Hela boken - Medicinsk fakultet - Umeå universitet

Forskningens dag 2008
Det friska
och det sjuka
nervsystemet
En bok från Forskningens dag 2008
Medicinska fakulteten vid Umeå universitet
1
En bok från Forskningens dag 2008
Medicinska fakulteten vid Umeå universitet

Du kan också bidra...
till den medicinska forskningen vid Umeå universitet
och Norrlands universitetssjukhus
Boken du har framför dig beskriver en del av all den forskning som pågår
just nu. Forskningens betydelse kan knappast överskattas, men om vi ska
behålla den på högsta internationella nivå krävs ekonomiska resurser.
Ett bra sätt att stödja forskningen i Umeå är genom Insamlingsstiftelsen
för medi cinsk forskning vid Umeå universitet. De insamlade medlen
fördelas årligen av en sakkunnig kommitté och går direkt till den lokala
forskningen. Stiftelsen har stor betydelse för universitetet och bygger
på donationer från olika håll.
Alla bidrag, oavsett storlek, tas emot med tacksamhet.
Göran Sandberg
Rektor Umeå universitet
Insamlingsstiftelsen för medicinsk forskning vid Umeå universitet är den äldsta,
största och mest kända av insamlingsstiftelserna, grundad 1967 av Umeå universitet.
Som givare kan du skänka till den medicinska forskningen rent allmänt eller öronmärka
din gåva för forskning om något speciellt område. Skriv i så fall vilket område
du vill skänka till på inbetalningskortet som följer med boken. Förutom till forskning
ger stiftelsen också bidrag för rekryteringar av goda forskare till Umeå.
Postgiro 95 06 13–0 Bankgiro 950–6130
3

Det friska och det sjuka nervsystemet
Utgiven av Medicinska fakulteten, Umeå universitet, 2008
Författare: Göran Sandberg, Lena Gunhaga, Roland S. Johansson,
Ludmilla Morozova-Roche, Ingrid Strömberg, Peter Sundström och
Thomas Brännström.
Debattledare: Sverker Olofsson
Redaktörer: Hans Fällman, Bertil Born
Foto: Bertil Born, Mattias Pettersson
Ljudupptagning: Christer Blomgren
Utskrifter: Ingrid Råberg
Layout: Print & Media, Umeå universitet
Första tryckningen
ISBN 978-91-7264-697-1
4

Innehåll
Göran Sandberg
Inledning........................................................................................... 7
Lena Gunhaga
Nervsystemet från början................................................................ 9
Signaler styr uttrycket av gener........................................................... 11
Att kunna styra stamceller.................................................................... 17
Roland S Johansson
Nervceller i samarbete..................................................................... 20
En grammatik för rörelser.................................................................... 22
Blicken ligger alltid före........................................................................ 26
Hjärnan styr via sinnesorganen........................................................... 30
Ludmilla Morozova-Roche
Proteinklumpar i nervsystemet
- en mekanism bakom flera sjukdomar........................................... 34
Nya medel på väg................................................................................. 38
Ingrid Strömberg
Transplatation av hjärnceller vid Parkinson................................... 42
L-dopa eller transplantationer?........................................................... 44
Varierande cellöverlevnad................................................................... 46
Stödjeceller och tillväxtfaktorer........................................................... 48
Peter Sundström
Multipel skleros - så har behandlingen förbättrats......................... 52
Gener och miljöfaktorer........................................................................ 54
Ett misstänkt virus................................................................................. 56
Behandla och bromsa sjukdomen......................................................... 59
Thomas Brännström
Kan man ärva ALS?.......................................................................... 63
En viktig upptäckt................................................................................. 66
Hur skadar SOD1 motornervcellerna?................................................ 68
5

Frågestund och debatt..................................................................... 73
Skakningsbot vid Parkinsons sjukdom................................................. 74
Könsfördelningen av MS....................................................................... 75
Hur ärftlig är ALS?............................................................................... 78
När ska man söka läkare?.................................................................... 80
Läkemedelsföretagens roll................................................................... 82
Hur ger man sjukdomsbeskedet?......................................................... 83
6

Inledning
Göran Sandberg
Rektor, professor
Umeå universitet
Universiteten har fått tre uppdrag av samhället: Vi ska utbilda studenter, vi
ska forska och vi ska samverka. Det intressanta är att vi har pengar för att
utbilda studenter, vi har pengar för att forska men vi får inte använda våra
pengar för att samverka. Man kan säga mycket om logiken bakom detta faktum.
När vi lägger ner så mycket pengar på forskning som i Sverige är det naturligt
att också föra ut den kunskap som finns. I dagens samhälle finns ett
stort intresse för forskning och därför är den här typen av information väldigt
viktig. Den tradition med Forskningens Dag som Medicinska fakulteten
har är lysande och blir förstås inte sämre av att debatten leds av en av universitetets
hedersdoktorer.
Umeå universitet är extremt konkurrensutsatt. Man kanske tror att det är
självklart att det ska finnas ett universitet här om 10 år. Det är det inte alls.
Det kan bli en utbildningsanstalt i stil med de högskolor vi ser på många ställen
i landet. Precis nu kommer jag ifrån och ska tillbaka till budgetförhandlingar
om fördelning av utbildningsplatser. Det som debatteras är en utökning
av läkarutbildningarna i Sverige. Där är det så att om inte Norrland skriker
att det behövs läkarutbildning här, då kommer det att bli så — precis som det
framförs nu — att man bara utökar utbildningen i storstadsregionerna. Det
är ett klassiskt problem för oss som bor i utmarkerna och ett problem som vi
ständigt har att hantera.
För oss är det mot den bakgrunden oerhört viktigt att vara bra, inte bara
halvbra utan väldigt bra. Universitetet har därför valt att prioritera tolv ”star-
7

ka forskningsområden” som vi ska satsa på att utveckla. Ungefär hälften av
forskningsmedlen i samhället går till olika former av medicinsk forskning och
det speglas också i våra starka forskningsområden. Ett av dem är det ämne vi
ska höra om idag, nervsystemet och dess sjukdomar. Vi har också stark forskning
om cancer, om infektionssjukdomar och om metabola sjukdomar. Sedan
har vi mer fakultetsöverskridande forskningsområden om åldrande och
en åldrande befolkning och ett om välfärdsforskning. Alla de nämnda är ju
kopplade till det medicinska fältet.
Universitetet kommer nu att ta nästa steg genom att satsa på unga forskare,
mer än något annat universitet i landet. Vi tänker välja ut de 30 bästa
yngre forskare vi har — och många av dem ligger åt det medicinska hållet —
för att få möjlighet att bygga upp excellens.
Det som är intressant med just det forskningsområde vi ska få belyst idag
är att här finns exempel på både väldigt grundläggande forskning och på tilllämpad
forskning ute i vården. Det är en nödvändighet och en stor utmaning
att kunna få ut den excellenta prekliniska forskning som finns i Umeå till nytta
på klinikerna. Det är ganska få i västvärlden som lyckas med det — och det
är en utmaning både för Sverige och för Umeå universitet.
Det är roligt att så många har kommit för att lyssna till en del av den utmärkta
forskning som görs vid Umeå universitet.
8

Nervsystemet från början
Lena Gunhaga
Forskarassistent
Umeå centrum för molekylär medicin (UCMM)
Jag arbetar med neuronal utvecklingsbiologi. Det handlar om hur olika nervceller
bildas och det är mot den bakgrunden jag ska tala om ”nervsystemet
från början”. Jag börjar med att berätta lite allmänt om hur nervsystemet
fungerar för att sedan berätta om hur olika nervceller bildas. När bildas hjärnan
och när bildas ryggmärgen? Varför är den här forskningen viktig? Vad
är tillämpningen?
Vårt nervsystem består av en central och en perifer del, se Figur 1. Till
det centrala nervsystemet hör hjärnan, den mest komplicerade delen av nervsystemet.
Som ni säkert vet har hjärnan specialiserade områden som styr till
exempel hur våra muskler rör sig, vår syn, minnet, vårt tal, våra känslor och
så vidare. Till centrala nervsystemet hör också ryggmärgen. Den innehåller
en rad omkopplingsstationer för nerver som leder information till och från
hjärnan.
”Perifert” betyder att något ligger längre från mitten, och det är där vi hittar
de perifera nerverna. Alla våra sinnesorgan tillhör det perifera nervsystemet:
Cellerna för syn, lukt, smak, hörsel och alla känselceller som är spridda
Hjärnan
Ryggmärgen
Perifera nerver
Figur 1. Nervsystemet delas upp i det centrala nervsystemet, dvs
hjärna och ryggmärg, och det perifera nervsystemet, dvs alla nerver
utanför.
9

över huden. De nervceller som finns i sinnesorganen kallas sensoriska. De
förmedlar information från omgivningen, till exempel synintryck eller att
någon rör vid vår hud. Den leds upp till hjärnan och det är först när informationen
når dit som vi blir medvetna om sinnesintrycket. Det centrala och det
perifera nervsystemet är starkt sammankopplade och fungerar tillsammans
som ett enda nätverk.
Nervsystemet består av cirka 100 miljarder nervceller. Det är en ofantlig
mängd – man kan förstå att de måste samspela otroligt precist för att det
inte ska uppstå problem. För att förstå hur det går till och hur hjärnan fungerar
med så många nervceller behöver man besvara frågor som ”Hur bildas
de enskilda delarna?”, ”Hur bildas nervcellerna?” och ”Hur fungerar de och
hur kopplas de ihop?” Det är det som min forskning handlar om.
För att förstå hur nervceller bildas måste vi först förstå hur olika typer
av celler bildas. Alla vi som sitter här idag har en gång varit en enda cell, den
befruktade äggcellen, och i den finns all information som behövs för att bygga
upp en ny liten människa. Helt fantastiskt. Den information jag talar om
är vårt DNA. Vi har cirka 30 000 gener som lagras där. Det innebär inte att
den lilla cellen längst till vänster i Figur 2 uttrycker alla gener, men informationen
finns.
Figur 2. Olika molekylära signaler ger
upphov till olika typer av nervceller.
Vad händer då efter befruktningen? Jo, den första lilla cellen börjar dela sig
till fler och fler celler, som fortfarande är väldigt lika varandra. Men någon
gång under utvecklingen kommer olika celltyper att börja bildas. Det kan
vara muskelceller, nervceller, benceller, blodceller och så vidare — ni vet att
vi är uppbyggda av en mängd celltyper. Betyder det här att de specialisera-
10

de cellerna har tappat lite av informationen? Nej, nästan alla celler i kroppen
innehåller fortfarande alla gener, men olika celltyper uttrycker olika gener.
Det är just därför de kan få sina specialiserade funktioner. Vi kan likna
det vid att generna är tangenterna på ett piano och beroende på vilka tangenter
som trycks ner, beroende på vilka gener som uttrycks och i vilken ordning,
kommer olika melodislingor att träda fram. Man kan säga att varje celltyp
har sin egen melodi.
Signaler styr uttrycket av gener
Vad är det då som styr att olika gener blir aktiva, eller uttrycks som det brukar
kallas? Celler sänder ut signalmolekyler som är schematiskt illustrerade
i Figur 2 som X, Y, Z och Q. De här signalerna kan binda till en mottagare på
cellens yta. När det inträffar kommer det att skickas en signal in i cellen om
att den ska uttrycka precis de här generna och det innebär att cellen får en
viss identitet. Signalerna styr vilka gener som ska uttryckas och det i sin tur
kommer att styra vilken celltyp som bildas. Det här är precis det som min
forskning, grundforskningen, handlar om: Hur bildas olika nervceller? Hur
och när bildas de första nervcellerna? Men kanske ännu viktigare, hur och
när bildas olika typer av nervceller?
Jag har redan nämnt att vi kan dela in nervsystemet i tre stora regioner:
hjärnan, ryggmärgen och de perifera nerverna, som är våra sinnesorgan. Jag
sade också att vi har ungefär 100 miljarder nervceller och det kommer efterhand
att bildas fler och fler nervceller som är olika. Eftersom det är signaler
som ska styra det här verkar det krävas en ofantlig mängd sådana. Hur många
finns det egentligen? Ja, faktiskt inte så många utan de återanvänds. Vi har relativt
små grupper av signalmolekyler som används vid olika tidpunkter, i olika
kombinationer och i olika koncentrationer för att styra cellers identitet.
Som exempel kan vi se i Figur 3 att vid en tidpunkt styr signal X celler
Figur 3. Signalmolekyler återanvänds under embryoutvecklingen.
En och samma molekyl kan därför ge olika
effekt vid skilda tidpunkter.
11

till att bli röda. Vid nästa tidpunkt styr samma signal X till orange och vid en
tredje tidpunkt till en annan identitet. Tiden är alltså viktig. Sedan kan vi ha
olika kombinationer. Vi kan ha signal X eller signal Y eller båda tillsammans
eller lägga till en tredje och så vidare. Det styr också olika cellers identitet.
Dessutom kan vi ha olika koncentrationer: Med lite, lite X får man en viss
cellidentitet, med jättemycket X en helt annan.
Det här är inte bara sant för nervcellers utveckling utan gäller på samma
sätt för bildandet av kroppens övriga vävnader, till exempel hjärtmuskelceller
eller celler i lungorna. Man har också sett att de signaler och signalmekanismer
som finns i flugor och maskar liknar dem som finns i kyckling, mus och
människa när de cellerna utvecklas. Genom att använda ett enklare modellsystem
än människa kan man därför ändå studera de mekanismer som styr
människans utveckling. Det har vi tagit fasta på och använder därför kyckling
som modellsystem.
Figur 4 visar ett schema över kycklingens embryonala och fosterutveckling.
Den första bilden, längst upp t.v., visar ett embryo när hönan har lagt
ägget. Det ser ut som en platt pannkaka och så ser också mänskliga embryon
ut. Det här motsvarar ungefär andra graviditetsveckan hos människa. Sedan
tar det cirka 21 dagar innan kycklingen kläcks, vilket motsvarar människans
40:e graviditetsvecka. Vi studerar den väldigt tidiga utvecklingen av nervsystemet
och använder oss av kycklingembryon som kan ses i den översta raden
i Figur 4, motsvarande ungefär graviditetsvecka 2—6 i människa.
Hur kan man då använda kyckling för att få reda på någonting om signaler
och cellers identitet? Jo, vi utnyttjar en teknik där vi kan odla vävnad, en grupp
Figur 4. Bildserien visar kycklingens
embryoutveckling, från äggläggningen
till precis innan kläckningen.
12

Figur 5. Odling och jämförande studier av nervcellsvävnad från kycklingembryon.
celler, i en värmeinkubator. Vi tar vårt embryo, lägger det under ett mikroskop
och kan skära ut en liten bit vävnad – den lilla fyrkanten i Figur 5. Sedan för
vi över vävnaden till en odlingsskål och odlar den i 1—2 dagar. Efteråt kan vi
kontrollera vilka gener som uttrycks och på så sätt bestämma vilken identitet
cellen har fått, det vill säga vilken celltyp som har bildats.
Det fiffiga med den här tekniken är att vi nu kan tillsätta signaler och därmed
utsätta cellerna för en given signal. Har de då rätt mottagare på sig kan
de svara på signalen. Vi kan sedan kontrollera om genuttrycket har ändrats
efter odling och då vet vi att den här signalen är viktig för att en viss nervcell
ska bildas. Vi kan också göra precis tvärtom genom att tillsätta inhibitorer,
det vill säga någonting som hindrar signalerna från att verka på cellen. Även
här kan vi se om genuttrycket har ändrats och få reda på om signalen är viktig
för att den normala nervcellsidentiteten ska bildas.
Nu tänkte jag gå in lite mer precist på att berätta om våra forskningsresultat.
De kommer inte bara från min forskargrupp utan också till stor del
från min kollega Thomas Edlunds. Vi går tillbaka till det tidiga stadium som
motsvarar andra graviditetsveckan hos människa, längst upp till vänster i Figur
4. Kycklingembryot ser alltså ut som en platt pannkaka. Tittar vi på celler
i mitten av embryot, tar ut en vävnadsbit och odlar som i Figur 5 kommer
de här cellerna att uttrycka gener som berättar att de redan vet att de ska bli
nervceller. De spelar nervcellsmelodin. Är alla celler så tidigt specificerade
13

och instruerade till att bli nervceller? Nej, tittar vi lite utanför ringen i vänstra
delen av Figur 6. hittar vi celler som ska bli hud. Med andra ord är det inte
alla celler, men redan kring den andra graviditetsveckan vet vissa celler att
de ska börja bygga upp nervsystemet. Det är lite häftigt.
Figur 6. Redan omkring andra graviditetsveckan
specificeras de första nervcellerna,
men utanför ringen i bilden finns celler med
andra inriktningar.
Tittar vi något senare ser vi i Figur 7 ett embryo som motsvarar fjärde graviditetsveckan
hos människa, och nu har olika typer av nervceller börjat specificeras.
Tar vi ut celler från de här fyra olika regionerna och odlar dem framgår
det att cellerna längst upp i figuren vet att de ska bilda främre delen av
hjärnan, den som är mest utvecklad hos oss människor jämfört med andra
ryggradsdjur. Andra celler vet att de ska bilda mellanhjärnan, bakre delen av
hjärnan eller bli nervceller som kommer att bygga upp ryggmärgen.
Figur 7. Vid fjärde graviditetsveckan
specificeras olika typer
av nervceller. FH bildar främre
delen av hjärnan; MH bildar
mellanhjärnan; BH bildar bakre
delen av hjärnan; och RM bildar
ryggmärgen.
14

Det var vid fjärde graviditetsveckan. Samtidigt, lite längre ut från mitten,
hittar vi grupper av celler som vet att de ska bli luktceller eller hörselceller.
Det betyder med andra ord att det centrala och det perifera nervsystemet utvecklas
samstämmigt i tid. Det verkar ju fiffigt, eftersom de två olika nervsystemen
ska vara tätt sammankopplade senare när en fungerande organism
har utvecklats.
Till sist vill jag nämna lite om framhjärnan, som jag sade var den mest
utvecklade delen hos oss människor. I Figur 8 ser vi längst upp till höger ett
lite äldre kycklingembryo. Om man skulle skära ett snitt vid pilen får man
ett tvärsnitt av framhjärnan som på bilden nere till vänster. De olika områdena
består av nervceller som uttrycker olika gener och alltså är olika. De
Figur 8. De första olika
typerna av nervceller i
framhjärnan bildas under
graviditetsveckorna
2 till och med 6.
har redan blivit instruerade att bli olika områden i framhjärnan. Jag kan väl
trycka på framför allt den översta gruppen av celler. De kommer att bilda den
viktiga strukturen ”hjärnbarken” eller cortex. Det är den del av oss som styr
de flesta av våra medvetna funktioner. Redan i fjärde graviditetsveckan vet
celler vid pilen i Figur 8 att de ska tillhöra framhjärnan. De ska då vara instruerade
att bilda en region som finns längre ner i hjärnan, inte i hjärnbarken
utan i ett annat viktigt område (”globus pallidum”), som kommer att stå
i förbindelse med resten av hjärnan. I sjätte graviditetsveckan får vissa nervceller
signaler som styr dem att bygga upp hjärnbarken (”cerebral cortex”),
och något senare kommer regionen emellan dem (”striatum”) att bildas. Den
15

är också viktig för att styra vissa muskelkontroller och för kommunikation
med andra delar av hjärnan.
Jag har beskrivit ett förlopp som i tid sträcker sig ungefär mellan andra
och sjätte graviditetsveckan. Vi ser redan att väldigt olika typer av nervceller
bildas, och det är ju helt fantastiskt. Man vet ju knappt om att man väntar
barn och ändå börjar det poppa upp olika typer av nervceller i hjärnan. Jag
tycker att det är häftigt. Man skulle ju kunna tänka sig att hjärnan och nervsystemet,
som är så komplicerat, skulle vara något som utvecklas sent i embryot
men det verkar inte vara så, snarare händer det väldigt tidigt.
Jag har bara berättat om tidsförlopp och ännu inte nämnt någonting om
signalerna. Därför tänkte jag ge ett exempel på vad jag sade tidigare, att vissa
signaler återanvänds så att samma signal kan spela olika roll. En viktig signal
heter ”Wnt” och den uttrycks på kanterna av embryot, se Figur 9. I det område
där den uttrycks säger den ”Stopp, här får inga nervceller bildas, ni ska
bli hud”. Det betyder alltså att det är väldigt viktigt för de nervceller som ligger
i mitten av embryot att de inte ser den här signalen — för då kan ju inget
nervsystem bildas. Bara en kort tid därefter, i fjärde graviditetsveckan, uttrycks
Wnt i den nedre regionen av embryot och då säger den ”Stopp, här får
inga celler som ska bli framhjärneceller bildas, ingen framhjärna här”. Men
Wnt behövs för att de andra nervcellstyperna, till exempel de som ska bilda
ryggmärgen, ska bildas. Tidigare fick nervceller absolut inte se Wnt, nu är det
Figur 9. Signalmolekylen
Wnt
påverkar nervceller
på olika sätt
under nervsystemets
utveckling.
16

vissa nervceller som behöver Wnt men absolut inte framhjärnan för då blir
det ingen framhjärna. Vid den tredje perioden, då hjärnbarken ska bildas,
måste däremot vissa celler se Wnt, eftersom det är just Wnt som styr att de
ska bilda hjärnbarken. Det här visar klart och tydligt att samma signal kan
spela väldigt olika roll i olika skeden av utvecklingen.
Att kunna styra stamceller
Varför är det då viktigt att veta hur olika typer av nervceller bildas? Ja, det är
viktigt för att man ska få en förståelse för hur ett normalt nervsystem byggs
upp och hur det ska fungera. Det är naturligtvis mycket enklare att laga en
bil om man vet hur den är uppbyggd och konstruerad än om man ska famla
i blindo och undra om de här delarna kanske ska sitta ihop. Det är en viktig
orsak. En annan är för att vi ska kunna utnyttja stamceller på rätt sätt.
Stamceller kanske ni har hört talas om och det skulle vara ett lyft för forskningen
att kunna använda dem. Om ni kommer ihåg det, sade jag att när den
tidiga befruktade äggcellen delade sig blev cellerna allt fler men de var fortfarande
väldigt lika varandra. Det är precis det som stamceller är. De har denna
otroliga kapacitet att kunna bilda vilken celltyp som helst.
Varför gör man inte det då, varför bildar man inte vilken celltyp som helst?
Jo, för att klara det behöver man den grundforskning som vi arbetar med.
Man behöver veta vilka signaler som ska tillsätta, och vid vilken tidpunkt,
för att precis den här nervcellen ska bildas. Man kan likna det vid att ha ett
stort trästycke. Det skulle man kunna göra en praktisk bokhylla av, svarva en
väldigt fin ljusstake eller gröpa ur till en elegant träskål. Allt det här kan man
göra av trästycket, bara man har kunskapen. Utan kunskapen och verktygen
har man bara ett trästycke och det blir inget annat. Det är precis på samma
sätt med stamceller. De har en otrolig kapacitet, men man måste ha den kunskap
som grundforskning kan ge. Det är faktiskt riktigt roligt, för precis det
här har vår kunskap redan bidragit till. Andra forskargrupper i världen har
använt våra resultat om signaler, tidpunkter och koncentrationer, tillsatt signaler
vid olika tidpunkter och då kunnat styra stamceller till att bilda någon
av de tre regionerna av framhjärnan, just de speciella nervceller som behövs.
Det är ju riktigt roligt att se att den forskning som vi gör faktiskt gör nytta
och kan tillämpas.
17

Sverker Olofsson: Känner ni inte att när ni lyssnar på Lena inser man hur
komplicerad man egentligen är? Den där ur-cellen du talade om, den allra
första cellen, i den finns ju alla möjligheter men finns också problemen där?
Finns mina framtida sjukdomar redan i den första cellen?
Lena Gunhaga: Ja, det skulle man kunna säga eftersom alla gener finns i den
cellen. Sedan kan det naturligtvis vara så att under fosterutvecklingen och
senare i livet kan man utsättas för olika faktorer så att det som från början
var friskt kan bli sjukt.
Sverker Olofsson: Om vi säger att jag bär på en ärftlig form av MS, jag vet
inte om det är ärftligt men det får vi kanske veta snart, skulle den informationen
kunna ligga i den här urcellen?
Lena Gunhaga: Ja, det gör den.
Sverker Olofsson: Du gav en väldigt bra bild av att cellerna kan liksom bli
vad som helst men sedan landar som hud, till exempel, genom att de får olika
signaler. Kan man gå bakvägen? Skulle man kunna tänka sig någon gång
i framtiden att man plockar ut en bit hud för att gå bakåt och göra det till en
ryggmärgscell eller något annat?
Lena Gunhaga: Jag tror att det kan vara svårt eftersom cellerna har gått igenom
processer, men visst kan det kanske bli möjligt senare. Men just i dag
ser jag det inte.
Sverker Olofsson: Jag har faktiskt inte haft en aning om vad en stamcell är
men efter din beskrivning vet jag det. Skulle du ur mig eller dig kunna plocka
fram en stamcell?
Lena Gunhaga: Jag skulle kunna ta fram något som har blivit ett slags förfinade
stamceller, som kan ge nya nervceller men inte så mycket annat än
just nervceller. Från en sådan nervstamcell kan olika typer av nervceller bildas.
Däremot kanske du inte kan få en cell som finns i bukspottskörteln till
exempel.
Sverker Olofsson: Det du pratar om är att någon gång långt fram i tiden se
lösningen på flera knepiga neurologiska sjukdomar?
Lena Gunhaga: Ja, långt fram i tiden, det är ju målet.
18

Sverker Olofsson: Till sist bara innan vi släpper dig, när man håller på med
din typ av forskning, som ju är oerhört fascinerande måste jag säga, får man
inte en massa existentiella funderingar?
Lena Gunhaga: Man blir väldigt ödmjuk inför livet. Det är rent otroligt att det
fungerar så bra som det gör.
19

Nervceller i samarbete
Roland S. Johansson
Professor
Institutionen för integrativ medicinsk biologi
Enheten för fysiologi
För att illustrera hur nervceller samarbetar har jag valt mitt eget forskningsområde,
nervsystemets styrning av våra händer. Den bygger på signaler mellan
sinnesorgan och hjärnan, på hjärnans kontroll och minnesmekanismer
och på utformning av styrsignaler från hjärnan via ryggmärgen ut till musklerna.
Det här är ett intrikat samspel mellan nervceller som får våra händer
och även andra delar av kroppen att röra sig på ett mycket förfinat och målinriktat
sätt.
Handen och dess verk har betraktats med vördnad under långa tider, se
t.ex. Figur 1 där händerna uppenbarligen har väckt konstnärens intresse.
Hjärnan använder handen på väldigt många olika sätt och för många olika
ändamål. Handen används som ett aktivt känselorgan för att ge kunskap om
omvärlden och är också viktig, som vi alla vet, för den nödvändiga kontakten
mellan människor och för den kommunikation som på olika sätt kompletterar
det talade språket, Figur 2. Det kanske mest speciella med den mänskliga
handen är emellertid att den är hjärnans verktyg att forma vår fysiska omvärld,
Figur 3. Handen är särskilt bra på att hantera och manipulera föremål.
Hjärnan använder den för att verkställa allt från att göra en kruka från en
lerklump till att bygga en stad som Tokyo eller kanske åka till månen. Avancerad
verktygsanvändning — och i synnerhet verktygstillverkning — är något
väldigt speciellt för människan.
Hur kontrollerar då hjärnan våra händer vid hantering av föremål? Det
är en svår fråga som omfattar många grundläggande problem. En till synes
20

Figur 1. Både på de 4 000 år gamla svenska hällristningarna och på Leonardo da Vincis
ca 5 500 år yngre teckning står händerna i fokus för uppmärksamheten.
Figur 2. Händer som instrument för
kommunikation mellan människor,
med eller utan kompletterande ord.
Figur 3. Handen är hjärnans verktyg för att forma och manipulera sin omvärld.
21

anal fråga är till exempel vad som kontrolleras. Varje uppgift som handen
har — som att ta ett föremål och att placera det på ett visst ställe eller nyttja
det som verktyg för ett speciellt syfte etc. — innebär att ett rörelseschema genomförs
som i sig kan organiseras på ett praktiskt taget oändligt antal olika
sätt. För att alls förstå vad som kontrolleras är det viktigt att analysera vilka
strategier hjärnan har utvecklat och hur beteendet har finslipats.
I Lena Gunhagas föredrag hörde vi hur viktigt samspelet mellan hjärnan
och sinnessystemen är. Hjärnan har ingen annan information än den som sinnesorganen
för tillfället förmedlar och vad de tidigare har bidragit med, vilket
ligger i olika typer av minnessystem. Det är alldeles uppenbart att synen
är viktig vid hantering av föremål, men en väl fungerande känsel, särskilt i
fingertopparna, är oftast ännu mer avgörande. Hjärnans planering och kontroll
av händernas motorik bygger på inlärning av samband mellan signaler
som går ut till musklerna och deras konsekvenser, som bara sinnesorganen
kan berätta om. Hjärnan kan med andra ord inte skickligt planera och kontrollera
en målinriktad motorisk uppgift utan att redan ha lärt sig detta samband.
När det gäller handens finmotorik kan sådan inlärning ta lång tid och
det handlar om att gradvis förfina sin kunskap om konsekvenserna av olika
motoriska styrsignaler. En till synes enkel manipulationsuppgift är att gripa
ett föremål, lyfta det och placera det på ett annat ställe. Innan koordinationen
av rörelser och krafter i greppet fungerar som hos en vuxen dröjer det
ända upp 8—10 års ålder, trots att ett barn börjar öva sig i att gripa föremål
innan det har fyllt ett år.
En grammatik för rörelser
När vi med händerna gör något, såsom lagar mat eller tänder eld i braskaminen,
så utför de mer eller mindre automatiskt en följd av deluppgifter, vars
mål utgör delmål av uppgiften som helhet. Sådana deluppgifter – eller rörelsefaser
– måste organiseras och utföras i rätt ordning. Det är ju samma princip
som när vi talar. Också då måste vi ha en grammatik, en syntax. När vi
som barn med handen leker med olika föremål grundläggs fenomen som inlärning
av orsakssamband och begreppsbildning. Precis de egenskaperna är
avgörande också för vårt språk med grammatik, begreppsbilder och symboler
för begreppen i form av ord. Faktum är att i ett utvecklingsperspektiv går
22

framväxten av språket och handfunktionen hand i hand, om man nu får använda
det uttrycket. I mångt och mycket är det i båda fallen samma grundläggande
mekanismer som hjärnan måste behärska.
Som vi hörde från Lena består nervsystemet av 100 miljarder nervceller,
kanske fler. Varje nervcell har dessutom kontakt med i genomsnitt 10 000
andra, vilket innebär att nervcellerna i samarbete besitter en ofattbart stor
kapacitet för att bearbeta information. Hjärnan och nervsystemet är uppbyggt
som ett nätverk av nervkretsar som var och en är ett nätverk av nervceller. För
styrningen av handen engageras mycket stora delar av hjärnan, se Figur 4. Genom
att händerna tar väldigt stor plats i hjärnan drabbas deras funktion ofta
vid nervsjukdomar och hjärnskador, t.ex. efter en stroke. Vidare samspelar
områdena för styrning av motorik och mottagande/bearbetning av sinnesintryck
från handen intimt med ett antal mer anonyma, så kallade associationsområden
i hjärnan. Där finns underlaget för komplicerade mentala modeller
av oss själva och omvärlden, vilka har konstrueras från sinnessignaler
i vårt samspel med omgivningen. Det är sådana inre minnesbilder av yttre
händelser och situationer som ligger till grund för övergripande handlingsplanering
och för våra tankar.
Figur 4. Hjärnbarken från sidan med pannloben till vänster. Det mellersta, svarta
området motsvarar de delar av hjärnan som är mer direkt inblandade i planering och
kontroll av rörelser medan det ljusare området närmast till höger är de delar som tar
emot och i första hand bearbetar sinnessignalerna från händerna och övriga delar
av kroppen. I de här hjärnområdena tar handen väldigt stor plats, vilket framgår av
bilden till höger som åskådliggör vilken del av hjärnbarken som olika kroppsdelar tar
i anspråk.
23

En första uppgift som hjärnan måste klara vid hantering av föremål är se
till att handen når fram till föremålet av intresse. Det kan innebära att hjärnan
tar mig ända ner till köpcentrumet för att hitta rätt föremål. Givetvis är
också själva handutsträckningen en central fas. Lika viktig är kontrollen av
hur handen greppar föremålet. Beroende på föremålets storlek och form och
vad hjärnan avser göra med det tas det på olika sätt: Om jag ska använda en
hammare vet alla att jag måste ta tag i änden på skaftet, men om jag bara ska
flytta den från ett ställe till ett annat är det kanske smidigare att gripa den
på ett annat sätt. Allt detta planerar och kontrollerar hjärnan på ett synbarligen
helt automatiskt sätt.
En viktig uppgift för hjärnan är också kontroll av gripkrafter. För att inte
tappa ett föremål måste man lägga på en gripkraft eftersom det man gör med
föremålet skapar andra krafter som vill få det att glida ur greppet. Det är bara
en god balans mellan gripkraft och sådana drag- och lastkrafter som fungerar
när jag vill ta ett föremål, se Figur 5. Om gripkraften är för svag glider föremålet
ur greppet, i det här fallet sitter bäret kvar på busken. Kraften måste
också anpassas till föremålets egenskaper. Om föremålet är tungt krävs mer
lyft- och gripkraft, om det är halt krävs större gripkrafter. Alltför starka gripkrafter
måste samtidigt undvikas eftersom de kan förstöra föremål men också
skada händerna och leda till onödig muskeltrötthet. Det här är kontrollproblem
som hjärnan ständigt har att syssla med när vi använder händerna och
det sker helt automatiskt.
För svag
Bra
För stark
Gripkraft
Lastkraft
Figur 5. Balans mellan gripkraft och belastning krävs för att hantera föremål med
fingrarna. Om gripkraften är för svag glider föremålet ur greppet, i det här fallet sitter
bäret kvar på busken. Om den å andra sidan blir för stark kan vi krama sönder det.
24

Figur 6. Blicken riktas mot ett ansikte
i en lokal med många andra
ansikten och föremål. Ansiktet
projiceras då på gula fläcken i ögat
för att bli riktigt skarpt. Diagrammet
överst visar hur synskärpan
snabbt avtar utanför gula fläcken.
De snabba ögonrörelser som behövs
för att styra och kontrollera
våra rörelser är en följd av att området
med maximal synskärpa är
så begränsat.
Känseln spelar en viktig roll för handgreppet. Vi har alla kramat snöbollar
och blivit kalla om fingrarna eller kylt dem på något annat sätt — och då förlorar
vi känseln i fingrarna och blir väldigt fumliga. Patienter med skador
som påverkar känseln klagar ofta på att de kramar sönder saker, tappar saker,
har svårt att klä sig etc. Synen kan också spela roll för kontrollen av krafter.
När vi ser ett bekant föremål vet vi vad det är (t.ex. ett hallon i riset som
på Figur 5), och om vi sedan tar det kan hjärnan automatiskt använda lämpliga
krafter utifrån vad som har fungerat bra vid tidigare hantering av sådana
föremål. Sådan kunskap lagras som färdighetsminnen och grundar sig
främst på känselsignaler.
När händerna används för att ta och manipulera föremål använder hjärnan
oftast synen för att inhämta besked om var saker finns. Vi kan i och för
sig åstadkomma en hel del i mörker, men då måste vi ersätta synen med så
kallad haptik, där vi med känseln bygger upp en ’synbild’ genom att känna
oss fram. Men också synen känner sig fram, vilket sker genom ögonrörelser.
På näthinnan i ögat finns ”gula fläcken”, ett litet område med väldigt många
nervceller som går in till hjärnan. När man tittar har man den bästa synskärpan
i det område som faller på gula fläcken. Figur 6 illustrerar synskärpans
konsekvenser: De delar av scenen som faller på näthinnans periferi ser man
oskarpt, men den del som faller inom gula fläcken syns väldigt bra. Just för
25

att synskärpeområdet är sådant flyttar hjärnan blicken mellan olika platser.
Detta görs med så kallade sackader, ett slags snabba ögonrörelser för
att förflytta ögat från en fixationspunkt till en annan. Vi gör sackader under
20—30 procent av vår vakna tid och då är hjärnan funktionellt blind. Vi ser
alltså inte medan vi rör ögat, men är så vana vid det att vi inte noterar denna
tillfälliga blindhet.
Blickriktningen är hjärnans verktyg för att välja syninformation och den
avslöjar därför vad hjärnan prioriterar i varje givet ögonblick. Genom att mäta
och registrera blickriktningen kan vi därför se hur hjärnan använder syninformation
när den ägnar sig åt olika uppgifter. Styrningen av blicken och analysen
av synsignalerna engagerar omfattande nervcellsnätverk i hjärnan.
Blicken ligger alltid före
Hjärnan har alltså ett maskineri för styrning av ögonrörelser och områden
som tar emot syninformationen och bearbetar den. Genom ögonrörelser bestämmer
hjärnan en fixationspunkt för blicken och i retur erhålls en skarp
bild via gula fläcken för visuell analys. De nervkretsar som sköter ögonrörelser
och synanalys i hjärnan används på olika sätt i olika situationer. Det är
som ett ”general purpose machinery” (allmänt verktyg) som kan tas i bruk för
olika uppgifter. Om uppgiften är att betrakta en bild av ett ansikte ser man
att blickfixationerna framförallt riktar sig mot ögonen, munnen och lite runt
konturerna, se Figur 7. Om uppgiften är att köra bil tittar vi ofta mot innerdelen
av en kommande kurva för att just den punkten står i proportion till
hur mycket vi måste vrida ratten. Om föremål som dyker upp längs vägen kan
Figur 7. De vita fläckarna är fixationspunkter som visar
hur hjärnan via blickriktningen avsöker ett ansikte för att
känna igen det eller lägga det på minnet. Ögonen, munnen
och konturerna står i fokus för intresset.
26

vara hinder eller faror drar de också till sig blicken för att vi ska kunna koordinera
händer och fötter till att styra bilen rätt.
På motsvarande avslöjar blickriktningen viken syninformation hjärnan
inhämtar i vid hantering av föremål, se Figur 8. Om ett hinder ligger i vägen
mäter hjärnan också in hindrets position genom en kort blickfixation innan
målpunkten fixeras. Man kan säga att hjärnan stegvis specificerar delmålen
Figur 8. På den här filmen ska tre klossar läggas upp i en trave. Blicken ligger hela
tiden före och markerar kommande gripställen på klossarna och deras landningspunkter.
i varje manipulationsuppgift och delar upp dem i flera faser eller steg. Dessutom
ligger blicken kvar vid varje enskild fas för att kontrollera att dess delmål
har fullgjorts, vilket ju händer om de motoriska styrsignalen är korrekta.
Om inte analyseras felets natur och korrigeringar sker inför nästa försök
att nå målet. Hjärnan använder alltså visuella kontrollpunkter för att bevaka
måluppfyllelsen för rörelsefaserna i ett handlingsschema.
När det gäller kontroll av krafter tänkte jag visa ett exempel på känselns
betydelse. Ett sätt att illustrera det är att se vad som händer om fingertopparna
bedövas, se Figur 9. Bedövningen påverkar bara fingertopparnas känsel, inte
de nerver som går till musklerna eller något annat som spelar en direkt roll
för styrningen av fingrarna. Filmen visar hur flickan utan bedövade fingrar
genomför en ganska svår uppgift utan besvär: Att plocka upp en tändsticka
ur asken och tända den mot ett plån. När hon sedan ska göra samma sak med
27

Figur 9. Med bedövade fingertoppar får den här filmade försökspersonen betydligt
svårare att lösa sin uppgift, som är att ta fram och tända en tändsticka. Tiden ökar från
7,5 sekund utan bedövning till 29 sekunder med bedövning.
bedövade fingrar blir det väldigt svårt och fumligt. Trots att hon hela tiden tittar
på vad hon gör vet hjärnan nu inte exakt var föremålet kommer i kontakt
med fingrarna. Den kan därför inte lägga på krafter och rikta dem korrekt,
och då slinter tändstickan i greppet. Utan känsel i fingertopparna klarar vi
inte alls att knäppa knappar och liknande finmanipulativa uppgifter.
Varje fingertopp har ungefär 2 000 små känselsinnesorgan och det går
alltså lika många känselnervtrådar från fingertoppen till hjärnan. Vi har i
experiment registrerat signaler i enskilda nervceller hos försökspersoner genom
att sticka in en specialtillverkad mikroelektrod i handens nerver. Resultat
från sådana mätningar visas schematiskt i Figur 10. Försökspersonens
uppgift är att lyfta ett föremål, hålla det uppe ett tag och sedan ställa ned det
igen. Först kontaktas föremålet, sedan säkras det med en gripkraft som ökar
och ligger kvar så länge föremålet hålls uppe. För att kunna lyfta föremålet
28

äcker det givetvis inte med att bara gripa det utan det krävs också att lastkrafter,
i detta fall en lyftkraft, anbringas för att ta upp föremålets vikt. Hjärnan
samordnar grip- och lastkrafterna så att gripkraften ökar och minskar
tillsammans med lastkraften. Den här matchningen – koordinationen – mellan
krafter är fullt utvecklad först i 8-årsåldern. I lägre åldrar är gripkraften
mer stötig. Vid kontakt med föremålet informerar signalerna från fingertopparnas
nervtrådar hjärnan om tidpunkten för kontakt, kontaktplatserna på
handen och krafternas riktning. Den informationen använder hjärnan för
att kontrollera om styrkommandot för själva utsträckningen av handen mot
föremålet fungerar eller inte. Hjärnan ligger med andra ord och kontrollerar
om allt går planenligt, om inte sätts korrigeringsmekanismer in. Är motoriken
väl inlärd och fungerar kommer signalerna när de ska och det är inget
mer med det. På motsvarande sätt används de signaler som uppstår när man
ställer ned föremålet och släpper det.
Figur 10. Registrering av nervsignaler till hjärnan från handens olika typer av sinnesorgan
(FA I, SA I, FA II, SA II) och krafter när försökspersonen griper och lyfter ett
föremål. De små vertikala strecken visar flödet av nervimpulser som leds in till ryggmärgen
och hjärnan från handens olika typer av känselsinnesorgan. Pilarna markerar
så kallade taktila kontrollpunkter.
29

Förutom visuella kontrollpunkter, som jag tidigare berättade om, har hjärnan
alltså kontrollpunkter för att bevaka förväntade nervsignaler från handens
sinnesorgan om hur ett handlingsschema genomförs, de kallas taktila
kontrollpunkter. Signalerna från nerverna i Figur 10 är faktiskt också möjliga
att avlyssna. Det handlar om elektriska signaler som man kan skicka genom
en högtalare när de har registrerats. Det är ganska festligt att höra på
dem. De tickar på ett alldeles bestämt sätt och man upplever att man lyssnar
på nervsystemets alldeles egna språk. Signaler i handens nerver ger inte bara
information om kontakt utan också om egenskaper hos föremålet, till exempel
om det är glatt, och om kontaktytornas form. Är det fråga om ett halt föremål
nyper vi automatiskt åt hårdare för att inte tappa det eftersom nervsignalerna
talar om för hjärnan att vi har att göra med något som riskerar
slinta ur greppet.
Hjärnan styr via sinnesorganen
Jag vill sammanfatta med konstaterandet att hjärnan är instängd i sinnesorganens
värld. Det är där våra handlingar planeras och kontrolleras. En hjärna
som inte har sinnesinformation har ingen information alls. Det som motiverar
oss att göra någonting över huvud taget är att hjärnan har information
om det rådande tillståndet, det som kallas initiala tillståndet. Just nu kommer
signaler från en mängd olika sinnessystem som talar om att nu finner jag
mig här i Aula Nordica, ett stort antal människor sitter framför mig och så
vidare. Sedan kan det vara så att jag inte tycker om att stå här längre, någonting
i min hjärna säger att det här inte är trevligt just nu och då formulerar
hjärnan ett önskvärt alternativt tillstånd. Detta leder också till att ett handlingsprogram
utformas för att flytta hjärnans tillstånd från det initiala, existerande
tillståndet till det mer önskvärda. Handlingsprogrammet kan sen
verkställas med motorikens hjälp, vilket får mig att röra på mig.
För handen kan ett handlingsprogram innefatta att röja av ett bord, städa
ett helt hus, bygga en brevlåda eller något annat. Hjärnan formulerar då
en plan i termer av vilka sensoriska delmål som måste uppnås för att nå det
önskvärda slutmålet. Motorikens uppgift är att uppfylla den sensoriska planen:
Att gripa ett föremål, lyfta det och transportera det till en viss plats och
så vidare. Sedan finns kontrollpunkter för uppfyllandet av delmålen. De byg-
30

ger på information från både synen och känseln. I hjärnan jämförs hela tiden
de sensoriska konsekvenserna av de motoriska styrsignalerna, dvs. det som
händer, med den sensoriska planens mål, alltså med känselsystemets, synsystemets
och andra sinnessystems planer.
Normalt — när vi inte fumlar och strular — råder ett precist samspel mellan
den sensoriska planens mål och signalerna från sinnesorganen. Men när
vi inte har fungerande motoriska kommandon eller när sjukdomar påverkar
förutsättningarna att styra motoriken uppstår avvikelser. Inte minst i de lägen
när vi inte kan en sak, innan vi har lärt oss en rörelse, uppstår en avvikelse
mellan det önskvärda målet och vad de motoriska styrsignalerna kan åstadkomma.
Sådana avvikelser identifieras och driver fram en motorisk inlärning:
Vi försöker igen och om igen och lyckas till slut få en matchning mellan de
motoriska styrsignalerna och deras önskvärda konsekvenser. Samtidigt med
att vi lär oss de motoriska styrsignalerna för rörelsefaserna lär vi oss också
att snabbt rätta till småfel som uppstår. Därigenom skapas automatiska korrigeringsmekanismer
som hjärnan sedan utlöser helt automatiskt under våra
handlingar utan att vi är medvetna om det.
En mycket stor utmaning, som jag bara tänkte säga något lite om, är att
förstå hur de här kontrollmekanismerna verkställs i hjärnans nätverk av nervkretsar.
Djupare kunskap om detta saknas, men idag finns en mängd olika tekniker
för att gradvis bygga upp en insikt om hur människans hjärna fungerar.
Nya tekniker gör det möjligt att mäta vilka områden i hjärnan som aktiveras
och engageras vid olika uppgifter, till exempel när handen används i manipulationsuppgifter.
En sådan teknik, som vi numera använder här i Umeå, är
fMRI (Functional Magnetic Resonance Imaging; funktionell avbildning med
magnetkamera) som på röntgenliknande bilder visar de hjärnområden som
engageras i en viss uppgift. Dessa bilder ger översiktlig information och visar
inte detaljerna om när i tiden olika kontrollfunktioner tickar igång i hjärnan.
Det finns andra tekniker för det, bland annat TMS (Transcranial Magnetic
Brain Stimulation, magnetisk hjärnstimulering) som innebär att vi via magnetpulser
stör nervcellernas funktion i ett visst begränsat område i hjärnan
och i en viss fas av en rörelse. Ser man då en störning i beteendet är det ett
tecken på att just detta område i hjärnan används i kontrollen av just i denna
rörelsefas. På det sättet kan man med väldigt hög tidsprecision, kanske på en
31

tusendels sekund när, avgöra när vissa grupper av nervceller engageras i en
viss kontrollfunktion. Man kan också via MEG (magnetoencefalografi) mäta
de magnetfält och via EEG (elektroencephalografi) den elektricitet som skapas
av nervceller i arbete och därigenom få kompletterande information. Här
i Umeå arbetar vi med flera av de frågeställningar som har med hjärnans kontroll
av handen att göra och med olika tekniker. Jag har själv forskat på området
i många år i en forskningsgrupp på 5—10 personer som varierat i sammansättning
över tiden. Det är ju så att som forskare är man oftast mycket
beroende av kompetenta medarbetare, från goda ingenjörer till samarbete
med utländska gästforskare som kan berika ens begreppsvärld.
Sverker Olofsson: När du visade bilden på hammaren tänkte jag att när man
jobbar hemma eller i stugan håller man i en spik och hammaren och sopar till
ganska hårt. Man har ju kanske ett par hammare med olika längd på skaftet
och det skulle ju kunna gå alldeles åt skogen. Man måste väl ha lärt sig det
här, annars är det kört?
Roland S Johansson: Ja, du måste lära dig att hantera en hammare och om
egenskapen hos din hammare ändras, till exempel viktfördelningen eller
skaftets längd, får du nog provslå lite för att lära dig dess nya dynamik, som
det kallas. Genom sådan övning får hjärnan sensoriska signaler om vad som
händer. Går det bra fungerar ju dina motoriska kommandon för uppgiften
och du har grundlagt en fungerande teknik för framtiden, men fungerar det
inte bör du nog öva mer.
Sverker Olofsson: Det är en massa tankar som dyker upp när jag pratar med
dig för man inser ju att det finns en väldigt stark koppling mellan hand, hjärna
och syn. En person med väldigt väl utvecklad motorik, jag kan föreställa
mig till exempel en person som är en fena på att jonglera, säger det något om
hjärnan? Är han eller hon smartare än andra?
Roland S Johansson: Det är väl så att vi har en del olika genetiska förutsättningar
för att klara olika dimensioner av motoriska uppgifter. Men jag tror att
i allmänhet när det gäller färdigheter är generna bara en komponent. Kanske
ännu viktigare är vad du exponeras för, vad du gör under barnaåren och un-
32

der uppväxten. Nervsystemet är väldigt formbart och lär sig enormt mycket
särskilt under perioden fram till ungefär pubertetsåldern.
Sverker Olofsson: Gäller det att ligga i med sina barn?
Roland S Johansson: Ja, om du börjar spela gitarr när du i 4—5 årsåldern
går det lättare och du blir skickligare senare i livet jämfört med om du börjar
i 20-årsåldern. I genomsnitt är det framför allt barnaåren som är viktiga
för din motoriska skicklighet.
Sverker Olofsson: Det innebär alltså att om man som förälder ger väldigt
mycket tid och kraft till barnen att träna, fixa och trixa med en massa saker,
då ger man dem goda förutsättningar?
Roland S Johansson: Ja, och dessutom goda förutsättningar för att hålla sig
aktiva senare i livet.
Sverker Olofsson: Bara en fråga till: Är det här samarbetet vi har mellan
hand, hjärna och syn – där jag förstår att det finns nästan en treenighet –
optimalt också i dagens komplicerade samhälle när vi måste både köra bil
och mickla med datorer?
Roland S Johansson: Det är väl viktigare än någonsin? Dagens samhälle leder
ju till att vi kontrollerar händelser mer indirekt. Ta bara ett sågverk idag:
Förr tog man brädan och matade in den i klingan med handkraft, nu sitter
sågverksarbetaren med en joystick. Begreppsmässigt handlar det ju om samma
sak, att brädan ska in i klingan, men du gör det på ett mycket mer indirekt
sätt, naturligtvis kraftbesparande men också med mer omskrivningar i rutinerna.
Det betyder att du har en inlärning att passera. För att styra en markör
på datorn krävs ju inlärning. Det var så länge sedan vi började arbeta så
att vi har glömt bort att vi fick lära oss det, men det är bara att ställa skärmen
på högkant så ser man vad det handlar om och hur svårt det kan vara.
33

Proteinklumpar i nervsystemet
– en mekanism
bakom flera sjukdomar
Ludmilla Morozova-Roche
Forskare
Inst. för medicinsk kemi och biofysik
Jag ska berätta om ett fenomen på molekylär nivå som ligger bakom flera sjukdomar.
Figur 1 visar några typer av felveckning hos proteiner. De kallas amyloidstrukturer
och kan bildas av flera olika proteiner, till exempel lysozym,
som består av både alfa-helix- och beta-flakstrukturer, myoglobin, som bara
består av alfa-helix, och mikroglobulin, som bara består av beta-flak. Alla är
Figur 1. Felveckning av proteiner på
molekylnivå är en mekanism som ligger
bakom flera olika sjukdomar.
34

vanliga proteiner med viktiga funktioner i kroppen, men när de formar amyloidklumpar
omvandlas de till skadliga molekylkedjor, fibriller.
Vid B i Figur 1 visas amyloidfibrillerna i ett så kallat atomkraftsmikroskop
(Atomic Force Microscope – AFM). Det syns att de är mycket långa och
de är också mycket stabila. Vid C framgår strukturen hos amyloidfibrillerna
genom elektronmikroskopbilder på starkt nedkylda proteiner. Alla de här har
en beta-flakstruktur. Omvandlingen av ett normalt protein till fibriller av just
beta-flak är den viktigaste orsaken till amyloidsjukdomar.
Det faktum att proteiner kan bilda amyloider på olika platser i kroppen
kännetecknar bland annat Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom och diabetes.
Vid sådana sjukdomar förvandlas normalt lösliga proteiner och peptider
till olösliga, sjukdomsframkallande fibriller. Figur 2 listar flera av dem.
Figur 2. Exempel på sjukdomar som orsakas genom olika slag av amyloidbildning.
35

Bland amyloidsjukdomarna är Alzheimers sjukdom den vanligaste orsaken
till demens och progressiv förstörelse av nervceller hos äldre. Sjukdomen är
uppkallad efter den tyske neuropatologen och psykiatern Alois Alzheimer. Antalet
patienter som insjuknar i Alzheimer ökar dramatiskt med åldern. Alzheimers
sjukdom är en form av demens, men inte detsamma som demens —
ett begrepp som omfattar många andra sjukdomar. I Sverige finns ungefär
180 000 personer med demens, varav cirka 60 000 har Alzheimer. Ungefär
7 500 insjuknar i Alzheimer varje år.
Sjukdomen kännetecknas av utfällningar i hjärnan av Ab-peptidamyloid,
se Figur 3. Utfällningarna kan kopplas till förlust av normala funktioner i
hjärnan. I figuren syns två Ab-peptider som binder till varandra i en amyloidstruktur
som växer till fibriller och gradvis framkallar klumpar, ”senila plack”,
i hjärnbarken hos patienten. Amyloiderna är giftiga och orsakar nervcellsdöd
i framför allt de hjärnområden som ansvarar för minne och motoriska funktioner.
Fler och fler nervceller dör medan sjukdomen fortlöper. Det resulterar
i att patienten utvecklar en demens som efterhand blir allt svårare.
Atomkraftmikroskopet kan visa väldigt små strukturer, i storleksordningen
1 nanometer (nm, miljarddels meter) eller mindre. I vår forskning använder
vi det tillsammans med en uppsättning biofysiska och biokemiska metoder
för att kartlägga amyloidformationerna. Om vi kan beskriva och förstå
Figur 3. Senila plack i hjärnvävnaden hos en Alzheimerpatient,
till vänster visas amyloiden i större förstoring.
36

Figur 4. Amyloider av Ab-peptid sedd i atomkraftmikroskop, t.v., och via röntgendiffraktion.
deras strukturer kan vi också förstå orsakerna till de sjukdomar de orsakar.
Exempelvis förvandlas Ab-peptid till en mycket regelbunden fibrill som kan
ses i atomkraftmikroskopet som i Figur 4. Den enskilda fibrillen är 2—4 nanometer
tjock. Röntgendiffraktion av fibrillerna visar dimensionerna av betaflak
som avståndet mellan slingor och flak i fibrillen.
Andra exempel som vi studerar är amyloider från prostatakörteln. De
uppkommer hos medelålders män och kan utgöra upp till en tredjedel av
prostatans vikt. Amyloidklumparna kallas corpora amylacea. Vi har lyckats
visa att de består av förkalkade amyloidfibriller. Figur 5 visar fibriller från en
prostatakörtel som har opererats bort. Fibrillerna består av inflammatoriska
proteiner. Inlagring av kalcium gör dem mer stabila. Det är amyloider som vi
själva har kunnat producera in vitro, dvs. i lösning. De är mycket tjockare än
Ab-peptidfibrillerna vid alzheimers sjukdom. I prostata råder en ogästvänlig
miljö med mycket nedbrytande ämnen, proteaser, jämfört med förhållandena
i hjärnan.
37

Figur 5. Amyloidfibriller och amyloidklumpar från prostatakörteln, bestående av inflammatoriska
proteiner.
Nya medel på väg
Vad kan vi då göra åt amyloidsjukdomarna? Ännu har vi inte hittat någon
direkt behandling; hittills har det bara varit möjligt att angripa symtomen.
Effekten av läkemedel och andra faktorer på amyloider undersöks intensivt
och många nya läkemedel kommer numera ut på marknaden varje år. Figur 6
Figur 6. Noopept är ett nytt läkemedel mot amyloidbildningar i hjärnan. Tabletten
innehåller en kort, löslig dipeptid.
38

illustrerar Noopept, en kort löslig dipeptid. Vi har själva hos möss med alzheimers
sjukdom kunna visa att det här medlet rehabiliterar minnet och förstärker
kroppens immunreaktion mot amyloider. Noopept kan också bryta
ner b-flak och det är en viktig effekt på amyloidstrukturen. Vårt mål är att
förhindra och vända på amyloidbildningarna. Vi hoppas att Noopept kan hjälpa
oss på vägen dit.
Andra viktiga frågeställningar är amyloidernas funktionella egenskaper,
till exempel deras giftverkan vars molekylära och cellulära mekanismer vi
studerar. Det innebär att vi identifierar de giftiga amyloidtyperna och försöker
avgöra hur de orsakar skador och celldöd. I atomkraftmikroskopet har
vi visat att det finns flera sätt på vilka amyloida ansamlingar utvecklas, se
Figur 7 . Mindre ansamlingar av peptider eller proteiner kallas lösliga amyloida
oligomerer. De omvandlas till stora ansamlingar och bildar slutligen amyloida
fibriller. Vi fokuserar nu på olika amyloida ansamlingar för att bestämma
hur de orsakar cellskada och celldöd. Celler som behandlas med amyloid får
sämre överlevnad och fler amyloidstrukturer orsakar mer celldöd.
Figur 7. Amyloidansmalingarna kan bildas på flera olika sätt.
39

]
Vi studerar effekten av amyloida substanser på cellmembran och andra strukturer
i cellerna med atomkraftmikroskop och fluorescensmärkning av amyloider.
Vi vet att amyloider kan göra hål, porer, i cellmembranen. Vi har också
visat att oligomerer leder till programmerad celldöd – apoptos — hos nervceller.
Stora ansamlingar av amyloida fibriller orsakar däremot celldöd via cellens
nekrosmekanism. Skillnaden illustreras i Figur 8. Båda strukturerna är
alltså giftiga, men det faktum att de utlöser olika celldödsmekanismer innebär
att vi behöver använda olika strategier för att motverka celldöd beroende
på vilken typ av amyloid som har bildats.
Figur 8. Två skilda typer av
celldöd på grund av amyloider.
Vid apoptos (oligomerkolumnen
i mitten) krymper
cellen samman medan den
vid nekros (fibrill-kolumnen
t.h.) dör genom upplösning
av cellmembranen. Opåverkade
celler visas i kontrollkolumnen
t.v.; tiden i timmar
markeras i vänsterkanten.
Det finns ett stort behov av bättre diagnostiska markörer för att kunna upptäckta
alzheimer och parkinson tidigare. Ett sådant sätt är att mäta den autoimmuna
reaktionen i blodserum hos patienter. Det är en metod som inte
kräver ingrepp i kroppen och kan användas för att spåra den nedbrytning av
nervceller som pågår vid dessa sjukdomar. Serumantikroppsnivån hos de undersökta
jämförs då med nivån hos åldersmatchade friska personer.
40

Vi har mätt antikroppsnivån i blodserum hos Alzheimerpatienter med olika
demensgrad och sjukdomstid. Det framgick då att både vid kort och vid lång
sjukdomstid har patienter med hög serumantikroppsnivå mot Ab-amyloid
mindre utvecklad demens.
Vaccinering med Ab eller Ab-antikroppar är tänkbara metoder för att stimulera
immunförsvaret mot amyloider. Tidigare har man försökt utveckla ett
aktivt vaccin, men vid kliniska försök visade det sig att vissa försökspersoner
fick hjärninflammation och försöken måste därför avbrytas. Vårt förslag är
att vaccinering först ska kunna ges efter en mätning som visar att det verkligen
finns en autoimmun reaktion i blodserum hos patienterna.
Amyloiden av ]-synuklein är nervskadande och orsakar nervcellsdöd
vid Parkinsons sjukdom. Vid denna sjukdom dör de nervceller som frisätter
dopamin, och den processen kan som vi tidigare hörde starta upptill fem år
innan symtomen börjar visa sig. Ungefär 60-80 % av nervcellerna kan ha dött
innan de kliniska tecknen på sjukdomen blir uppenbara. Det är alltså mycket
angeläget att hitta markörer som kan identifieras redan när sjukdomen börjar
och helst innan symtomen visar sig. Då skulle det bli möjligt att tillföra nervskyddande
mediciner innan sjukdomsprocessen har dödat fler nervceller. Vi
har mätt nivån av antikroppar mot ]-synuklein hos parkinsonpatienter och
visat att denna immunreaktion är specifik för just personer med parkinsons
sjukdom. Den kan därmed användas för en tidig diagnos av sjukdomen.
Till slut något extra – tillverkning av silvernanoledningar med hjälp av
amyloid. Vi vet ju att amyloider är av rätt skala för nanoteknologi. Därför kan
vi förvandla något skadligt till något bra, närmare bestämt tillverka nanoledningar
i silver. Vi använder då det reducerande ämnet TFE som har visat sig
hjälpa amyloid att gå samman i tjocka buntar som ett slags byggnadsställningar.
Oxiderat silver kan sedan omvandlas till metalliskt silver i ihåliga delar
av ”byggnadsställningen”. När vi sedan avlägsnar amyloiderna med hjälp
av proteaser får vi silvernanoledningar med en diameter på 1—2 nm. Det är
tio gånger tunnare ledningstråd, jämfört med andra metoder för nanobioteknologisk
tillverkning. Exempelvis kan det betyda tio gånger så mycket datakraft
med samma processorstorlek.
41

Transplantation av
hjärnceller vid Parkinson
Ingrid Strömberg
Professor
Institutionen för integrativ medicinsk biologi
Enheten för histologi med cellbiologi
Jag tänkte först berätta lite om Parkinsons sjukdom och vad den innebär.
Det är en så kallad neurodegenerativ sjukdom som drabbar nervsystemet.
Den har ett ganska långsamt förlopp, men de drabbade blir hela tiden sämre.
Figur 1 är en typisk bild på en patient som har drabbats av parkinson. Utöver
den förändrade kroppsställningen får man svårt att sätta igång sina rörelser,
svårt att röra sig över huvud taget och rörelserna blir långsamma. Vissa patienter
har också det som kallas tremor, alltså skakningar. De kommer när
patienten är i vila, ofta på ena sidan i en arm eller ett ben, och har en ganska
långsam frekvens. Det kallas vilotremor.
Figur 1. Typiska tecken på att en person
har Parkinsons sjukdom: Ofrivilligt låst
kroppsställning med böjd nacke och rygg
i kombination med långsamma rörelser.
(Ur Sandoz Parkinsons sjukdom – forskning
och klinik, Steg och Jonels, 1984.)
42

Orsaken till symtomen vid Parkinsons sjukdom ligger i det så kallade nigrostriatala
dopaminsystemet, se Figur 2. Hos dem som drabbas dör de här nervcellerna.
Därigenom försvinner ett steg i hela den krets av nervbanor som vi
har för att kunna sätta igång våra kroppsrörelser. Dopamin är en neurotransmittor,
det vill säga en substans som överför signaler mellan nervceller. Den
svenske forskaren Arvid Carlsson, verksam vid Göteborgs universitet, fick
Nobelpriset i fysiologi (medicin) år 2000 för att under 1950- och 1960-talen
ha upptäckt och beskrivit dopaminet. Figur 3 visar dopaminbildande (dopaminerga)
celler i hjärnan. Det är de som projicerar sig upp till striatum, det
område där dopaminet behövs.
Figur 2. Det nigro-striatala dopaminsystemet.
I hjärnstammen finns en
grupp hjärnceller, substantia nigra (”den
svarta substansen”, MCG på bilden). De
projiceras upp till ett område som kallas
striatum (CP), som är den del av hjärnan
där våra rörelser samordnas och sätts
igång. (Ur Sandoz Parkinsons sjukdom
– forskning och klinik, Steg och Jonels,
1984.)
Figur 3. Dopaminerga (dopaminbildande)
hjärnceller projicerar sig till striatum,
det område i hjärnan där dopaminet
behövs.
Symtomen på Parkinsons sjukdom brukar uppstå när hälften eller fler av cellerna
i substantia nigra har dött. Om man då mäter dopaminhalten i striatum
har ungefär 80 procent försvunnit. Med andra ord är den drabbade ganska
sjuk redan när symtomen börjar visa sig. Att man kan klara sig så länge utan
att få problem beror på att de friska nervcellerna ”speedar upp” sin produk-
43

tion av dopamin för att kompensera när deras grannar faller bort. De som blir
kvar jobbar hårdare och kan under ganska lång tid kompensera bortfallet av
dopamin genom att enskilt producera och frisätta mera.
Hur Parkinsons sjukdom uppstår vet man i de allra flesta fall faktiskt inte.
Ibland inverkar genetiska faktorer, det vill säga att sjukdomen är mer eller
mindre ärftlig, men det är ovanligt. Bara 10 procent av de parkinsonsjuka
har en genetisk defekt, och då är det inte bara en utan många gener som kan
ligga bakom sjukdomen. Inflammationer kan också inverka. I hjärnan hos
en parkinsonsjuk finns inflammatoriska processer och mikroglia, som är ett
slags stödjevävnad för hjärn- och nervcellerna, finns i ett konstant förhöjt antal.
Denna inflammation pågår ständigt och man kan säga att en parkinsonhjärna
hela tiden är på högvarv. Det här fenomenet är gemensamt för många
neurodegenerativa sjukdomar och inte något speciellt för parkinson. Man vet
också att miljön kan inverka.
Vissa gifter, till exempel inom jordbruket, har kunnat kopplas till Parkinsons
sjukdom. Också drogmissbruk kan ligga bakom. Man hittade till exempel
några unga människor som kom in till ett sjukhus i Kalifornien med symtom
som var väldigt lika de vid parkinson och de fick också den diagnosen. Det
kändes emellertid konstigt att de var så unga eftersom sjukdomen framför allt
drabbar personer i övre medelåldern. Nu kom det emellertid fram att de här
ungdomarna hade försökt göra sitt eget heroin och den kemiska reaktionen
hade det gått snett. Istället för heroinet skapades en giftig biprodukt som hade
slagit ut dopamincellerna. Det finns med andra ord några kända anledningar
till att man får sjukdomen, men i de flesta fall är orsaken okänd.
L-dopa eller transplantationer?
Sedan Arvid Carlsson upptäckt av dopamin 1957 dröjde det faktiskt ända till
1968 innan man kunde behandla dopaminbristen i hjärnan. Det är i princip
samma behandling som används idag, s.k. L-dopabehandling. L-dopa (levodopa)
är ett förstadium till dopamin, en så kallad prekursor. Problemet var
att man inte helt enkelt kunde ta en tablett med dopamin. Ämnet skulle inte
kunna passera den så kallade blod-hjärnbarriären och därför aldrig nå hjärnan.
L-dopa passerar däremot och den behandlingen är fortfarande mycket
användbar. Men idag finns också en del alternativa behandlingar, bland an-
44

nat elektrisk stimulering av ett område i hjärnan via en inlagd elektrod (”deep
brain stimulation”). På samma sätt som Roland mäter nervceller kan man alltså
gå in och manipulera dem.
Ett annat alternativ är transplantationer, som ännu är en framtidsvision
och som jag kommer att ägna resten av föredraget åt. Först vill jag också
nämna något som ligger ”i pipeline” inför framtiden. En tanke är att tillsätta
nervtillväxtfaktorer, det vill säga ämnen som kan stimulera de kvarvarande
dopaminbildande nervcellerna till att överleva och kanske också växa. På det
området finns idag ett par tänkbara molekyler, en av dem är ”glial cell line-drived
neurotrophic factor” (GDNF) som har visat lite varierande effekt i försök
på patienter. Man har dock hittat biverkningar som lett till att man avbrutit
försöken och istället tänker pröva en närbesläktad molekyl.
För att studera transplantationer använder vi djurmodeller, i huvudsak
råtta eller mus som är utmärka försöksdjur för att studera beteenden. I råtthjärnor
är substantia nigra pariga nervkärnor. Det innebär att det finns en i
varje hjärnhalva. Vi börjar med att injicera ett nervgift som specifikt slår ut
dopamincellerna på ena sidan så att vi får dopaminbortfall i striatum och en
form av Parkinsons sjukdom. Om de här råttorna får låga doser av dopaminliknande
läkemedel framme i striatum stimuleras den skadade sidan. Eftersom
cellerna saknar dopamin svarar de på mycket lägre nivåer och det gör
att man kan få ett annorlunda beteende hos djuren så att man ser och kan
mäta skadan. Också när man transplanterar sätter man in de nya cellerna i
samma område. Beteendet visar då om transplantaten fungerar, för i så fall
slutar försöksdjuren med sitt udda beteende. De här djurmodellerna har använts
sedan slutet av 1960-talet och är i bruk över hela världen idag.
Man stoppar alltså in transplantaten i striatum. I substantia nigra-området,
där de egentligen ska ligga, växer de helt enkelt inte ut, men det gör de
i striatum. Figur 4 visar hur de transplanterade dopamincellerna växer och
bildar nervfibrer i värdhjärnan. Att det här fungerade var man ju tvungen visa
innan man kunde börja transplantera på patienter och experimenten gjordes
redan på 1980-talet. Då kunde man också visa att dopamincellerna förutom
att faktiskt överleva också bildar synaptiska kontakter så att de kan fungera.
Man kan påvisa elektrisk aktivitet från en transplanterad dopaminerg cell
med samma mätteknik som Roland nyss visade. På det sättet har man också
45

Figur 4. Ett transplantat, till vänster i bild, växer och bildar nervfibrer i en råtthjärna.
Allt det ljusa är dopaminceller. (J Comp Neurol, 315: 445-456, 1992.)
visat att dopamin frisätts på olika avstånd från transplantaten. Med andra ord
fungerar de transplanterade cellerna och interagerar med värdhjärnan.
Varierande cellöverlevnad
När man transplantationsbehandlar parkinsonpatienter finns ett par problem
att lösa. Det ena är att få tillgång på celler att transplantera. Hittills har man
bara haft aborterade foster som källa och det är inte så etiskt försvarbart att
använda som rutinmetod. Idag väntar neurokirurgerna på att Lena ska få fart
på sina stamceller och kunna ge dem dopaminerga stamceller att implantera.
Det ligger inte alltför långt borta från verkligheten. Det andra problemet är
de varierande resultaten av att transplantera på människor. Många patienter
har blivit bättre, så mycket bättre att de inte längre behöver behandlas med
L-dopa. Det finns personer som har gått tillbaka till sina arbeten och kunnat
leva ett mer eller mindre normalt liv. Men det är klart att de fortfarande har
sin sjukdom i botten, och även om transplantaten lever och fungerar kommer
deras egna dopaminceller att fortsätta dö.
46

När man började få fram sammanställningar av resultat från transplantationerna
enades vi inom forskarvärlden om att det trots allt blir ganska dålig
cellöverlevnad och därmed varierande grad av framgång. Vissa patienter blir
bra men andra blev inte bättre. Det är klart att man som forskare blir besviken
i det läget och återvänder till laboratoriebänken för att försöka stimulera
cellöverlevnaden efter transplantation. Vi gick vidare genom att stimulera
transplantaten med olika ämnen — antioxidanter eller tillväxtfaktorer
— och fick förbättrad cellöverlevnad. Men, och det var ganska besvärande,
vi fick inte bättre utväxt i värdhjärnan vilket egentligen är det vi behöver, se
Figur 5. Med de olika ämnen som vi prövade såg vi aldrig någon sådan förbättring.
Vi fick en mängd växande nervceller, men inte mer nervfibrer i det
område där de behövs.
transplantat
värdhjärna
Figur 5. De transplanterade nervcellerna överlever, men
problemet är att en del celler inte kan växa in i värdhjärnan
där dopaminet behövs. (Cell Transplantation 6:
287-296, 1997).
Vad gör man då? Vi måste försöka hitta någonting som kan underlätta transplantatens
utväxt i värdhjärnan. Vi tog våra nervceller och gjorde som Lena,
det vill säga satte dem i odling, i en kultur, för att studera hur de fungerar och
hur de växer. Hela den ljusa klumpen på Figur 6 är idel dopaminceller som
Figur 6. I odling växer dopaminceller
mycket kraftigare än om de transplanteras
in i hjärnan. (Cell Transplantation
12: 243-255, 2003.)
47

växer i kultur. Redan efter tre dagar hade de växt enormt mycket, vilket vi
verkligen inte hade förväntat oss. Så ser det inte alls ut när man transplanterar
dem till hjärnan. Men det riktigt konstiga var att 14 dagar senare ser det
ut som på Figur 7. Det verkade som om nervtrådarna växte ett stycke, men
sedan började de cirkla runt utan att komma längre.
Figur 7. Närbild av samma odling som på Figur 7
efter två veckor. Nervtillväxten har avstannat. (J.
Comp. Neurol. 443: 237-249, 2002.)
Stödjeceller och tillväxtfaktorer
Då tänkte vi att det måste finnas någonting som styr nervcellerna och började
titta på stödjecellernas roll. Utöver nervceller har hjärnan några olika typer
av stödjeceller, bland annat astrocyter. Det visade sig då att vid den andra
vågen av tillväxt, den som troligen är den vi får vid transplantationen, växer
nervcellerna längs astrocyterna, se Figur 8. Skillnaden var att de celler som
saknar astrocytstöd växer ohejdat — mer än 3 millimeter på 2-3 veckor vilket
är fantastiskt långt för ett enskilt nervutskott —medan de som följde astrocyterna
växte i ungefär 10 dagar och sedan stannade faktiskt tillväxten.
Om man studerar effekterna av tillväxtfaktorn ”glial cell line-drived neurotrophic
factor” (GDNF), som jag berättade om tidigare, på samma odling
får man de resultat som visas på Figur 9. Då vi försöker hindra astrocyter-
48

Figur 8. På astrocyterna, ett slags
stödjeceller i hjärnan (synliga som ljusare
prickar i undre bilden), växer de
mörkare nervcellerna ut som på den
undre bilden men slutar sedan växa.
(J. Neurosci. Res. 86: 84-92, 2008.)
Figur 9. Effekter av tillväxtfaktorn ”glial cell line-drived neurotrophic factor” (GDNF)
på den nervcellstillväxt som går via hjärnans stödjeceller. De celler som saknar den
här tillväxtfaktorn (gdnf-/-) växer inte alls, men om den tillsätts (+ GDNF) växer de
igen, precis som en odling från normal mus. (Brain Res. 1133: 10-19, 2007.)
49

nas celldelning får vi minskad utväxt och när vi stimulera celldelningen ökar
utväxten. Det betyder att astrocyterna är viktiga för att kunna styra nervfiberutväxten
från dopamincellerna. Det astrocyterna gör är att producera
molekyler i den så kallade extracellulära matrixen (kroppsvävnad utanför
cellerna), bland annat proteoglykaner. Om man förhindrar bildandet av dem
hämmar det också utväxten av astrocyter. Vi har granskat en lång rad extracellulär
matrix-molekyler och hittat en intressant typ som heter tenascin. Om
vi går tillbaka till våra transplantat, ser vi att i de cellöar som inte ville växa
in i värdhjärnan uttrycks just tenascin.
Att forska är ju lite som att lägga ett pussel. Vi lägger pusselbit till pusselbit
och i dagens läge försöker vi studera om tenascinet verkar så stimulerande att
nervcellerna inte vill växa ut från den eller om den är så hämmade att cellerna inte
kan växa. Det är precis var vi står i vår forskning just nu. Men det får jag komma
tillbaka och berätta om en annan gång, för vi har inget svar idag. Så här långt har
vi dragit slutsatsen att vi har flera undergrupper av de dopaminerga nervceller i
våra transplantat och bland dem är det bara en som vill växa ut. Dessutom vet vi
att hjärnans stödjeceller är väldigt viktiga för att styra den här utväxten.
Sverker Olofsson: Den bild du ger, visst har vi alla uppfattat det rätt, går
alltså ut på att inom en överskådlig tid botar man parkinson?
Ingrid Strömberg: Ja, det tror jag, men precis hur långt vi når i processen att
helt ta bort alla symtom, det vet vi ju inte ännu.
Sverker Olofsson: Det finns alltså möjlighet för även en svårt drabbad parkinsonsjuk
att kunna gå på jobbet?
Ingrid Strömberg: Ja, flera av de parkinsonpatienter som har blivit transplanterade
var väldigt svårt sjuka innan transplantationen och blev mycket
bättre. Problemet är ju att alla inte blev det.
Sverker Olofsson: En lite kanske fånig fråga i sammanhanget: Hur gör man
för att transplantera någonting i hjärnan? Sprutar man in det?
Ingrid Strömberg: Ja, man borrar ett litet hål och sprutar in.
Sverker Olofsson: Men hur vet man att man är på rätt ställe då?
Ingrid Strömberg: Det är neurokirurgerna väldigt bra på. Det är inget svårt
problem i sammanhanget.
50

Multipel skleros – så har
behandlingen förbättrats
Peter Sundström
Överläkare
Neurologiska kliniken
Norrlands universitetssjukhus, Umeå
I min beskrivning tänkte jag ha ett tidsperspektiv på ungefär 14 år, från det
att jag började tjänstgöra på neurologen fram till idag. Under den tiden har
det hänt väldigt mycket kring den här sjukdomen. Multipel skleros (MS) – uttrycket
kan översättas till ”många ärrhärdar” – uppkommer efter inflammationer
i det centrala nervsystemet, med andra ord hjärnan och ryggmärgen.
Den dominerande hypotesen är att inflammationerna uppkommer genom autoimmuna
mekanismer. MS är alltså en autoimmun sjukdom liksom typ 1-diabetes,
psoriasis, ledgångsreumatism med flera. Den drabbar yngre vuxna
och är den vanligaste orsaken till neurologiska funktionshinder i den gruppen.
Enligt beräkningar kostade sjukdomen det svenska samhället 5 miljarder
kr under år 2000.
Figur 1 visar hur de första tecknen på MS kan te sig. Det finns många varianter
eftersom det är hjärna och ryggmärg som drabbas, men det kan börja
med att patienten ser dubbelt och att man vid en läkarundersökning kan
bekräfta att skadan sitter i hjärnstammen. Sedan drabbas samma person av
ytterligare ett insjuknande från ett annat ställe i centrala nervsystemet, till
exempel känselnedsättning i båda benen kombinerat med svårigheter att gå.
Kan man även här med en undersökning bekräfta en skada i centrala nervsystemet
innebär det att diagnosen kan ställas. Symtomen brukar utveckla sig
genom sådana insjuknanden, som man kallar skov och det är den vanligaste
52

Figur 1. Ärrbildningar i centrala nervsystemet orsakar MS. Sjukdomen
kan till exempel börja visa sig på det här sättet.
formen av sjukdomen under de första åren. Symtomen vid skov är självbegränsande,
men läker inte alltid ut till 100 procent och kan därför ackumuleras
med tiden.
Magnetkameratekniken, som belönades med Nobelpriset 2003, gav oss en
delvis ny syn på den här sjukdomen. Under flera årtionden innan dess kunde
man som läkare tycka att ”här händer inte så mycket hos patienten”, men med
upprepade magnetkameraundersökningar ser man att ”tysta” inflammationer
faktiskt kommer och går hela tiden, det finns en så kallad subklinisk aktivitet
hos sjukdomen, se Figur 2. Vad som händer vid dessa inflammationer
Figur 2. Magnetkameran kan påvisa
de ständigt pågående, oftast ”tysta” inflammationerna
i hjärnan hos en MSdrabbad.
De ljusa fläckarna är inflammationshärdar.
53

illustreras av Figur 3. Som vid andra autoimmuna sjukdomars riktar sig angreppen
mot en del av kroppens äggviteämnen, proteiner. I det här fallet angrips
skalet av myelin kring nervcellernas utskott, axonen. Det kan ge skador
i själva myelinet men om inflammationen är kraftigare drabbas axonen, som
överför nervsignalerna och är betydligt svårare att reparera.
Figur 3. Inflammationerna i nervsystemet vid MS skadar äggviteämnet myelin som
isolerar nervcellernas utskott, de så kallade axonen.
Gener och miljöfaktorer
Under 1994 började jag vid neurologiska kliniken. Då kände man till en enda
gen som hade ett säkerställt samband med MS och den upptäcktes redan 1973.
Vilka miljöfaktorer som hade betydelse visste man då inte något om. Numera,
sedan sommaren 2007, finns ytterligare minst två gener som är knutna till MS,
och jag tycker nog man kan säga att två miljöfaktorer har kunnat knytas till
54

sjukdomen: Rökning och brist på D-vitamin. Kartan på Figur 4 är en väldigt
vanlig bild när man talar om MS. Den visar sjukdomens epidemiologi, det vill
säga förekomst i befolkningen. Som jag ser det är kartan det bästa argumentet
för att miljöfaktorer har stor betydelse för uppkomsten av MS. Till exempel
är risken för MS för den som är svart, föds och växer upp i Nordamerika
månghundrafaldigt ökad jämfört med den som är svart, föds och växer upp i
Afrika: Det är svårt att förklara med något annat än miljöfaktorer.
Rökning är en riskfaktor för MS. Fall-kontrollstudier används ofta i klinisk
Figur 4. Multipel skleros i världen. Ju mörkare område, desto högre andel av befolkningen
har MS.
forskning. Då letar man upp en population, en grupp människor, som har MS
och jämför dem med kontrollpersoner för att se om någon egenskap är vanligare
eller mindre vanlig, och om det i så fall skiljer sig mellan insjuknade och
kontroller. Frågar man MS-drabbade om de har rökt eller röker är ett jakande
svar 50 procent vanligare jämfört med om man tittar på kontrollpersoner.
Vi har själva just fått en artikel godkänd för publicering där vi istället för att
fråga folk – vilket är förknippat med en del felkällor – har analyserat prover
från Medicinska biobanken här i Umeå. Där finns 150 000 blodprover från länets
250 000 invånare. I prover från personer som har MS och från kontrollpersoner
analyserade vi en nedbrytningsprodukt av nikotin, alltså ett ämne
55

som visar om någon varit utsatt för tobaksrök. Om vi lade gränsvärdet för det
här ämnet väldigt lågt, lägre än det som urskiljer rökare, noterade vi faktiskt
en ännu större riskökning. Det stöder möjligheten att passiv rökning kan ha
betydelse för uppkomsten av MS. Faktum är att det finns en studie från 2007
där man har visat en ökad risk för att insjukna i MS under barnaåren för den
som har växt upp i en familj där föräldrarna röker.
Ett misstänkt virus
Från världskartan på Figur 4 drog man redan för 50 år sedan slutsatsen att ju
längre från ekvatorn man föds, desto högre är risken för att insjukna i MS. D-
vitaminnivåerna i blodet har ju med solljuset att göra och det finns en studie
som visar att riktigt höga nivåer av D-vitamin minskar risken för MS. Ändå
är infektioner det man framför allt har studerat när det gäller bakgrunden till
den här sjukdomen, se listan i Figur 5. Vi gjorde för några år sedan en fallkontrollstudie
på biobanksprover där vi kontrollerade några intressanta virustyper
och såg då att Epstein-Barr-virus (EBV) var mest förknippat med
riskökning för MS. Det gällde för blodprover som tagits sedan personerna
fått MS, och eftersom vi genom Medicinska biobanken också har möjlighet
att analysera blodprover som tagits innan sjukdomen bröt ut gjorde vi också
det och fann samma mönster där.
Epstein-Barr-viruset, se Figur 6, tillhör familjen herpesvirus och ger körtel-
Figur 5. Infektionssjukdomar och sjukdomsframkallande mikrober som misstänkts
ha samband med uppkomsten av MS.
56

feber om man får symtom av infektionen. Viruset sätter sig i en av immunförsvarets
celler, B-lymfocyter (B-celler), och har därmed en idealisk position
för att påverka dess funktioner — och kan även orsaka vissa tumörer i denna
Figur 6. Epstein—Barr-virus (EBV) och
den infektion det orsakar – körtelfeber –
har visat sig ha ett nära samband med MS.
celltyp. Ett samband mellan körtelfeber och MS uppmärksammades tidigt.
Båda sjukdomarna drabbar unga vuxna och spridningen globalt ser ut ungefär
på samma sätt, alltså ungefär som MS-kartan på Figur 4. Enligt så kallade
meta-analyser — där man har vägt ihop resultaten av många fall-kontrollstudier
— finns en mer än dubblerad risk för MS hos dem som har haft körtelfeber.
Eftersom risken för att få körtelfeber av Epstein—Barr-virus ökar ju äldre
man är vid insjuknandet, finns det skäl att tro att sen infektion innebär
ökad risk för MS. Det ligger nära till hands att förklara de geografiska skillnaderna
utifrån detta: I Afrika har alla fått antikroppar mot EBV i blodet redan
innan de har fyllt två år; i vår del av världen har ungefär hälften inte utsatts
för körtelfeberviruset ännu i tonåren.
Det kanske främsta argumentet för en koppling mellan körtelfeber och
MS är den kraftiga riskökning som förknippas med höga antikroppsnivåer
mot EBNA-1, ett protein hos Epstein-Barr-virus. Här gäller en 13-faldig riskökning
för höga jämfört med låga nivåer. Det kan jämföras med den fram
till 2007 enda kända MS-genen (HLA DR 15, en vävnadstyp), som ger ungefär
trefaldig riskökning. De ytterligare gener som spårades 2007 ökar risken
med 20—40 procent.
Ytterligare ett argument är att två andra autoimmuna sjukdomar — ledgångs-
57

eumatism, reumatoid artrit (RA), och systemisk lupus erythematosus (SLE),
även kallad ”den röda vargens sjukdom” – har ett liknande risksamband med
Epstein-Barr-virus. Proteinet EBNA-1 har mycket speciella egenskaper, påvisade
av bland annat en svensk forskargrupp, som hjälper viruset att undgå
upptäckt av immunförsvaret. EBNA-1 skulle kunna ha betydelse för uppkomsten
av MS genom ”molekylär härmning”. Det innebär att det finns strukturer
i virusproteinet som liknar strukturerna i de proteiner som den autoimmuna
sjukdomen riktar sig mot. Man kan då tänka sig att immunförsvaret
triggas av virusproteinet till att bilda antikroppar och celler som är riktade
mot det. Men när antikropparna också ”känner igen” liknande kroppsegna
strukturer, till exempel myelinproteinet som är väldigt liknande, angrips det
på grund av att immunförsvaret tror att det handlar om körtelfebervirus. I
ryggmärgsvätska från MS-drabbade har man sett sådana antikroppar, men
när det SLE finns det ännu tydligare resultat: De antikroppar som man använder
för att ställa diagnosen SLE liknar faktiskt i väldigt hög utsträckning
EBNA-1. Vi har själva analyserat halten av antikroppar mot körtelfebervirus
och stämt av mot riskfaktorn HLA DR 15. Resultaten visar att de båda riskfaktorerna
samverkar: Med höga antikroppshalter mot Epstein-Barr-virus och
förekomst av vävnadstypen HLA DR 15 fanns en 18-faldig riskökning för MS
jämfört med låga antikroppshalter och avsaknad av vävnadstypen.
Ett helt annat argument för sambandet mellan körtelfebervirus och MS
kommer från en italiensk forskargrupp som har gjort något så ovanligt idag
som ett nytt obduktionsfynd. I hjärnor hos människor med MS kan man se
ansamlingar av så kallade B-cellfolliklar. Det är lymfkörtelliknande strukturer,
som sitter framför allt vid hjärnans yta eller runt blodkärlen. Många av
dem innehåller B-celler som i sin tur innehåller aktiva Epstein-Barr-virus.
För bara ett par månader sedan kom rubriker om ett nytt MS-läkemedel. (En
skillnad under de här åren är faktiskt att många rubriker numera handlar om
stora framsteg inom MS-forskningen medan det för 10—15 år sedan alltför
ofta rörde sig om just ingenting.) Det här är en antikropp mot just B-celler,
där ju Epstein-Barr-viruset bor, som man har prövat på MS-patienter och sett
god effekt på sjukdomsutvecklingen.
58

Behandla och bromsa sjukdomen
I Västerbottens-Kuriren 1998 kunde man läsa att utmaningar väntar inom
MS-sjukvården i form av en stor ökning av patienter som måste gå på neurologmottagningen.
Bara några år tidigare, 1994 när jag började som neurolog,
saknades behandling mot MS. Här vid Norrlands universitetssjukhus fanns
ingen fastställd struktur kring omhändertagandet, inga nationella riktlinjer,
ingen särskild patientinformation, inga specialistsköterskor och inga läkemedelsstudier.
Vad som har hänt fram till idag framgår av Figur 7. Vi har
nu fem behandlingar som är godkända vid MS och lika många till som vi använder
ibland för att de har vetenskapligt stöd. Det finns nationellt nätverk,
riktlinjer och patientinformation. Vi har tre MS-sköterskor och vi deltar i 11
studier, vilket kanske till och med är lite för mycket.
Figur 7. Jämförelse av MS-resurser vid Norrlands universitetssjukhus 1994 och 2008.
1995 kom den första behandlingen, betainterferon. Det är ett cytokin, ett slags
signalsubstans som immunförsvarets celler använder för att kommunicera
med varandra, som normalt finns i kroppen. Vid MS-behandling fungerar
ämnet som ett slags tillsägelse till de felfungerande cellerna i immunförsvaret.
Betainterferonbehandlingen är lite krånglig för patienterna som måste ge
sig själva injektioner regelbundet, minst en gång per vecka. De kan utveckla
antikroppar mot medicinen och mår ofta lite sämre av själva behandlingen.
59

Injektionen som sådan kan också ge lokala biverkningar. Effekten är måttlig,
ungefär en 30-procentig förbättring.
För snart två år sedan, 2006, kom ett nytt MS-läkemedel, natalizumab,
som ges i form av dropp en gång i månaden. Det är en så kallad monoklonal
antikropp som är inriktad mot lymfocyterna i immunförsvaret. Natalizumab
binder de receptorer som lymfocyterna behöver för att fästa sig till blodkärlens
insida och kunna nå till centrala nervsystemet där de orsakar MS-inflammationer.
Med denna antikroppsbehandling förhindrar man den möjligheten
och felfungerande celler utestängs som om en portvakt varit framme. Patienterna
mår ofta lite bättre av natalizumab än med annan behandling. Effekten
är klart bättre, ca 68 procent förbättring vilket är något mer än dubbelt
jämfört betainterferon.
Ytterligare en monoklonal antikropp, alemtuzumab, är på väg. Vid det årliga
MS-mötet 2007, en europeisk-amerikansk forskarkonferens, redovisades
resultaten från en fas 2-prövning, den näst sista innan den prövning som kan
leda till ett godkänt läkemedel. Alemtuzumab är riktad mot en receptor på
B- och T-lymfocyterna och effekten har visat sig ligga omkring 90 procents
förbättring. Medlet behöver inte ges mer än vid ett behandlingstillfälle per år.
Från ett medel som säger till lymfocyterna hur de bör göra via ett som stänger
dem ute med portvakter har vi nu sikte på ett läkemedel som direkt dödar de
felande cellerna. Patienterna blir något bättre av alemtuzumab-behandlingen,
men det finns också komplikationer. Exempelvis avled en patient under studierna
på grund av att man inte fick grepp om följderna av att det skapades
antikroppar mot blodplättar med påföljande blödningar. Vissa patienter fick
också giftstruma och någon hade faktiskt utvecklat SLE. Men totalt sett verkar
medlet ha en effekt som är överlägsen tidigare behandlingar. Strax efter
att man har gett medlet går lymfocytvärdena ner i botten, men återhämtar sig
snart till nivåer som patienten kan klara sig på utan att drabbas av infektioner.
Nivåerna av B-celler stiger snabbare än T-celler efter behandlingen, vilket nog
är orsaken till de biverkningar man har sett. Förhoppningsvis kommer man
tillrätta med dem och tar fram ett nytt och effektivt MS-läkemedel.
60

Sverker Olofsson: Hur är det, kan du lova att vi har en möjlighet att bota
MS inom synhåll?
Peter Sundström: Uppgiften att bota MS är ju väldigt svår, eftersom det då
också handlar om att läka de skador som har uppstått på grund av sjukdomen.
Att använda stamceller på ett liknande sätt som vid transplantationsbehandling
av Parkinsons sjukdom är knappast möjligt. Det skulle kräva att
nytt myelin bildas och växer ut just där tidigare ärrbildningar finns. Då tror
jag mer på metoder som liknar hur man faktiskt hejdar en del cancersjukdomar
och i praktiken botar HIV. Förhoppningsvis når vi en så effektiv nivå att
vi kan ”skräddarsy” en behandling och genom att ge den väldigt tidigt faktiskt
kan sägas ”bota” sjukdomen.
Sverker Olofsson: Det innebär alltså att det längsta man kan hoppas komma
är att kunna stoppa sjukdomen där den är?
Peter Sundström: Ja, åtminstone utifrån det tänkande som finns hittills.
Sverker Olofsson: När du talar om skov, vad säger skovet om sjukdomsläget?
Ger det information om hur allvarlig sjukdomen är vid just det tillfället?
Peter Sundström: Det finns egentligen väldigt mycket information att få. Man
kan faktiskt utifrån hur det första skovet med rätt hög säkerhet uttala sig om
hur sjukdomen kommer att te sig i fortsättningen. Det finns sådan kopplingar,
exempelvis är frågan om skovet läker ut fullständigt en sådan vattendelare.
Sverker Olofsson: Du menar alltså om det första skovet ger någon form av
kvarstående problem?
Peter Sundström: Ja, det är då en faktor som talar för en sämre prognos. Det
finns sådana förutsägelser som man kan avläsa från det första skovet. Men
som fortsatt svar på din fråga ebbar ju skovfasen ut efter några år för en majoritet
av de MS-drabbade och de upplever istället en smygande försämring.
Det är det vanligaste förloppet.
Sverker Olofsson: Helt kort, hur kan ett första skov se ut?
Peter Sundström: Det vanligaste är att man upplever att det pirrar i fötterna
som det ibland också kan göra om man lyssnar på en föreläsning. Men efterhand
kliver det här uppåt och inom en vecka eller två uppfattar man det
ända upp till bröstvårtorna. Man känner då också lite i händerna, får kanske
61

lätta gångsvårigheter och lite svårare att tömma urinblåsan. Allt det där går
över inom loppet av ytterligare några veckor. Så ser det vanligaste skovet ut
och det beror då på en inflammation som hamnat i ryggmärgen.
62

Kan man ärva ALS?
Thomas Brännström
Universitetslektor, överläkare
Inst. för medicinsk biovetenskap
Enheten för patologi
Jag ska försöka besvara ytterligare några frågor än rubrikens. Jag börjar med
att berätta om sjukdomen ALS, sedan går jag in på ärftligheten och vad vi idag
vet om sjukdomens orsaker. Den här sjukdomen har en livstidsrisk på 1:800
för män och 1:1 200 för kvinnor. Vad innebär det i praktiken? Ja, att de allra
Figur 1. ALS är en i hög grad dödlig sjukdom. Kurvan visar över tid hur stor andel av
de drabbade som är i livet; hälften har avlidit efter lite mer än två år.
63

flesta av er här i lokalen kommer inte att ha någon anhörig med sjukdomen,
men ni kommer att ha en anhörig som har en anhörig som har sjukdomen.
Den uppmärksamhet som följt av att ett antal kända personer haft sjukdomen
har fört med sig att ALS har blivit något av ett begrepp och därför
uppmärksammats mer och mer. Det innebär också att incidensen, alltså det
antal nya fall vi ser per år, har stigit och ligger nu på cirka 2 per 100 000 invånare.
Det betyder alltså i genomsnitt två nya fall här i Umeå kommun varje
år. Det är hälften så många fall som vi har av MS och en femtedel av antalet
med Parkinsons sjukdom.
Totalt finns 6—8 personer i en befolkning av Umeås storlek som har ALS
och räknar man på de siffrorna, 2 som får den per år och 6—8 som har den,
får man fram att överlevnadstiden vid den här sjukdomen är ungefär 3-4 år.
Det här skiljer ALS i ganska hög utsträckning från de sjukdomar som vi har
hört om tidigare. ALS är en sjukdom som man dör ganska snart i och det är
faktiskt lite värre än så. Hälften av patienterna har faktiskt avlidit inom 26
månader från det att man har fått diagnosen, se Figur 1. Något mindre än tio
procent av dem får ALS lever mer än tio år med sin sjukdom. I Sverige dör
fler i ALS än i MS, AIDS och Creutzfeldts-Jacobs sjukdom sammantaget, enligt
siffror från 2000.
Förkortningen ALS står för amyotrofisk lateralskleros, där amyotrofi betyder
”inga muskler”. Som Lena Gunhaga och andra har berättat finns det
celler i ryggmärgen som skickar utskott till kroppens muskler för att kunna
vidarebefordra ordern om att muskeln ska dra ihop sig. De här cellerna är
en av de celltyper som skadas vid amyotrofisk lateralskleros, se Figur 2. När
de dör kan man inte skicka ut signalerna och får då en oförmåga att beordra
musklerna att dra ihop sig. Det uppstår en förlamning. Dessutom är musk-
Figur 2. Schematisk bild av kopplingen från
ryggmärgen ut till musklerna.
64

lerna beroende av stimuleringen från nervcellerna för att kunna vidmakthålla
sin storlek. Det är alltså inte bara det att funktionen upphör, musklerna kommer
också att tillbakabildas och krympa.
Men det är fler celler som dör, inte bara de som går från ryggmärgen ut till
musklerna utan också de celler, som bl.a. Roland har talat om tidigare, uppe
i storhjärnans bark som beordrar motornervcellerna i hjärnstammen eller
ryggmärgen att dra ihop sig. De styr både ryggmärgens och hjärnstammens
funktion. De kallas övre motorneuron och dör också vid ALS. Det är därifrån
begreppet lateralskleros kommer, skleros är en förhårdning eller ärrbildning
i ryggmärgens lateraldel. Lateral betyder ”sida” och står för det som ligger
längst ut i ryggmärgen på figur 2, den så kallade pyramidbanan. De övre motorneuronen
har till uppgift att få dem på ryggmärgsnivå att ta det lite lugnt.
Tar man bort de impulserna kommer aktiviteten i ryggmärgens kvarvarande
motorneuron att öka. Då uppstår en spasm, en kramp, i muskulaturen och
musklerna blir stelare än normalt. Det är kombinationen av de här faktorerna
som ger diagnosen amyotrofisk lateralskleros.
Oftast kommer försvagningssymtomen tidigt, men när sjukdomen är fullt
utvecklad har minst 80 procent av patienterna symtom både från de övre motorneuronen
i hjärnan och från motorneuronen i ryggmärgen och hjärnstammen.
Det kan se ut som i Figur 3. Om de motorneuron i hjärnstammen som
förser tungan med nerver har skadats ser man hur tungan är blir förtvinad
Figur 3. Några symtom på ALS. Lägg märke till muskelförtviningen av tungan uppe
t.h. och av mannens händer på gruppbilden.
65

(atrofisk) på det här viset. Det här är inte det vanliga, bara en mindre del av
patienterna debuterar med skador i munnens muskulatur.
Det vanligaste är istället att ALS-debuten sker långt ut i extremiteterna,
i händerna och fötterna. Oftast börjar det i en fot eller en arm för att sprida
sig till det andra benet eller armen och sedan gå vidare uppåt. Patienten dör i
sjukdomen när förlamningen börjar påverka andningsmuskulaturen. Bilden
till vänster i Figur 3 är intressant eftersom den är hämtad från det skede när
vi började leta patienter med den här sjukdomen och hittade ett antal släkter
här i Västerbottens län. Gruppbilden är från slutet av 1800-talet och visar en
man som är anfader till en stor släkt med ALS. Vi kan se hur benen tydligt
framträder på handen och att musklerna i handen är svårt atrofierade.
Cirka 10 procent av alla ALS-patienter har sjukdomen i ärftlig form medan
den hos 90 procent inte är uppenbart ärftlig. Som ni märker är det samma tal
som angavs vid Parkinsons sjukdom och dessutom samma som gäller för Alzheimers
sjukdom. Sjukdomarna har många gemensamma nämnare, inklusive
ärftligheten. Just det faktum att det finns en ärftlig komponent ger oss forskare
helt andra möjligheter att leta efter orsakerna till sjukdomen.
En viktig upptäckt
Det mest citerade vetenskapliga arbetet alla kategorier 1993 handlade om
ALS. Där berättades att man hade hittat mutationer i ett enzym som ger upphov
till den familjära (ärftliga) formen av ALS. Författarlistan som är väldigt
lång och längst ner hittar man Robert Horvitz, som var föregångsman inom
Lena Gunhagas område utvecklingsbiologi och som fick Nobelpriset 2002.
Han hade en nära släkting som fick sjukdomen och undrade då varför ingen
hade tagit reda på vad den beror på, vilket var helt okänt då. Horvitz såg därför
till att andra forskare vid Harvard började leta reda på fall med den ärftliga
formen av ALS och på samma sätt som han studerade sina nejonögon på
jakt efter muterade gener fann han koppar-zink-superoxiddismutas, numera
förkortat SOD1. Det är ett enzym som skyddar oss mot fria syreradikaler.
Fria syreradikaler bildas naturligt i luften som vi andas och följer med på köpet
när vi andas det syre vi behöver. Radikalerna kan reagera med kemiska
föreningar, exempelvis DNA i vår arvsmassa, och störa dem vilket är farligt.
Vi behöver alltså skyddssystem.
66

SOD1 är ett av kroppens vanligaste proteiner och finns i alla celler: I cellsaften,
i cellkärnan och i cellens energifabriker i stora mängder. Varför kommer
då SOD1 att skada just nervsystemet och då väldigt avgränsat till de områden
av nervsystemet som har med motorisk funktion att göra?
Först trodde vi att nivåerna av enzymet kunde vara högre i nervsystemet.
Det visade sig inte alls vara på det sättet. Tvärtom har ryggmärgen och hjärnan
måttliga nivåer av SOD1, nivåerna är mycket högre i levern och njuren.
Det kan alltså inte vara mängden superoxiddismutas som orsakar ALS.
För att studera det här hade man här i Västerbotten, vid neurologkliniken
där Peter Andersen arbetar, tittat på ALS-sjukdomen i ett epidemiologiskt
perspektiv. Man visste ganska väl hur många patienter vi hade här uppe. Det
visade sig snart att en av de högsta ALS-incidenserna i världen finns här i Västerbotten
och norra Sverige. Därför började vi ganska snabbt leta mutationer
också på de patienter som bodde här uppe. Till dags dato är faktiskt inte mindre
än 140 olika mutationer i detta enda enzym kända — och var och en av
dem ger en form av ärftlig ALS. 38 av mutationerna har vi kunnat hitta här i
Umeå och vad gäller 20 var vi först i världen med att påträffa just den mutationen.
Blodprovstagningar på befolkningen i norra Sverige har verkligen gett
mycket kunskap om vilka mutationer som kan ge upphov till ALS.
När vi sedan började plotta ut våra resultat på kartor såg vi att en ganska
stor ansamling av olika mutationer i Tornedalen och även i Finland. Där
hittade vi också en mutation som vi kallade D90A. Man har ju två kopior av
varje kromosom, en från mamma och en från pappa, och man kan ha mutation
i den ena eller i båda. Vid D90-mutation visar det sig att enbart de som
har mutationer i båda kromosomerna blir sjuka. Det är alltså fråga om en så
kallad recessiv sjukdom, där man får ett sjukt anlag från både mamman och
pappan. Det här är unikt, D90A är den enda recessiva av alla 140 ALS-mutationer,
och just den mutationen är förklaringen till varför vi har så många
ALS-patienter i Finland och norra Sverige. Här finns 100 000 anlagsbärare
med mutationen i en uppsättning.
Vi har också tagit kontakt med forskare över hela världen och bett om
blodprover för att leta D90A-mutationen och ett begrepp om hur många som
har den. Vi kan då se att de patienter med den här mutationen som vi hittat
i Europa får sjukdomen med dominant nedärvning. Det betyder att någonting
har hänt någonstans. Sammanställer vi allt material och tittar på andra
67

gener i närheten kan man räkna sig bakåt i tiden och rent matematiskt se när
mutationen uppstod. Eftersom den ger en sjukdom som börjar i medelåldern
(normalt är patienten mellan 50 och 60 år när sjukdomen visar sig), har man
redan fått sina barn vilket betyder att ALS inte påverkar barnafödandet och
generationsbildningen.
Vi har kunnat se att D90A-mutationen som sådan är urgammal. Den uppstod
för många hundra generationer sedan någonstans i Mellanasien. Där
finns ursprunget till alla de patienter i hela världen som har den dominanta
formen. Men för 63 generationer sedan, alltså någon gång under tidig folkvandringstid,
ungefär 400—500 e.Kr., inträffade en förändring i närheten av
styrningen av den här genen och då får vi de homozygota patienterna som genetiskt
sett ligger närmare varandra och ger en recessiv nedärvning. När det
gäller alla sådana personer ute i Europa och på andra ställen vet vi att deras
förfäder har flyttat härifrån någon gång kring vikingatiden.
Det här är ett sätt att följa folkomflyttningarna, migrationen, som allt mera
används också i andra vetenskapsgrenar. Mutationen D90A var faktiskt känd
och hade använts som en markör för att följa flyttningsmönster mellan befolkningar
långt innan man visste om att den gav upphov till ALS. På grund
av att den är recessiv hade forskarna missat att det är en ALS-gen.
Hur skadar sod1 motornervcellerna?
Men även om vi bortser från ärftligheten, sjukdomen natur och hur den uppstod
har vi viktiga frågor kvar att besvara. På vilket sätt orsakar det muterade
superoxid-dismutaset skador på motorneuronen och hur kan det komma
sig att SOD i hjärna och ryggmärg ger skador bara där – och varför inte
i resten av kroppen?
När vi började med det här skaffade vi oss verktyg. Det handlar om antikroppar,
de som Peter talade om när det gäller immunsystemet. Man kan man
anpassa dem för att specifikt känna igen vissa äggviteämnen, proteiner. Sedan
kan vi använda dem i laboratoriet på tunna snitt av vävnad från ryggmärgen
för att avgöra om ett protein finns just där. På det sättet fann vi att i fall med
en specifik mutation som vi kallade G127X — hos en släkt från Danmark med
en ALS-form som utvecklar sig väldigt hastigt och har ett stormande förlopp
— fanns stora mängder SOD i motorneuronen som gav upphov till sjukdomen.
68

Det som var specifikt här var att den antikropp som vi kunde göra mot just
det här proteinet var specifik för endast den muterade superoxid-dismutaset.
Därmed visste vi att det var klumpar av muterat SOD och kunde då jämföra
med de klumpar som tidigare har beskrivits vid Alzheimers sjukdom.
Problemet för oss var att vi bara kan titta på det här i slutstadiet när ALSpatienten
har dött. Ryggmärgen är ett organ med ungefär ett fingers tjocklek.
Går man in och tar biopsier där är det inte som att lämna ett blodprov, som vi
kan göra många gånger utan att bli sjuka. Skulle vi ta ett prov från ryggmärgen
blir patienten förlamad. Därför måste vi vänta tills patienten har avlidit
av sin sjukdom för att kunna ta ett ryggmärgsprov och då ser vi bara slutstadiet.
Vi vet inte vad som har hänt tidigare.
Det är bakgrunden till att vi gav oss i kast med att göra en försöksdjursmodell
för två av de mutationer som vi här i Umeå hade hittat först av alla,
G127X och D90A. Då tillverkar man så kallade transgena möss, vilket betyder
att man kan sätta in den skadade genen som man har plockat ut från en
människa i en musstam för att se om mössen utvecklar sjukdomen.
En mus som har mutationen D90A går ganska bredbent och kissar på vägen
efter sig. Den här gångsvagheten har människan också och just patienter
med D90A har problem med att de är inkontinenta tidigt i sjukdomsförloppet.
En normal mus däremot visar inte alls samma sjukdomstecken, men när vi
satte in D90A och G127X i de här mössen utvecklade de sjukdomen.
Finessen med det här låg i att mössen kan avlivas långt innan de har utvecklat
symtom och då kan vi med våra mikroskopimetoder se om de har
utvecklat några tecken på att sjukdomen är på väg. Då visade det sig att det
bildas klumpar, aggregat, i vävnaden. Figur 4 visar histologiska snitt av rygg-
Figur 4. Mikroskopiska bilder av hopklumpad amyloid hos en mus med ALS. Hopklumpningarna
ökar med tiden och i slutstadiet blir snitten likadana ut som hos människa
med ALS.
69

märgen från mössen i olika ålder. När de är 250 dagar gamla ser det likadant
ut som hos en människa med ALS i slutstadiet, men redan vid några veckors
ålder finns det tecken på att aggregat har bildats i ryggmärgen. De uppstår
alltså tidigt.
Man kan beräkna hur många nervceller som behöver förstöras för att det
ska ge symtom. Vi har en viss överkapacitet av motorneuron, så innan man
får symtom måste ungefär hälften av muskelkraften ha försvunnit. För att
en undersökande läkare ska kunna känna det eller att man själv ska uppfatta
det mer påtagligt — om man inte har ett yrke som gör att man behöver väldigt
mycket muskelkraft — måste ungefär 75 procent av motorneuronen ha
dött. Det är alltså samma problem som Ingrid berättade om tidigare: Vi har
kommit väldigt långt i skador på cellerna som orsakar sjukdomen innan vi
får några symtom av den. Vi upptäcker processen när den liksom redan är på
upphällningen. Det stämmer ju också med iakttagelsen att sjukdomsprocessen
börjar långt tidigare och att aggregaten ökar i antal med tiden.
Vi kunde kemiskt undersöka de här aggregaten mycket noggrant och jämföra
möss med flera olika typer av muterat protein. Vi såg då att totalmängden
SOD1-protein skilde väldigt mycket mellan de olika musstammarna, men vi
kunde också identifiera en liten del som var relativt konstant. Det var det superoxid-dismutas
som var felveckat och som alltså inte var normalt. Av detta
har vi dragit slutsatsen att små mängder felveckat SOD är den gemensamma
nämnaren och att det orsakar ALS. Vi kan också se att de här felveckade olösliga
aggregaten ansamlas snabbt i slutstadiet av sjukdomen.
Figur 5 visar proteinaggregat från människa. Det är av väldigt stort värde
för oss forskare att vi har fått tillgång till obduktionsmaterial från patienter
med flera olika typer av mutationer och vi kan se att de stora aggregaten skiljer
sig lite åt beroende på vilken typ av mutation det gäller. Alla mutationer
ger hopklumpningar, och stora ansamlingar av det här proteinet är en annan
gemensam nämnare i slutstadiet av sjukdomen.
Nästa fråga väcktes av det faktum att bara 6 procent av alla ALS-fall har
mutationer i superoxid-dismutas. Då undrar man förstås vad som ligger bakom
de övriga 94 procenten. Det finns paralleller när det gäller andra sjukdomar,
från Alzheimers sjukdom och från Parkinsons sjukdom. Mutationer i
amyloidproteinet orsakar ärftlig Alzheimer, men vid de sporadiska fallen av
70

Figur 5. Histologiska snitt från människa som visar utfällningar av SOD1. De är ett
kännetecken för ärftlig ALS orsakad av flera olika mutationer (A4V, G72C, D90A,
G127X) i SOD1-genen.
Alzheimer-sjukdom, alltså de icke-ärftliga 90 procenten, förekommer också
amyloidinlagring. Vid Parkinsons sjukdom ger mutationer i alfa-synuklein,
och några andra proteiner som är kopplade till detta ämne, den ärtliga formen.
Men alfa-synuklein är ansamlat i alla former av sjukdomen. Kan det vara
på samma sätt vid ALS, dvs. att SOD, även om det inte är muterat, ansamlas
också vid den sporadiska formen?
Med de här fina antikropparna som vi kunnat utveckla och som var specifika
mot det felveckade SOD fann vi felveckat SOD i motorneuron hos alla
av nära 40 ALS-fall, men inte hos personer både med och utan andra degenerativa
nervsjukdomar. Av det har vi dragit slutsatsen att SOD1 sannolikt är
med i sjukdomsprocessen vid all form av ALS.
Vi vet också att superoxid-dismutas normalt sett består av två delar, subenheter.
SOD delar ibland av normala skäl upp sig i sina respektive subenheter
för att sedan normalt sett slås ihop igen. En del av de muterade formerna
kommer att dela sig i ökad utsträckning. Då vecklar de ut sig och blir lättare
felveckade och därmed klibbiga. Den här klibbigheten gör att de kan slås ihop
på felaktiga sätt. Per Zetterström, som sitter någonstans här i publiken, har
tagit reda på att de kan slå ihop sig antingen tre och tre eller ibland nio och
71

nio för att bilda små lösliga aggregat. Vi tror att något av de klibbiga felveckade
eller de små lösliga aggregaten är det som är farligt för cellen. De kommer
sannolikt att slås ihop med något som är viktigt för cellen och på så sätt
förstöra den.
Det är där vi står idag i vår forskning. Vi försöker ta reda på vad de här klibbiga
proteinen interagerar med. Forskning är ju ett teamarbete och här i Umeå
har vi ett väldigt stort team som jobbar med ALS. Allt från folk som jobbar
på den naturvetenskapliga fakulteten med de basala formerna av veckning av
SOD till de kliniker som behandlar patienter. Det är vår styrka här i Umeå.
Sverker Olofsson: Jag vill fortsätta på samma tema med dig som med Peter.
Du ser inte heller någon lösning på ALS-problemen och något sätt att bota
sjukdomen i dagens läge?
Thomas Brännström: Nej, jag tror att det ligger ganska långt borta för ALS
och även för Alzheimer, som är ganska likartade sjukdomar i det perspektivet.
Vi har att göra med en ganska avancerad sjukdomsprocess när vi upptäcker
den och vad vi måste försöka är att förhindra att den utvecklas ytterligare.
Läkning är något som ligger väldigt långt borta.
Sverker Olofsson: Så här handlar det, ungefär som Peter sade, om att bromsa
och hålla sjukdomsbilden kvar där den är?
Thomas Brännström: Ja.
72

Frågestund och debatt
Sverker Olofsson: Låt oss börja med ett ord som ni använder väldigt ofta,
”signaler”. Vad menar man med det i det här sammanhanget?
Lena Gunhaga: I själva verket handlar det om proteiner som cellerna kan uttrycka
och svara på.
Sverker Olofsson: Så man kan säga att en signal inte är elektricitet utan en
liten skvätt kemikalier som poppar upp någonstans?
Lena Gunhaga: Ja.
Sverker Olofsson: Roland, en kompis i publiken som heter Elsa ville att jag
skulle fråga dig om det komplicerade sambandet mellan hjärnan, synen och
handen. Anta att man blir av med sina händer, rent fysiskt eller funktionellt:
Kan fötterna överta deras funktion på samma smarta sätt?
Panelen och Sverker Olofsson.
73

Roland S. Johansson: Det fungerar som med all inlärning. Hjärnan är som mest
formbar i tidiga år. Sedan går det allt tyngre, och ungefär vid puberteten hamnar
man i en helt annan typ av inlärningsproblem. Barn har en stor så kallad plasticitet
i sina nervsystem. Det betyder att många nya förbindelser lätt kan skapas
och att inlärning går snabbt. I det läget kan man naturligtvis komma väldigt
långt med att använda sina fötter som grip- och manipulationsorgan. Vi har alla
kunnat se på TV hur till exempel neurosedynskadade personer kan både äta och
måla tavlor med fötterna. Men den här formbarheten blir allt svårare att åstadkomma
med åren. Det är oerhört mycket mer mödosamt att lära sig något liknande
som vuxen, man kommer aldrig lika långt men alltid en bit på väg.
Skakningsbot vid parkinsons sjukdom
Sverker Olofsson: Jag träffade en man under fikat som berättade att han
hade en ganska knepig parkinson. Han skakade väldigt mycket och skulle i
vanliga fall inte ha kunnat dricka sitt kaffe, men berättade att han nu hade
fått hjälp av några trådar med elektriska impulser kopplade till hjärnan. Kan
någon berätta lite om vad det här är?
Ingrid Strömberg: Det handlade nog om det som kallas ”deep brain stimulation”
(DBS). Man kopplar in en elektrod i hjärnan och lägger in en styrenhet
under huden så att man kan stimulera elektroden i de områden av hjärnan där
just de här rörelserna skapas. Parkinsons sjukdom är ju mångfacetterad och
vissa personer får större problem med skakningar än andra. ”Djuphjärnsstimuleringen”,
som det kan kallas på svenska, passar väldigt bra för att komma
åt just skakningarna.
Sverker Olofsson: Det är alltså en liten elektrisk grej som man lägger in i
hjärnan. Finns det inga avigsidor med det?
Peter Sundström: Nej, tekniken ger främst fördelar jämfört med de möjligheter
som fanns innan den kom, det vill säga ett slags kirurgi där man gick i
hjärnan genom att bränna med laser. Med DBS kan man ha flera elektroder
som sitter på rad och sedan bestämma vilken av dem som ska ge ifrån sig mer
elektrisk ström. På det sättet kan man så att säga i efterhand styra var effekten
hamnar. Dessutom kan man förstås ändra strömstyrkan och en del annat
för att finjustera behandlingen.
74

Sverker Olofsson: Kan man säga att alla parkinsonpatienter som har problem
med skakningar — och man kan ju verkligen förstå att det är ett problem
— automatiskt får det här?
Peter Sundström: Att remittera för en sådan åtgärd är egentligen något som
neurologer alltid ska överväga. Som jag har förstått det, utan direkt att vara
specialist på Parkinsons sjukdom, är det emellertid en underutnyttjad möjlighet.
Kanske ändå mindre så här i norr eftersom det finns en bra sådan behandlingstradition
i Umeå.
Sverker Olofsson: Kan man säga att skakningarna vid parkinson, som ju är
ett mycket synbart problem, är något som man faktiskt kan bli av med?
Peter Sundström: Ja, som jag har förstått det har den här typen av ingrepp
särskilt bra effekt på just skakningar, men jag vill också säga att andra funktionsnedsättningar
vid parkinson, till exempel stelhet i kroppen (dyskinesi)
och problem med att sätta igång rörelser (”on-off”-fenomen), har visat sig mer
åtkomliga med andra metoder.
Könsfördelningen av MS
Publikfråga: Jag heter Laila Wågström och har två frågor: Är det vanligare
att karlar får parkinson och kvinnor MS? Den andra frågan gäller det här
med att barn bör träna före tonåren: I dagens samhälle sitter de framför
datorn och blir också väldigt duktiga på att knäppa med tummen på mobiltelefonen.
Men vad händer det med fingerfärdigheten i övrigt? Märker man
någon skillnad mellan oss som är lite äldre och dem som utvecklas idag?
Peter Sundström: MS är vanligare hos kvinnor, förhållandet ligger omkring
2:1. Det finns experter som hävdar att sjukdomen inte bara blir vanligare
som sådan, vilket de flesta också tror, men också att förhållandet mellan könen
håller på att förändras så att andelen MS-drabbade kvinnor växer, kanske
upp mot 3:1.
Sverker Olofsson: Har man någon förklaring till det?
Peter Sundström: Nej, ännu ingen som är riktigt bra. Men man talar förstås
om könshormoner i det sammanhanget.
75

Roland S Johansson
Roland S. Johansson: Den andra frågan handlade om huruvida barn idag blir
mindre skickliga genom att de ägnar för mycket tid åt några få saker, datorn
till exempel. Jag tror att man i så fall glömmer en hel del. Det lilla barnet har
ju en så oerhörd drivkraft och utforskar världen så entusiastiskt att på nivån
hålla i och hantera föremål har jag svårt att tro att spädbarn så att säga skulle
missa grunderna. Däremot kan det ju vara så att man vid datorn försummar
att pröva och utveckla andra fysiska färdigheter som normalt kommer i lite
högre åldrar, äldre än 3-4 år. Det kan vara en nackdel att skärma bort en bredare
repertoar av handlingsmönster under den period när hjärnan har störst
formbarhet. En annan sida av saken ligger i den dominerande tanken att för
att förstå saker som händer i omvärlden måste jag själv kunna göra det. Jag
kan utan vidare tolka handlingar och beteenden som jag själv har en repertoar
för att utföra. Händer det saker som jag inte har koppling till genom mina
egna sensoriska-motoriska erfarenheter, har jag inte heller någon begreppsvärld
att förankra dem i. Man kan säga att en sådan förståelse för omvärlden
minskar i en monoton miljö som den framför datorskärmen, men å andra sidan
ökar ju förståelsen för vad som händer i just den miljön. Frågan om vad
som är bra och dåligt på sikt i det här beror väl på hur världen utvecklas.
76

PUBLIKFRÅGA: Jag heter Ulla Bång och har två frågor om MS. Min ena fråga
är om man inte kan utnyttja kunskaperna om virus och körtelfeber i förebyggande
syfte, till exempel med någon typ av vaccinationsprogram för små
barn? Sedan har jag erfarenhet från nära håll av att MS-skoven. Hur en patient
upplever det har en väldigt tydlig koppling till de kvinnliga hormonbalanserna
vid graviditet, i menstruationscykeln och i samband med klimakteriet.
Är inte det något som man skulle kunna utnyttja i de här studierna?
Peter Sundström: För att börja med den senare frågan har man faktiskt provat
att ge östrogenbehandling — det vill säga kvinnligt könshormon — till
MS-sjuka och fått positiv effekt. Det var emellertid ganska länge sedan och
jag har aldrig sett några ytterligare data så jag vet inte riktigt vad det blev av
den idén. Vad vaccinering beträffar finns det idag inget verksamt vaccin mot
körtelfeber och få studier är gjorda på det området. Man är väl helt enkelt
lite försiktig med att göra kliniska prövningar på små barn. Jag har sett att
man gett vaccin till vuxna med svårtolkade resultat. Men det är ett intressant
forskningsområde.
Sverker Olofsson: Om vi skulle spinna vidare på det här: Din MS-karta visade
ju att det i princip är riskabelt att bo för långt från ekvatorn. Jag uppfattade
också att ALS är överrepresenterat i norr. Därför kan man ju undra
om det finns några slutsatser att dra: Handlar det om miljö? D-vitamin? Något
annat?
Thomas Brännström: Spontan, det vill säga icke ärftlig, ALS är väl spridd och
har nästan samma förekomst i hela världen. Den höjda andel ärftlig ALS som
finns i Finland och norra Sverige är nog enbart beroende på att den mutationen
är så mycket vanligare här — och det kan vi nog inte göra så mycket åt.
Sverker Olofsson: Men MS då, är det en miljöfråga?
Peter Sundström: Ja, jag tror nog det. På 1990-talet fanns det fundamentalistiskt
lagda genetiker som ville förklara sjukdomen med enbart ärftliga faktorer,
men det tycker jag inte att de lyckades med. De två miljöfaktorer som
är säkert identifierade idag och skulle kunna förklara den ökande risken för
MS med ökande avstånd från ekvatorn är just körtelfeber och lägre D-vitaminnivåer.
77

Hur ärftlig är ALS?
Sverker Olofsson: Det verkar alltså som om överrepresentationen av ALS i
norra Sverige har en ärftlig orsak. Om man drabbas, har man anledning att
vara orolig för sina barn?
Thomas Brännström: Den vanligaste ärftliga formen av ALS i norra Sverige
är den recessiva. Risken för att den sjukdomsformen går vidare till barnen
skulle ligga i att du får barn med någon som också har mutationen — och
den är ganska liten. Snarare är det nog så att den som drabbas av den ärftliga
formen i norra Sverige eller Finland kan vara lugnare än i andra delar av
världen. Det är mycket större risk för en dominant form av ärftlig ALS om
du drabbas i Mellaneuropa eller USA, och då räcker det med anlag från en
av föräldrarna.
Sverker Olofsson: Men kan man slå fast att om man har fått ALS och bor i
norra Sverige har man nog problem med det och behöver inte oroa sig för att
det förs vidare till barnen? Är risken så liten att man kan försumma den?
Thomas Brännström
78

Thomas Brännström: Ja, jag tycker det. Men för den som är orolig har vi goda
möjligheter att utreda risken.
Publikfråga: Jag heter Rosa Löfmark och det var faktiskt min anfader som
visades på en av bilderna när det gällde ärftlig ALS (Figur 3). Han hette Mörtsell
och var präst i Uppsala. Det var ju något alldeles speciellt att få den här
sjukdomen på den tiden när ingen förstod någonting av det hela. Vi härstammar
från honom och jag skulle vilja ställa frågan om det har upptäckts någon
fler ALS-patient i den mörtsellska släkten? Jag har också i flera fall bland
mina släktingar märkt att det har varit svårt att få remiss till neurologin trots
den ärftliga belastning som vi har. Jag skulle också vilja fråga om det inte är
så att antalet ALS-fall ökar.
Thomas brännström: Mörtsells ättlingar är den i särklass största kända ALSsläkten
i världen. Den kartläggning vi har bedrivit — med god hjälp från frågaren
och många andra i släkten — har identifierat fler än 5 000 personer i
denna gigantiska släkt och vi noterar nya fall i den flera gånger varje år. Jag
vill också säga att just här är det inte SOD1 som ligger bakom sjukdomen utan
vi letar fortfarande efter den inblandade genen, inte bara här i Umeå utan vi
har prover som analyseras både vid Harvard University, USA, och London
University, Storbritannien. Vad gäller frågan om remiss kan jag nog säga att
i den mån vi i ALS-gruppen kan påverka någonting bör alla misstänkta fall
som tillhör släkten Mörtsell få remiss omedelbart. Vi vill för vår del väldigt
gärna ha kontakt med alla sjuka för att stärka möjligheterna att hitta sjukdomsgenen.
Sverker Olofsson: Ursäkta att jag bryter in: Även om man inte är ”mörtsellare”,
är det inte självklart att få en remiss om man misstänker en så obehaglig
sjukdom?
Thomas Brännström: Jag jobbar på patologen och kan bara säga att här i Västerbotten
har vi ett av landets bäst utbyggda ALS-team. Det är i hög grad neurologen
Peter M. Andersen som har drivit fram det. Vad gäller övriga norrlandslandsting
vet jag att det finns skillnader.
Sverker Olofsson: Nu har du sagt att Umeå är bäst.
Thomas Brännström: Ja, så är det i det här fallet. Den sista frågan var om
ALS ökar och på den punkten är man faktiskt tveksam. Det kan vara så att
79

frekvensen av sjukdomen ökar i världen, men det är också klart att uppmärksamheten
har ökat enormt. Vi utgår nog ifrån att det är en faktisk ökning,
men har svårt att bevisa det.
När ska man söka läkare?
Sverker Olofsson: Många funderar säkert över den här frågan: När ska man
gå till doktorn om man tror sig ha någon av de här sjukdomarna? Vi börjar
väl med ALS.
Thomas Brännström: De flesta symtom på de här sjukdomarna, kanske särskilt
ALS, är ganska okarakteristiska. Det kan börja med en viss muskelsvaghet.
Man kan få muskelryckningar i benen som man känner av särskilt när
man försöker ta det lugnt. Båda fenomenen är emellertid något som förekommer
ofta också hos helt normala personer. Jag är lärare inom läkarutbildningen
och kan berätta att varje termin har vi en eller två studenter som är fullt
övertygade om att de har ALS sedan de gått kursen hos mig. Så är det inte,
men vi måste skicka dem till neurologerna för att talas till rätta eftersom de
inte nöjer sig med mindre. En neurolog är nog bättre än jag på att råda folk
när det är dags att komma, men huvudproblemet ligger i att symtomen kommer
smygande. Om man märker att något misstänkt har varit i en arm eller
ett ben och sedan går över till nästa, om det blir uppenbart att man har svårigheter
att klara sitt vanliga liv och man upplever någon form av funktionsinskränkning,
då tycker jag att man ska söka läkare.
Sverker Olofsson: Jag ska fråga dig Peter som är neurolog, vad är en ”muskelryckning”?
Är det om benet hoppar till?
Peter Sundström: Vid sjukdomar i det motoriska nervsystemet menar vi inte
sådant utan det handlar om ryckningar i form av rörelser, kanske vågor, i muskulaturen.
Oftast enligt min erfarenhet har man inte några egentliga besvär
av dem till skillnad från de här vanliga muskelryckningarna, till exempel dem
som kan komma i ögonvrån när man blir lite trött.
Sverker Olofsson: Jag kan verkligen förstå problemet med folk som kommer
i onödan, men det finns ju en annan sida av saken och det är att känna
sig lite fånig när man kommer för att det är ju ändå så lite... Om nu den ena
80

gruppen går för ofta, finns det folk som inte går till doktorn och kanske borde
ha gjort det? Nu tänker jag på ALS till att börja med.
Peter Sundström: Patienter som söker för sent förekommer ju, men i de flesta
fall där det står ”ALS?” i remissen är det absolut inte ALS utan oro för ALS.
Sverker Olofsson: Vad är det första jag märker om jag åker på Parkinsons
sjukdom?
Ingrid Strömberg: Symtomen kan skifta mycket mellan olika parkinsonpatienter,
det är mest en fråga för en neurologspecialist. Jag kan bara kort säga
att patienten redan har skador i hjärnan när sjukdomen visar sig och det pågår
mycket forskning idag för att hitta tidiga markörer för sjukdomen så att
man så snart som det är möjligt kan gå in för att rädda de nervceller som
finns kvar.
Sverker Olofsson: Det är väl med parkinson ungefär som jag förstår att det
är med alzheimer: Det har hunnit gå rätt långt innan man börjar förstå vad
som händer?
Peter Sundström: Det klassiska symtomet på Parkinsons sjukdom är skakningar
i vila som drabbar den ena kroppshalvan mer än den andra. Sedan
beror det på slumpen eller kanske andra faktorer vilket som kommer först:
Viloskakningar, stelhetskänsla eller balansstörningar. Ofta är det en kombination
av de tre som för patienten till läkare.
Sverker Olofsson: Samma fråga om MS: Är det svårt att förstå när den börjar?
Peter Sundström: Ja, det kan faktiskt vara ett stort problem. När patienterna
söker första gången är det inte sällan de kan erinra sig att de haft symtom
långt tidigare. Som jag sade i föredraget är känselstörningar det vanligaste
debutsymtomet. Det är tydligt nog om det gäller domningar som kommer
och avklingar i bålen och båda benen. Men det blir mindre uppenbart om det
till exempel bara händer i en del av en arm. Det är ofta svårt som neurolog
att veta när man ska gå vidare. Vi kan inte utreda alla som har domningar.
Från undersökningar vet vi ju att folk på gatan ofta uppger att de har känt
någon form av sådant den senaste veckan. Men det har oftast helt andra orsaker
än MS.
81

Sverker Olofsson: Missar ni folk som borde ha fått hjälp tidigare?
Peter Sundström: Det händer, men det är samma sak här att de flesta med
”MS?” på remissen faktiskt bara har bara oro för MS.
Sverker Olofsson: Jag känner några personer med MS och ser ju att det är
jobbigt att ta sig fram och jobbigt att gå. Hur ska man hantera det? Ska man
gå mycket och träna eller ska man liksom inse att man har det jobbigt och
inte röra sig i onödan?
Peter Sundström: Det är en bra fråga och svaret måste bli individuellt. Det
är klart att om målet är att bli bättre på att gå, då ska man också gå.
Sverker Olofsson: Som princip, ska man försöka glömma sjukdomen och
göra så mycket man kan med både armar och ben?
Peter Sundström: Om man vill upprätthålla funktionsnivån är det förstås bra
att träna, men MS är ju en kronisk progressiv sjukdom och man kan komma
till en nivå där priset blir för högt. Det finns ju en påtaglig risk för att ramla
och skada sig. Dessutom tar träningen en oproportionerligt stor del av den
energi som man kanske behöver för att klara annat. Då får man istället försöka
kompensera sin funktionsnedsättning genom hjälpmedel.
Publikfråga: Jag lider av familjär essentiell tremor och har ingen behandling
för det just nu. Jag har provat Inderal ® men fått för mycket biverkningar.
Sjukdomen förvärras och det är nu svårt att äta och dricka på grund av
darrningarna.
Sverker Olofsson: Vad kan man göra åt det här?
Peter Sundström: Vid läkemedelsbehandling är det betablockare av den typ
du nämner som gäller. Jag känner inte till någon bättre. Men det finns också
möjlighet att komma åt problemen genom så kallad stereotaktisk kirurgi.
Den har visat bra resultat, men då ska man ju ha så svåra besvär att man vill
underkasta sig en hjärnoperation.
Läkemedelsföretagens roll
Publikfråga: Jag heter Annika och har några frågor angående MS. När Peter
talar om körtelfeber i sen ålder, vad innebär ”sen ålder”? Jag vill också ha
82

hans åsikt om LDN-behandling mot MS. Man tar en väldigt låg dos en gång
per kväll som ska höja endorfinerna och på så sätt hjälpa mot sjukdomen. Orsaken
till att det inte forskas så mycket om det är, som jag förstått, att medicinen
är mycket billig och att det därför inte finns några pengar att tjäna för
de läkemedelsbolagen. Den tredje frågan är därför: Hur mycket styrs forskning
och mediciner av företagen?
Sverker Olofsson: Nu är vi inne på en riktigt stor fråga, men vi begränsar
den till de sjukdomar vi talar om idag.
Peter Sundström: Vad gäller frågan om tidigt och sent kan jag göra det enkelt
för mig och säga att vi egentligen inte vet mer än det som jag visade. Före
två års ålder har så gott som alla i Afrika fått de antikroppar det handlar om.
Med andra ord verkar skyddet gälla vid tidig ålder. Studier av vad som händer
när folk flyttar har sedan visat att det händer något i tonåren. Den som är
yngre än 15 år och flyttar får överta MS-risken i det land som han eller hon
flyttar till. Vid senare flyttning följer risken med från det land som man har
lämnat. Det läkemedel du frågar om känner jag tyvärr inte alls till. Som svar
på den tredje frågan är det klart att läkemedelsföretagen i stor utsträckning
styr framtagandet av nya mediciner genom att bedöma om något är värt att
satsa på. Det handlar om enorma summor för att få fram ett nytt läkemedel,
så på gott och ont spelar de en stor roll.
Thomas Brännström: Men man kan ju tillägga att läkemedelsbolagen kommer
in i bilden först när det finns ett tänkbart läkemedel att testa. Den grundforskning
som bedrivs kring rena sjukdomsmekanismer, och det gäller ju
många av oss forskare här, är helt beroende av offentliga eller privata stödmedel.
När det till exempel gäller studierna av Mörtsellsläkten, som nämndes
tidigare, gick Kempestiftelsen så sent som i måndags in och ger oss ett
stort anslag för att komma vidare.
Hur ger man sjukdomsbeskedet?
Sverker Olofsson: Jag tänkte vi skulle hinna byta spår lite innan vi skiljs åt.
När man pratar om något riktigt svårt kommer ofta de konstiga orden fram. Då
och då använder ni uttrycket ”kroniskt progressiv”. Ska man säga som det är,
handlar det om någonting som är riktigt allvarligt och hotande. Därför undrar
83

jag: När beskedet kommer om att man har MS, parkinson eller, kanske allra
värst, ALS — hur hjälper man de människorna och familjerna rent mentalt?
Vilken uppbackning finns det? Kan någon av er fundera lite kring det?
Peter Sundström: Dels kan man tänka att det även här har skett en stor förändring.
När jag började på neurologen 1994 var policyn att vi lade in patienten
för att meddela MS-diagnosen. Det gör vi inte längre. Min erfarenhet är
att de allra flesta som får diagnosen redan har misstänkt det, googlat och vill
ha en namngiven medicin. Det finns en helt annan medvetenhet idag. Diagnosbesked
ger vi normalt polikliniskt, på mottagningen, men det kan ju hända
att någon hamnar på en vårdavdelning på grund av ett kraftigt skov och då
blir det ju på sjukhus. Men vi följer alltid upp patienterna efter en fastställd
mall och har då stor hjälp av våra specialistsjuksköterskor, som kan hålla täta
kontakter. Vi har också uppföljning genom ett särskilt MS-team knutet till
mottagningen och tillgång till Neurorehab i Sävar, det som tidigare kallades
Björkgården, där man får åka på en treveckors informationskurs om MS. Det
finns ett stort informationsbehov kring MS och det försöker vi tillgodose.
Thomas Brännström: Det är klart att ett besked om en kronisk sjukdom ger
någon form av krisreaktion. Det gäller förstås särskilt vid en sjukdom där
man kan vänta sig att avlida inom 1—3 år. Där finns team som erbjuder hjälp
inte bara av läkare och sköterskor utan också kuratorer, psykologer och liknande.
Det handlar om att omhänderta patienterna så pass väl så att de får
tid att hinna genomgå en krisreaktions olika faser för att acceptera sjukdomen.
Det här betyder att ett tidigt besked är värdefullt. Det kan innebära en
väldigt stor skillnad mellan att ha ett halvår eller två år kvar av livet vid beskedet.
En kris, vilken kris som helst, tar månader att arbeta sig igenom. Om
beskedet kommer sent kan det blir så att livet slutar samtidigt som krisen.
Kan man istället få diagnosen ett år tidigare har man tid på sig att göra något
aktivt när krisen väl är över. Jag tror faktiskt att en tidig diagnos kan hjälpa
en hel del, särskilt vid sjukdomar med väldigt kort överlevnadstid. Det är ju
inte säkert att det gäller vid till exempel en sjukdom som pågår i 10 år. Om
man under den långa tiden inte är medveten om sjukdomen blir skadan sannolikt
mindre, men just vid snabba sjukdomsförlopp är det viktigt med en tidig
och snabb diagnos.
84

Sverker Olofsson: Vad är er erfarenhet av reaktionen på ett sjukdomsbesked?
Hur tar man det? Går man hem och gråter eller är det så att diagnosen
kan innebära en lättnad? Hur reagerar olika människor?
Peter Sundström: Det finns båda varianterna, men jag tror nog att det är vanligast
att diagnosen blir en bekräftelse: ”Javisst, det var som jag hade misstänkt.”
Man har redan börjat med något slags bearbetning. När det gäller
MS talar vi naturligtvis om för den drabbade att det är en progressiv kronisk
sjukdom, men idag kan vi tillägga att det finns nya och effektiva behandlingar
som vi tror kan påverka sjukdomsförloppet.
Publikfråga: Sture Nyberg. Vad är skelleftesjukan? Jag har den i släkten.
Thomas Brännström: Det är en amyloidsjukdom av den typ som Ludmilla berättade
om. Långa fibrer bildas i kroppens olika vävnader och de kan inlagra
sig i vilken vävnad som helst. Många gånger kan den drabba hjärta, perifera
nerver och liknande, men det är en sjukdom som helt enkelt har att göra med
att proteinerna blir extra klibbiga.
Sverker Olofsson: Är skelleftesjukan en lika kroniskt progressiv sjukdom
som de andra vi har talat om idag?
Ludmilla Morozova-Roche: Ja, den liknar flera andra amyloida sjukdomar i
sitt förlopp och den är ärftlig.
Ludmilla Morozova-Roche
85

Lena Gunhaga och Sverker Olofsson.
Publikfråga: Sara Bengtsson heter jag. Efter stroke har man ju kunnat se att
miljön i hjärnan ändrar sig, gener uttrycks och plasticiteten ökar. Vid kroniska
sjukdomar som alzheimer eller parkinson med nedbrytning av hjärnan
uppstår ju liknande skador. Känner hjärnan av det och ökar uttrycket av gener
på samma sätt? Har man kunnat se det?
Lena Gunhaga: Jag skulle kunna spekulera lite. Som Thomas och de andra
klinikerna har varit inne på ser man ju oftast slutstadiet hos människan, man
vet ju inte så mycket om vad som hände när sjukdomen sattes igång. Men det
är känt att hjärnan har vissa områden där nya celler bildas hela tiden. Det är
väldigt få områden, men man har faktiskt sett att celler kan nybildas för att
kompensera skador. Det är mina spekulationer, men förmodligen är det vid
de här demenssjukdomarna så att nybildningen av celler är påverkad i så hög
grad att människans eget reparationssystem inte klarar situationen.
Publikfråga: Jag skulle vilja höra om det finns någon tendens att alzheimer
ökar och går ner i åldrarna och om det blir ett hastigare förlopp. Jag tycker
att jag har sett det i min omgivning, men vet inte om det bara är rena tillfälligheter.
86

Thomas Brännström: Nej, jag tror inte på en sådan tendens. Det är sant att
antalet personer med alzheimer ökar kraftigt, men det beror framförallt på
att befolkningen som helhet blir äldre. Däremot kan man säga att så snart
det finns en ökad uppmärksamhet kring olika sjukdomar kommer förekomsten,
alltså det man känner igen hos sjukdomen, att öka. Vi diskuterar demenserna
mycket mer än förr eftersom de ökar i takt med att befolkningen
blir äldre och nu har fått en sådan omfattning att de i princip har nationalekonomisk
betydelse. Det har alltid funnits alzheimerdrabbade som har insjuknat
tidigt i livet. Före ungefär 1970 skilde man på ”presenil demens” och
”senil demens”, men båda var egentligen alzheimer. Den ena formen drabbade
personer före 60 års ålder och den andra efter. Vi sätter andra sjukdomsnamn
idag, men vad jag vet finns det inget underlag jag vet för påståendet att
sjukdomen skulle öka i lägre åldrar.
87

Det friska och det sjuka nervsystemet
Många anser att det är vårt nervsystem, där hjärnan förstås
är en central del, som gör oss till människor. Det är nervsystemet
som samlar in och bearbetar våra sinnesintryck. Det är
i nervsystemet som våra medvetna och omedvetna handlingar
planeras, utformas och styrs. Hur nervsystemet fungerar
är komplicerat och inte på långa vägar kartlagt – och när det
inte fungerar kan det vara ett uttryck för flera allvarliga och
ibland dödliga sjukdomar.
Det här ämnet belystes från många håll vid mötet i Aula
Nordica den 6 april 2008, då sex aktiva Umeåforskare berättade
om sina och andras rön på detta område. Forskningens
Dag upprepades en vecka senare genom ett besök i Skellefteå.
Umeåföredragen och den efterföljande diskussionen – som
vanligt ledd av Medicinska fakultetens hedersdoktor Sverker
Olofsson – sammanfattas i den här boken.
Forskningens Dag har sedan 1998 arrangerats av Medicinska
fakulteten vid Umeå universitet. Arrangemanget, där aktiva
forskare presenterar sina rön för allmänheten, har sedan
dess varit en årlig publikframgång:
Fett – på gott och ont (1998)
Socker – upp och ner (1999)
Bot för barnlöshet (2000, finns som pdf)
Reservdelsmänniskan (2001, finns som pdf)
Ihärdiga infektioner (2002, finns som pdf)
Pigg eller opigg i knoppen – ett åldrandets
huvudproblem (2003, finns som pdf)
Stroke – ett slag mot hjärnan (2004, finns som pdf)
Prostatacancer – mannens gissel (2005, finns som pdf)
På bettet hela livet – om odontologisk forskning i Umeå
(2006, finns i bokform)
Ögat i blickfånget (2007, finns i bokform)
Arrangörer för Forskningens Dag är Medicinska fakultetens
informationskommitté: Torgny Stigbrand (ordf.), Anna Arnqvist,
Benoni Edin, Per-Olof Sandman och Nicklas Fridberg.
Redaktörer: Hans Fällman, informatör vid fakulteten, 090-
786 64 65, e-post: hans.fallman@adm.umu.se
Bertil Born, informatör vid fakulteten, 090-786 60 58,
e-post: bertil.born@adm.umu.se
Fler exemplar av denna bok och några av de tidigare utgivna
kan beställas kostnadsfritt från Medicinska fakultetens
kansli, Umeå universitet, 901 87 Umeå.
Böckerna kan också läsas i pdf-format via länken
Populärvetenskap på fakultetens webbsida
www.umu.se/medfak/
Det friska och det sjuka nervsystemet var rubriken för den
elfte Forskningens Dag, som här redovisas i bokform. I sju
föredrag beskriver aktiva forskare vid Medicinska fakulteten,
Umeå universitet, sin forskning med anknytning till
nervsystemet och dess sjukdomar. Boken avslutas genom en
frågestund med föredragshållarna, ledd av Sverker Olofsson,
välkänd programledare vid Sveriges Television och sedan
2005 hedersdoktor vid fakulteten.
Nervsystemet från början Lena Gunhaga, Umeå centrum
för molekylär medicin (UCMM) berättar om de komplicerade
och spännande mekanismer som ser till att nervsystemet
bildas under fosterutvecklingen. Förvånansvärt få
signalämnen är inblandade, men i olika kombinationer och
olika mängder verkar de på skilda sätt under utvecklingens
lopp. Här ligger också nyckel till hur man i framtiden ska
kunna styra stamceller.
Nervceller i samarbete Roland S. Johansson, Inst. för integrativ
medicinsk biologi, belyser det finstämda samspel mellan
hjärnan och sinnesorganen som ligger bakom de enklaste
av våra rörelser, konsten att greppa och hantera föremål med
händerna. Det här börjar ett spädbarn öva på tidigt i livet,
men har inte lärt sig fullt ut förrän i skolåldern.
Proteinklumpar i nervsystemet – mekanism bakom flera sjukdomar
Ludmila Morozova-Roche, Inst. för medicinsk kemi
och biofysik, berättar om den molekylära bakgrunden till en
grupp sjukdomar, bland andra Alzheimers sjukdom, Parkinsons
sjukdom, skellefteåsjukan och Creutzfeldts-Jacobs sjukdom
(”galna ko-sjukan”). Gemensamt för dem är att proteiner
veckar sig på fel sätt och bildar klumpar i nervsystemet.
Transplantation av hjärnceller vid Parkinson Ingrid Strömberg,
Inst. för integrativ medicinsk biologi, ger en inblick i sin
forskning om varför man hittills inte har lyckats fullt ut med att
transplantera hjärnceller för att avhjälpa Parkinsons sjukdom.
Är det möjligt att få nervcellerna att växa ut på rätt sätt?
Multipel skleros – så har behandlingen förbättrats Peter
Sundström, Inst. för farmakologi och klinisk neurovetenskap,
redovisar den positiva utvecklingen för MS-sjuka under sina
14 år som neurolog och forskare. Idag är sjukdomen möjlig att
behandla och bilden av dess orsaker blir allt tydligare.
Kan man ärva ALS? Thomas Brännström, Inst. för medicinsk
biovetenskap, tillhör den s.k. ALS-gruppen vid Umeå
universitet och berättar om framgångsrika försök att komma
åt orsakerna till den dödliga sjukdomen via egenheterna hos
den ärftliga form som förekommer speciellt i norra Sverige
och delar av Finland.
88
Medicinska fakulteten
901 87 Umeå
www.umu.se/medfak