det. Vad gäller övriga norrlandslandsting<br />
vet jag att det finns skillnader.<br />
Sverker Olofsson: Nu har du sagt att Umeå är bäst.<br />
Thomas Brännström: Ja, så är det i det här fallet. Den sista frågan var om<br />
ALS ökar och på den punkten är man faktiskt tveksam. Det kan vara så att<br />
79
frekvensen av sjukdomen ökar i världen, men det är också klart att uppmärksamheten<br />
har ökat enormt. Vi utgår nog ifrån att det är en faktisk ökning,<br />
men har svårt att bevisa det.<br />
När ska man söka läkare?<br />
Sverker Olofsson: Många funderar säkert över den här frågan: När ska man<br />
gå till doktorn om man tror sig ha någon av de här sjukdomarna? Vi börjar<br />
väl med ALS.<br />
Thomas Brännström: De flesta symtom på de här sjukdomarna, kanske särskilt<br />
ALS, är ganska okarakteristiska. Det kan börja med en viss muskelsvaghet.<br />
Man kan få muskelryckningar i benen som man känner av särskilt när<br />
man försöker ta det lugnt. Båda fenomenen är emellertid något som förekommer<br />
ofta också hos helt normala personer. Jag är lärare inom läkarutbildningen<br />
och kan berätta att varje termin har vi en eller två studenter som är fullt<br />
övertygade om att de har ALS sedan de gått kursen hos mig. Så är det inte,<br />
men vi måste skicka dem till neurologerna för att talas till rätta eftersom de<br />
inte nöjer sig med mindre. En neurolog är nog bättre än jag på att råda folk<br />
när det är dags att komma, men huvudproblemet ligger i att symtomen kommer<br />
smygande. Om man märker att något misstänkt har varit i en arm eller<br />
ett ben och sedan går över till nästa, om det blir uppenbart att man har svårigheter<br />
att klara sitt vanliga liv och man upplever någon form av funktionsinskränkning,<br />
då tycker jag att man ska söka läkare.<br />
Sverker Olofsson: Jag ska fråga dig Peter som är neurolog, vad är en ”muskelryckning”?<br />
Är det om benet hoppar till?<br />
Peter Sundström: Vid sjukdomar i det motoriska nervsystemet menar vi inte<br />
sådant utan det handlar om ryckningar i form av rörelser, kanske vågor, i muskulaturen.<br />
Oftast enligt min erfarenhet har man inte några egentliga besvär<br />
av dem till skillnad från de här vanliga muskelryckningarna, till exempel dem<br />
som kan komma i ögonvrån när man blir lite trött.<br />
Sverker Olofsson: Jag kan verkligen förstå problemet med folk som kommer<br />
i onödan, men det finns ju en annan sida av saken och det är att känna<br />
sig lite fånig när man kommer för att det är ju ändå så lite... Om nu den ena<br />
80
gruppen går för ofta, finns det folk som inte går till doktorn och kanske borde<br />
ha gjort det? Nu tänker jag på ALS till att börja med.<br />
Peter Sundström: Patienter som söker för sent förekommer ju, men i de flesta<br />
fall där det står ”ALS?” i remissen är det absolut inte ALS utan oro för ALS.<br />
Sverker Olofsson: Vad är det första jag märker om jag åker på Parkinsons<br />
sjukdom?<br />
Ingrid Strömberg: Symtomen kan skifta mycket mellan olika parkinsonpatienter,<br />
det är mest en fråga för en neurologspecialist. Jag kan bara kort säga<br />
att patienten redan har skador i hjärnan när sjukdomen visar sig och det pågår<br />
mycket forskning idag för att hitta tidiga markörer för sjukdomen så att<br />
man så snart som det är möjligt kan gå in för att rädda de nervceller som<br />
finns kvar.<br />
Sverker Olofsson: Det är väl med parkinson ungefär som jag förstår att det<br />
är med alzheimer: Det har hunnit gå rätt långt innan man börjar förstå vad<br />
som händer?<br />
Peter Sundström: Det klassiska symtomet på Parkinsons sjukdom är skakningar<br />
i vila som drabbar den ena kroppshalvan mer än den andra. Sedan<br />
beror det på slumpen eller kanske andra faktorer vilket som kommer först:<br />
Viloskakningar, stelhetskänsla eller balansstörningar. Ofta är det en kombination<br />
av de tre som för patienten till läkare.<br />
Sverker Olofsson: Samma fråga om MS: Är det svårt att förstå när den börjar?<br />
Peter Sundström: Ja, det kan faktiskt vara ett stort problem. När patienterna<br />
söker första gången är det inte sällan de kan erinra sig att de haft symtom<br />
långt tidigare. Som jag sade i föredraget är känselstörningar det vanligaste<br />
debutsymtomet. Det är tydligt nog om det gäller domningar som kommer<br />
och avklingar i bålen och båda benen. Men det blir mindre uppenbart om det<br />
till exempel bara händer i en del av en arm. Det är ofta svårt som neurolog<br />
att veta när man ska gå vidare. Vi kan inte utreda alla som har domningar.<br />
Från undersökningar vet vi ju att folk på gatan ofta uppger att de har känt<br />
någon form av sådant den senaste veckan. Men det har oftast helt andra orsaker<br />
än MS.<br />
81
Sverker Olofsson: Missar ni folk som borde ha fått hjälp tidigare?<br />
Peter Sundström: Det händer, men det är samma sak här att de flesta med<br />
”MS?” på remissen faktiskt bara har bara oro för MS.<br />
Sverker Olofsson: Jag känner några personer med MS och ser ju att det är<br />
jobbigt att ta sig fram och jobbigt att gå. Hur ska man hantera det? Ska man<br />
gå mycket och träna eller ska man liksom inse att man har det jobbigt och<br />
inte röra sig i onödan?<br />
Peter Sundström: Det är en bra fråga och svaret måste bli individuellt. Det<br />
är klart att om målet är att bli bättre på att gå, då ska man också gå.<br />
Sverker Olofsson: Som princip, ska man försöka glömma sjukdomen och<br />
göra så mycket man kan med både armar och ben?<br />
Peter Sundström: Om man vill upprätthålla funktionsnivån är det förstås bra<br />
att träna, men MS är ju en kronisk progressiv sjukdom och man kan komma<br />
till en nivå där priset blir för högt. Det finns ju en påtaglig risk för att ramla<br />
och skada sig. Dessutom tar träningen en oproportionerligt stor del av den<br />
energi som man kanske behöver för att klara annat. Då får man istället försöka<br />
kompensera sin funktionsnedsättning genom hjälpmedel.<br />
Publikfråga: Jag lider av familjär essentiell tremor och har ingen behandling<br />
för det just nu. Jag har provat Inderal ® men fått för mycket biverkningar.<br />
Sjukdomen förvärras och det är nu svårt att äta och dricka på grund av<br />
darrningarna.<br />
Sverker Olofsson: Vad kan man göra åt det här?<br />
Peter Sundström: Vid läkemedelsbehandling är det betablockare av den typ<br />
du nämner som gäller. Jag känner inte till någon bättre. Men det finns också<br />
möjlighet att komma åt problemen genom så kallad stereotaktisk kirurgi.<br />
Den har visat bra resultat, men då ska man ju ha så svåra besvär att man vill<br />
underkasta sig en hjärnoperation.<br />
Läkemedelsföretagens roll<br />
Publikfråga: Jag heter Annika och har några frågor angående MS. När Peter<br />
talar om körtelfeber i sen ålder, vad innebär ”sen ålder”? Jag vill också ha<br />
82
hans åsikt om LDN-behandling mot MS. Man tar en väldigt låg dos en gång<br />
per kväll som ska höja endorfinerna och på så sätt hjälpa mot sjukdomen. Orsaken<br />
till att det inte forskas så mycket om det är, som jag förstått, att medicinen<br />
är mycket billig och att det därför inte finns några pengar att tjäna för<br />
de läkemedelsbolagen. Den tredje frågan är därför: Hur mycket styrs forskning<br />
och mediciner av företagen?<br />
Sverker Olofsson: Nu är vi inne på en riktigt stor fråga, men vi begränsar<br />
den till de sjukdomar vi talar om idag.<br />
Peter Sundström: Vad gäller frågan om tidigt och sent kan jag göra det enkelt<br />
för mig och säga att vi egentligen inte vet mer än det som jag visade. Före<br />
två års ålder har så gott som alla i Afrika fått de antikroppar det handlar om.<br />
Med andra ord verkar skyddet gälla vid tidig ålder. Studier av vad som händer<br />
när folk flyttar har sedan visat att det händer något i tonåren. Den som är<br />
yngre än 15 år och flyttar får överta MS-risken i det land som han eller hon<br />
flyttar till. Vid senare flyttning följer risken med från det land som man har<br />
lämnat. Det läkemedel du frågar om känner jag tyvärr inte alls till. Som svar<br />
på den tredje frågan är det klart att läkemedelsföretagen i stor utsträckning<br />
styr framtagandet av nya mediciner genom att bedöma om något är värt att<br />
satsa på. Det handlar om enorma summor för att få fram ett nytt läkemedel,<br />
så på gott och ont spelar de en stor roll.<br />
Thomas Brännström: Men man kan ju tillägga att läkemedelsbolagen kommer<br />
in i bilden först när det finns ett tänkbart läkemedel att testa. Den grundforskning<br />
som bedrivs kring rena sjukdomsmekanismer, och det gäller ju<br />
många av oss forskare här, är helt beroende av offentliga eller privata stödmedel.<br />
När det till exempel gäller studierna av Mörtsellsläkten, som nämndes<br />
tidigare, gick Kempestiftelsen så sent som i måndags in och ger oss ett<br />
stort anslag för att komma vidare.<br />
Hur ger man sjukdomsbeskedet?<br />
Sverker Olofsson: Jag tänkte vi skulle hinna byta spår lite innan vi skiljs åt.<br />
När man pratar om något riktigt svårt kommer ofta de konstiga orden fram. Då<br />
och då använder ni uttrycket ”kroniskt progressiv”. Ska man säga som det är,<br />
handlar det om någonting som är riktigt allvarligt och hotande. Därför undrar<br />
83
jag: När beskedet kommer om att man har MS, parkinson eller, kanske allra<br />
värst, ALS — hur hjälper man de människorna och familjerna rent mentalt?<br />
Vilken uppbackning finns det? Kan någon av er fundera lite kring det?<br />
Peter Sundström: Dels kan man tänka att det även här har skett en stor förändring.<br />
När jag började på neurologen 1994 var policyn att vi lade in patienten<br />
för att meddela MS-diagnosen. Det gör vi inte längre. Min erfarenhet är<br />
att de allra flesta som får diagnosen redan har misstänkt det, googlat och vill<br />
ha en namngiven medicin. Det finns en helt annan medvetenhet idag. Diagnosbesked<br />
ger vi normalt polikliniskt, på mottagningen, men det kan ju hända<br />
att någon hamnar på en vårdavdelning på grund av ett kraftigt skov och då<br />
blir det ju på sjukhus. Men vi följer alltid upp patienterna efter en fastställd<br />
mall och har då stor hjälp av våra specialistsjuksköterskor, som kan hålla täta<br />
kontakter. Vi har också uppföljning genom ett särskilt MS-team knutet till<br />
mottagningen och tillgång till Neurorehab i Sävar, det som tidigare kallades<br />
Björkgården, där man får åka på en treveckors informationskurs om MS. Det<br />
finns ett stort informationsbehov kring MS och det försöker vi tillgodose.<br />
Thomas Brännström: Det är klart att ett besked om en kronisk sjukdom ger<br />
någon form av krisreaktion. Det gäller förstås särskilt vid en sjukdom där<br />
man kan vänta sig att avlida inom 1—3 år. Där finns team som erbjuder hjälp<br />
inte bara av läkare och sköterskor utan också kuratorer, psykologer och liknande.<br />
Det handlar om att omhänderta patienterna så pass väl så att de får<br />
tid att hinna genomgå en krisreaktions olika faser för att acceptera sjukdomen.<br />
Det här betyder att ett tidigt besked är värdefullt. Det kan innebära en<br />
väldigt stor skillnad mellan att ha ett halvår eller två år kvar av livet vid beskedet.<br />
En kris, vilken kris som helst, tar månader att arbeta sig igenom. Om<br />
beskedet kommer sent kan det blir så att livet slutar samtidigt som krisen.<br />
Kan man istället få diagnosen ett år tidigare har man tid på sig att göra något<br />
aktivt när krisen väl är över. Jag tror faktiskt att en tidig diagnos kan hjälpa<br />
en hel del, särskilt vid sjukdomar med väldigt kort överlevnadstid. Det är ju<br />
inte säkert att det gäller vid till exempel en sjukdom som pågår i 10 år. Om<br />
man under den långa tiden inte är medveten om sjukdomen blir skadan sannolikt<br />
mindre, men just vid snabba sjukdomsförlopp är det viktigt med en tidig<br />
och snabb diagnos.<br />
84
Sverker Olofsson: Vad är er erfarenhet av reaktionen på ett sjukdomsbesked?<br />
Hur tar man det? Går man hem och gråter eller är det så att diagnosen<br />
kan innebära en lättnad? Hur reagerar olika människor?<br />
Peter Sundström: Det finns båda varianterna, men jag tror nog att det är vanligast<br />
att diagnosen blir en bekräftelse: ”Javisst, det var som jag hade misstänkt.”<br />
Man har redan börjat med något slags bearbetning. När det gäller<br />
MS talar vi naturligtvis om för den drabbade att det är en progressiv kronisk<br />
sjukdom, men idag kan vi tillägga att det finns nya och effektiva behandlingar<br />
som vi tror kan påverka sjukdomsförloppet.<br />
Publikfråga: Sture Nyberg. Vad är skelleftesjukan? Jag har den i släkten.<br />
Thomas Brännström: Det är en amyloidsjukdom av den typ som Ludmilla berättade<br />
om. Långa fibrer bildas i kroppens olika vävnader och de kan inlagra<br />
sig i vilken vävnad som helst. Många gånger kan den drabba hjärta, perifera<br />
nerver och liknande, men det är en sjukdom som helt enkelt har att göra med<br />
att proteinerna blir extra klibbiga.<br />
Sverker Olofsson: Är skelleftesjukan en lika kroniskt progressiv sjukdom<br />
som de andra vi har talat om idag?<br />
Ludmilla Morozova-Roche: Ja, den liknar flera andra amyloida sjukdomar i<br />
sitt förlopp och den är ärftlig.<br />
Ludmilla Morozova-Roche<br />
85
Lena Gunhaga och Sverker Olofsson.<br />
Publikfråga: Sara Bengtsson heter jag. Efter stroke har man ju kunnat se att<br />
miljön i hjärnan ändrar sig, gener uttrycks och plasticiteten ökar. Vid kroniska<br />
sjukdomar som alzheimer eller parkinson med nedbrytning av hjärnan<br />
uppstår ju liknande skador. Känner hjärnan av det och ökar uttrycket av gener<br />
på samma sätt? Har man kunnat se det?<br />
Lena Gunhaga: Jag skulle kunna spekulera lite. Som Thomas och de andra<br />
klinikerna har varit inne på ser man ju oftast slutstadiet hos människan, man<br />
vet ju inte så mycket om vad som hände när sjukdomen sattes igång. Men det<br />
är känt att hjärnan har vissa områden där nya celler bildas hela tiden. Det är<br />
väldigt få områden, men man har faktiskt sett att celler kan nybildas för att<br />
kompensera skador. Det är mina spekulationer, men förmodligen är det vid<br />
de här demenssjukdomarna så att nybildningen av celler är påverkad i så hög<br />
grad att människans eget reparationssystem inte klarar situationen.<br />
Publikfråga: Jag skulle vilja höra om det finns någon tendens att alzheimer<br />
ökar och går ner i åldrarna och om det blir ett hastigare förlopp. Jag tycker<br />
att jag har sett det i min omgivning, men vet inte om det bara är rena tillfälligheter.<br />
86
Thomas Brännström: Nej, jag tror inte på en sådan tendens. Det är sant att<br />
antalet personer med alzheimer ökar kraftigt, men det beror framförallt på<br />
att befolkningen som helhet blir äldre. Däremot kan man säga att så snart<br />
det finns en ökad uppmärksamhet kring olika sjukdomar kommer förekomsten,<br />
alltså det man känner igen hos sjukdomen, att öka. Vi diskuterar demenserna<br />
mycket mer än förr eftersom de ökar i takt med att befolkningen<br />
blir äldre och nu har fått en sådan omfattning att de i princip har nationalekonomisk<br />
betydelse. Det har alltid funnits alzheimerdrabbade som har insjuknat<br />
tidigt i livet. Före ungefär 1970 skilde man på ”presenil demens” och<br />
”senil demens”, men båda var egentligen alzheimer. Den ena formen drabbade<br />
personer före 60 års ålder och den andra efter. Vi sätter andra sjukdomsnamn<br />
idag, men vad jag vet finns det inget underlag jag vet för påståendet att<br />
sjukdomen skulle öka i lägre åldrar.<br />
87
Det friska och det sjuka nervsystemet<br />
Många anser att det är vårt nervsystem, där hjärnan förstås<br />
är en central del, som gör oss till människor. Det är nervsystemet<br />
som samlar in och bearbetar våra sinnesintryck. Det är<br />
i nervsystemet som våra medvetna och omedvetna handlingar<br />
planeras, utformas och styrs. Hur nervsystemet fungerar<br />
är komplicerat och inte på långa vägar kartlagt – och när det<br />
inte fungerar kan det vara ett uttryck för flera allvarliga och<br />
ibland dödliga sjukdomar.<br />
Det här ämnet belystes från många håll vid mötet i Aula<br />
Nordica den 6 april 2008, då sex aktiva Umeåforskare berättade<br />
om sina och andras rön på detta område. Forskningens<br />
Dag upprepades en vecka senare genom ett besök i Skellefteå.<br />
Umeåföredragen och den efterföljande diskussionen – som<br />
vanligt ledd av <strong>Medicinsk</strong>a <strong>fakultet</strong>ens hedersdoktor Sverker<br />
Olofsson – sammanfattas i den här <strong>boken</strong>.<br />
Forskningens Dag har sedan 1998 arrangerats av <strong>Medicinsk</strong>a<br />
<strong>fakultet</strong>en vid Umeå <strong>universitet</strong>. Arrangemanget, där aktiva<br />
forskare presenterar sina rön för allmänheten, har sedan<br />
dess varit en årlig publikframgång:<br />
Fett – på gott och ont (1998)<br />
Socker – upp och ner (1999)<br />
Bot för barnlöshet (2000, finns som pdf)<br />
Reservdelsmänniskan (2001, finns som pdf)<br />
Ihärdiga infektioner (2002, finns som pdf)<br />
Pigg eller opigg i knoppen – ett åldrandets<br />
huvudproblem (2003, finns som pdf)<br />
Stroke – ett slag mot hjärnan (2004, finns som pdf)<br />
Prostatacancer – mannens gissel (2005, finns som pdf)<br />
På bettet hela livet – om odontologisk forskning i Umeå<br />
(2006, finns i bokform)<br />
Ögat i blickfånget (2007, finns i bokform)<br />
Arrangörer för Forskningens Dag är <strong>Medicinsk</strong>a <strong>fakultet</strong>ens<br />
informationskommitté: Torgny Stigbrand (ordf.), Anna Arnqvist,<br />
Benoni Edin, Per-Olof Sandman och Nicklas Fridberg.<br />
Redaktörer: Hans Fällman, informatör vid <strong>fakultet</strong>en, 090-<br />
786 64 65, e-post: hans.fallman@adm.umu.se<br />
Bertil Born, informatör vid <strong>fakultet</strong>en, 090-786 60 58,<br />
e-post: bertil.born@adm.umu.se<br />
Fler exemplar av denna bok och några av de tidigare utgivna<br />
kan beställas kostnadsfritt från <strong>Medicinsk</strong>a <strong>fakultet</strong>ens<br />
kansli, Umeå <strong>universitet</strong>, 901 87 Umeå.<br />
Böckerna kan också läsas i pdf-format via länken<br />
Populärvetenskap på <strong>fakultet</strong>ens webbsida<br />
www.umu.se/medfak/<br />
Det friska och det sjuka nervsystemet var rubriken för den<br />
elfte Forskningens Dag, som här redovisas i bokform. I sju<br />
föredrag beskriver aktiva forskare vid <strong>Medicinsk</strong>a <strong>fakultet</strong>en,<br />
Umeå <strong>universitet</strong>, sin forskning med anknytning till<br />
nervsystemet och dess sjukdomar. Boken avslutas genom en<br />
frågestund med föredragshållarna, ledd av Sverker Olofsson,<br />
välkänd programledare vid Sveriges Television och sedan<br />
2005 hedersdoktor vid <strong>fakultet</strong>en.<br />
Nervsystemet från början Lena Gunhaga, Umeå centrum<br />
för molekylär medicin (UCMM) berättar om de komplicerade<br />
och spännande mekanismer som ser till att nervsystemet<br />
bildas under fosterutvecklingen. Förvånansvärt få<br />
signalämnen är inblandade, men i olika kombinationer och<br />
olika mängder verkar de på skilda sätt under utvecklingens<br />
lopp. Här ligger också nyckel till hur man i framtiden ska<br />
kunna styra stamceller.<br />
Nervceller i samarbete Roland S. Johansson, Inst. för integrativ<br />
medicinsk biologi, belyser det finstämda samspel mellan<br />
hjärnan och sinnesorganen som ligger bakom de enklaste<br />
av våra rörelser, konsten att greppa och hantera föremål med<br />
händerna. Det här börjar ett spädbarn öva på tidigt i livet,<br />
men har inte lärt sig fullt ut förrän i skolåldern.<br />
Proteinklumpar i nervsystemet – mekanism bakom flera sjukdomar<br />
Ludmila Morozova-Roche, Inst. för medicinsk kemi<br />
och biofysik, berättar om den molekylära bakgrunden till en<br />
grupp sjukdomar, bland andra Alzheimers sjukdom, Parkinsons<br />
sjukdom, skellefteåsjukan och Creutzfeldts-Jacobs sjukdom<br />
(”galna ko-sjukan”). Gemensamt för dem är att proteiner<br />
veckar sig på fel sätt och bildar klumpar i nervsystemet.<br />
Transplantation av hjärnceller vid Parkinson Ingrid Strömberg,<br />
Inst. för integrativ medicinsk biologi, ger en inblick i sin<br />
forskning om varför man hittills inte har lyckats fullt ut med att<br />
transplantera hjärnceller för att avhjälpa Parkinsons sjukdom.<br />
Är det möjligt att få nervcellerna att växa ut på rätt sätt?<br />
Multipel skleros – så har behandlingen förbättrats Peter<br />
Sundström, Inst. för farmakologi och klinisk neurovetenskap,<br />
redovisar den positiva utvecklingen för MS-sjuka under sina<br />
14 år som neurolog och forskare. Idag är sjukdomen möjlig att<br />
behandla och bilden av dess orsaker blir allt tydligare.<br />
Kan man ärva ALS? Thomas Brännström, Inst. för medicinsk<br />
biovetenskap, tillhör den s.k. ALS-gruppen vid Umeå<br />
<strong>universitet</strong> och berättar om framgångsrika försök att komma<br />
åt orsakerna till den dödliga sjukdomen via egenheterna hos<br />
den ärftliga form som förekommer speciellt i norra Sverige<br />
och delar av Finland.<br />
88<br />
<strong>Medicinsk</strong>a <strong>fakultet</strong>en<br />
901 87 Umeå<br />
www.umu.se/medfak