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大 千 世 界 Boundless
達 拉 斯 日 報
星 期 日 2024 年 4 月 21 日 Sunday Apr. 21, 2024
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A2
如 果 没 有 它 , 你 就 会 死
炎 症 是 人 体 与 生 俱 来 的 超 能 力 之 一 。 有 了
它 , 我 们 才 能 抵 抗 感 染 , 疗 愈 伤 痕 。
“ 如 果 你 没 有 炎 症 , 你 就 会 死 去 。” 在 英 国
伯 明 翰 大 学 研 究 慢 性 炎 症 的 爱 德 华 · 罗 尼 尔 (Ed
Rainger) 教 授 告 诉 Live Science,“ 就 是 这 么 简
单 。”
然 而 , 如 果 炎 症 从 一 种 短 暂 的 反 应 变 为 持 续
数 月 甚 至 数 年 之 久 的 反 应 , 那 么 长 期 炎 症 可 能 会
导 致 一 些 疾 病 , 比 如 肝 硬 化 、 类 风 湿 性 关 节 炎
(RA) 和 心 脏 病 等 等 。
过 去 , 医 生 试 图 通 过 阻 断 一 切 炎 症 反 应 来 治
疗 这 些 疾 病 , 但 这 引 起 了 很 严 重 的 副 作 用 , 并 且
不 是 每 次 都 有 效 。 如 今 , 科 学 家 正 在 设 计 新 的 疗
法 , 不 用 清 除 所 有 炎 症 反 应 , 而 是 将 引 发 炎 症 的
细 胞 重 新 编 程 。
在 癌 症 这 样 的 疾 病 中 , 肿 瘤 拦 截 了 炎 症 的 疗
愈 作 用 , 以 此 促 进 自 我 增 殖 , 而 新 的 疗 法 则 会 采
取 相 反 的 行 动 —— 让 炎 症 重 新 回 到 战 斗 状 态 , 使
其 更 好 地 攻 击 那 些 突 变 的 细 胞 。
视 具 体 情 况 而 定 , 炎 症 既 可 能 被 看 作 有 益 ,
也 可 能 被 看 作 有 害 。 不 过 新 的 研 究 表 明 , 在 这 两
种 情 况 下 , 炎 症 都 可 以 得 到 控 制 。
“ 如 果 你 可 以 做 到 这 一 点 ( 控 制 炎 症 ), 那
么 免 疫 系 统 和 炎 症 反 应 就 能 正 常 地 工 作 下 去 ,”
罗 尼 尔 说 道 。
急 性 与 慢 性 炎 症
炎 症 是 身 体 面 对 物 理 创 伤 、 感 染 或 者 毒 素 时
的 自 然 反 应 。 自 古 以 来 , 就 有 医 生 在 不 断 地 描 述
炎 症 。“Inflammare” 在 拉 丁 语 里 的 意 思 是 “ 纵 火
燃 烧 ”, 在 公 元 2 世 纪 , 罗 马 皇 帝 马 可 · 奥 勒 留
(Marcus Aurelius) 的 御 医 盖 伦 (Galen) 将 它 描
述 为 五 个 “ 主 要 症 状 ”: 发 热 、 发 红 、 肿 胀 、 疼
痛 以 及 功 能 丧 失 。
古 时 这 些 医 生 所 描 述 的 , 是 急 性 炎 症 的 特
征 。 发 红 和 发 热 由 局 部 血 管 扩 张 造 成 , 这 样 可 以
运 输 更 多 的 细 胞 到 受 伤 的 组 织 ; 前 列 腺 素 等 化 合
物 的 释 放 则 导 致 疼 痛 和 肿 胀 。 为 了 阻 止 感 染 , 免
疫 系 统 还 会 生 产 大 量 的 致 热 原 (pyrogen), 进 一
步 增 加 前 列 腺 素 的 分 泌 , 引 起 发 烧 。
“ 炎 症 的 核 心 目 的 在 于 阻 止 感 染 , 防 止 感 染
蔓 延 , 并 让 身 体 开 始 恢 复 ,” 哈 佛 大 学 医 学 院
副 教 授 罗 伯 特 · 安 东 尼 (Robert Anthony) 告 诉
Live Science。
在 急 性 炎 症 期 间 , 受 损 的 细 胞 发 出 “ 危 险 ”
信 号 , 引 诱 免 疫 细 胞 到 达 被 攻 击 的 区 域 。 最 先 做
出 反 应 的 细 胞 中 , 包 含 了 类 似 变 形 虫 的 巨 噬 细
胞 , 它 们 吞 噬 有 害 的 入 侵 物 ; 也 包 含 了 中 性 粒 细
胞 , 它 们 负 责 捕 捉 并 杀 死 那 些 敌 人 。 这 些 细 胞 一
旦 被 激 活 , 就 会 产 生 名 为 细 胞 因 子 的 化 学 物 质 ,
通 过 正 反 馈 回 路 来 加 剧 炎 症 。
随 着 急 性 炎 症 的 肆 虐 , 免 疫 系 统 正 在 学 着 更
有 选 择 性 地 瞄 准 敌 人 。
安 东 尼 说 , 通 常 情 况 下 , 急 性 炎 症 在 首 次 感
染 后 7 天 左 右 达 到 顶 峰 , 再 过 大 约 3 天 之 后 开 始 消
退 。 同 时 , 特 定 的 细 胞 负 责 愈 合 伤 口 , 分 泌 抗 炎
信 号 并 促 进 新 的 血 管 和 结 缔 组 织 的 形 成 。
科 学 家 并 未 完 全 了 解 身 体 是 如 何 停 止 急 性 炎
症 反 应 的 。 但 有 些 时 候 , 比 如 在 免 疫 系 统 无 法 充
分 地 控 制 一 场 感 染 的 时 候 , 急 性 炎 症 就 不 会 中
断 。 然 后 , 炎 症 便 可 能 从 一 个 必 需 品 转 变 为 有 害
的 反 应 。
如 果 “ 你 在 第 10 天 左 右 阻 止 这 场 转 变 , 那 就
是 急 性 炎 症 开 始 转 变 为 慢 性 炎 症 的 时 候 ,” 安 东
尼 说 。
在 慢 性 炎 症 期 间 , 中 性 粒 细 胞 、 巨 噬 细 胞 和
其 他 白 细 胞 继 续 存 留 在 炎 症 部 位 。 它 们 大 量 生 产
细 胞 因 子 , 使 炎 症 处 于 高 水 平 状 态 。 炎 症 细 胞 还
会 制 造 刺 激 细 胞 分 裂 的 生 长 因 子 , 以 及 引 起 组 织
损 伤 的 酶 , 然 后 发 出 更 多 的 “ 危 险 ” 信 号 , 使 这
个 循 环 持 续 下 去 。
许 多 疾 病 都 涉 及 到 慢 性 炎 症 , 其 中 包 括 : 类
风 湿 性 关 节 炎 (RA), 一 种 影 响 关 节 的 疾 病 ; 肝
硬 化 , 也 就 是 严 重 的 肝 脏 瘢 痕 ; 以 及 动 脉 粥 样 硬
化 , 即 血 管 中 出 现 一 些 可 能 引 起 可 能 引 起 心 脏 病
发 作 和 中 风 的 斑 块 。 慢 性 炎 症 引 发 的 细 胞 增 殖 和
基 因 突 变 可 以 给 癌 症 创 造 一 个 完 美 的 生 长 环 境 。
历 史 上 的 治 疗
过 去 , 治 疗 方 法 旨 在 把 炎 症 整 体 压 制 下 去 。
举 例 来 说 , 在 20 世 纪 50 年 代 , 科 学 家 发 现 了 一 组
名 为 类 固 醇 (steroids) 的 天 然 化 合 物 的 抗 炎 效
果 , 它 们 能 够 广 泛 抑 制 免 疫 反 应 。 自 那 时 起 , 类
固 醇 变 成 了 治 疗 类 风 湿 性 关 节 炎 等 慢 性 炎 症 疾 病
的 主 流 药 物 。 然 而 , 除 了 广 泛 抑 制 免 疫 系 统 之
外 , 类 固 醇 还 会 引 起 一 些 副 作 用 , 比 如 高 血 压 、
胃 溃 疡 和 情 绪 波 动 。
随 后 , 在 20 世 纪 90 年 代 , 制 药 公 司 开 始 推 出
名 叫 生 物 制 剂 (biologics) 的 药 物 。 许 多 生 物 制
剂 是 通 过 沉 默 不 同 的 细 胞 因 子 ( 以 免 细 胞 因 子 放
大 炎 症 信 号 ) 来 抑 制 炎 症 的 。
然 而 , 与 类 固 醇 一 样 , 生 物 制 剂 通 常 会 大 范
围 抑 制 免 疫 系 统 的 功 能 , 这 增 加 了 感 染 的 风 险 。
比 如 , 治 疗 类 风 湿 性 关 节 炎 的 药 物 托 法 替 尼 (tofacitinib)
针 对 的 是 许 多 细 胞 因 子 共 用 的 一 条 信 号
通 路 , 这 导 致 患 者 更 容 易 遭 到 带 状 疱 疹 病 毒 、 肺
炎 和 尿 路 感 染 的 困 扰 。 出 于 某 些 我 们 不 完 全 了 解
的 原 因 , 生 物 制 剂 并 非 对 每 个 患 者 都 有 效 。
因 此 , 科 学 家 们 正 在 寻 找 更 有 针 对 性 的 方 法
来 转 变 炎 症 有 害 的 一 面 , 主 要 是 通 过 将 参 与 炎 症
的 免 疫 细 胞 进 行 重 新 编 程 。
细 胞 的 重 新 编 程
科 学 家 发 现 巨 噬 细 胞 分 一 种 促 炎 ( 称 为
M1), 一 种 抗 炎 ( 称 为 M2)。( 图 片 来 源 :Wikimedia
Commons/CC-BY-4.0)
英 国 爱 丁 堡 大 学 再 生 医 学 中 心 和 再 生 与 修 复
研 究 所 的 主 任 斯 图 尔 特 · 福 布 斯 (Stuart Forbes)
一 直 在 研 究 巨 噬 细 胞 在 肝 纤 维 化 瘢 痕 组 织 形 成 中
的 作 用 。 他 与 其 他 研 究 人 员 发 现 , 巨 噬 细 胞 实 际
上 分 两 种 : 一 种 是 破 坏 性 的 促 炎 类 型 , 称 为 M1,
另 一 种 是 M2。 福 布 斯 的 一 项 小 鼠 研 究 发 现 ,M2
类 细 胞 可 以 减 少 炎 症 , 促 进 组 织 再 生 。
所 以 , 福 布 斯 的 团 队 将 单 核 细 胞 (monocytes),
也 就 是 巨 噬 细 胞 的 前 体 细 胞 从 严 重 肝 脏
瘢 痕 患 者 的 血 液 中 过 滤 出 来 。 在 实 验 室 培 养 皿
中 , 他 们 利 用 化 学 信 号 促 使 这 些 单 核 细 胞 变 成 M2
版 本 。 研 究 人 员 随 后 将 这 些 经 过 处 理 的 细 胞 重 新
注 射 到 患 者 体 内 。
“ 利 用 这 个 方 法 , 我 们 是 想 要 刺 激 肝 脏 的 再
生 能 力 , 也 就 是 分 解 掉 瘢 痕 组 织 , 这 意 味 将 炎 症
从 形 成 损 伤 的 炎 症 转 变 为 促 进 修 复 的 炎 症 ,” 福
布 斯 对 Live Science 说 道 。
2019 年 , 一 项 9 人 参 与 的 I 期 临 床 试 验 表 明 ,
这 种 方 法 是 安 全 的 ;2023 年 11 月 , 福 布 斯 在 美 国
肝 脏 疾 病 研 究 协 会 (American Association for
the Study of Liver Diseases) 发 表 了 50 人 参 与 的
II 期 临 床 试 验 结 果 , 据 他 形 容 这 种 方 法 的 有 效 性
“ 令 人 鼓 舞 ”。 研 究 团 队 发 现 , 在 长 达 一 年 的 试
验 当 中 , 相 较 于 未 受 到 治 疗 的 对 照 组 , 巨 噬 细 胞
疗 法 减 少 了 可 能 致 死 的 肝 脏 相 关 并 发 症 的 数 量 。
组 织 细 胞
然 而 , 牛 津 大 学 转 化 风 湿 病 学 的 教 授 克 里
斯 · 巴 克 利 (Dr. Chris Buckley) 博 士 说 , 为 了 解
决 炎 症 性 疾 病 的 根 源 问 题 , 你 需 要 了 解 特 定 组 织
里 的 关 键 细 胞 。
比 如 , 在 类 风 湿 性 关 节 炎 中 , 原 本 属 于 适 应
性 免 疫 系 统 的 白 细 胞 错 误 地 攻 击 了 关 节 组 织 。 这
些 白 细 胞 会 激 活 巨 噬 细 胞 和 负 责 形 成 结 缔 组 织 的
成 纤 维 细 胞 , 从 而 促 进 炎 症 。 这 种 疾 病 的 典 型 治
疗 靶 点 就 在 这 群 反 常 的 白 细 胞 , 但 只 有 一 半 患 者
得 到 了 缓 解 。
不 过 , 在 2019 年 发 表 于 《 自 然 》(Nature)
杂 志 的 一 篇 文 章 中 , 巴 克 利 与 同 事 发 现 , 其 中 一
类 成 纤 维 细 胞 促 使 了 类 风 湿 性 关 节 炎 的 炎 症 反
应 , 而 另 一 类 则 促 使 了 骨 关 节 炎 的 骨 质 和 软 骨 损
伤 。 该 研 究 提 出 了 针 对 每 种 疾 病 所 对 应 的 成 纤 维
细 胞 来 治 疗 它 们 的 可 能 性 : 在 类 风 湿 性 关 节 炎
中 , 是 炎 症 性 的 成 纤 维 细 胞 ; 在 骨 关 节 炎 里 , 是
引 发 骨 质 和 软 骨 损 伤 的 成 纤 维 细 胞 。
巴 克 利 说 , 如 果 可 以 同 时 瞄 准 白 细 胞 和 成 纤
维 细 胞 , 说 不 定 能 达 到 100% 的 缓 解 率 。
这 个 治 疗 方 法 仍 在 早 期 阶 段 。 尽 管 如 此 ,
2021 年 的 一 项 由 15 名 类 风 湿 性 关 节 炎 患 者 参 与 的
I 期 临 床 试 验 表 示 , 用 来 抑 制 关 节 之 中 成 纤 维 细 胞
增 殖 的 药 物 塞 利 西 利 (seliciclib) 是 安 全 的 , 这 为
将 来 对 该 药 物 疗 效 的 评 估 清 扫 了 障 碍 。
持 续 煽 风 点 火
对 于 某 些 慢 性 疾 病 , 科 学 家 在 开 发 刺 激 炎 症
的 疗 法 。
比 如 在 癌 症 中 , 巨 噬 细 胞 会 迁 移 至 肿 瘤 并 攻
击 肿 瘤 , 但 癌 细 胞 劫 持 了 这 一 过 程 , 它 们 释 放 的
一 些 化 学 物 质 , 会 使 巨 噬 细 胞 从 促 进 炎 症 的 M1
型 转 变 为 促 进 组 织 再 生 的 M2 型 , 从 而 抑 制 炎
症 , 推 动 肿 瘤 的 生 长 。
有 了 这 些 知 识 背 景 , 北 卡 罗 来 纳 大 学 (University
of North Carolina) 的 肿 瘤 学 助 理 教 授 亚
拉 · 阿 布 杜 (Dr. Yara Abdou) 博 士 和 同 事 想 知
道 , 是 否 可 以 利 用 病 毒 让 癌 症 患 者 体 内 的 巨 噬 细
胞 变 得 更 容 易 识 别 并 攻 击 肿 瘤 细 胞 , 也 就 是 扮 演
M1 型 巨 噬 细 胞 。
2022 年 , 一 项 对 18 名 不 同 实 体 癌 ( 包 括 乳 腺
癌 、 卵 巢 癌 和 食 管 癌 ) 患 者 进 行 的 I 期 临 床 试 验
的 早 期 结 果 表 明 , 使 用 这 些 叫 做 CT-0508 的 重 编
巨 噬 细 胞 是 一 种 安 全 的 治 疗 方 法 , 且 效 果 乐 观 。
阿 布 杜 在 一 封 电 子 邮 件 里 提 到 :“ 我 们 也 可
以 看 出 ,CT-0508 巨 噬 细 胞 能 够 引 发 肿 瘤 微 环 境
的 炎 症 。” 她 说 , 这 些 巨 噬 细 胞 还 召 集 并 激 活 了
其 他 负 责 消 灭 癌 症 的 免 疫 细 胞 。
阿 布 杜 说 , 团 队 将 在 2024 年 报 告 更 多 的 试 验
数 据 。 基 于 现 有 的 结 果 , 该 团 队 还 计 划 在 2024 年
的 一 项 I 期 临 床 试 验 中 检 验 一 种 名 为 CT-0525 的 替
代 疗 法 , 该 疗 法 使 用 的 是 重 新 编 程 的 单 核 细 胞 ,
而 非 巨 噬 细 胞 。
下 一 步
有 了 一 次 II 期 临 床 试 验 的 经 历 作 为 支 撑 , 福
布 斯 和 他 的 同 事 想 在 肝 硬 化 患 者 身 上 检 验 巨 噬 细
胞 疗 法 的 一 种 更 先 进 的 版 本 。
福 布 斯 说 :“ 目 前 , 肝 脏 移 植 与 终 身 护 理 是
晚 期 肝 硬 化 患 者 的 唯 一 选 择 。” 因 此 , 巨 噬 细 胞
疗 法 可 以 为 “ 这 个 庞 大 且 不 断 增 长 的 患 者 群 体 提
供 一 种 新 的 治 疗 选 择 ”。
在 细 胞 水 平 上 , 巴 克 利 希 望 能 更 多 地 了 解 是
什 么 促 使 成 纤 维 细 胞 变 成 促 炎 型 和 损 伤 软 骨 型 ,
从 而 探 究 这 两 种 形 式 的 细 胞 是 否 来 源 于 同 一 个 前
体 细 胞 , 以 及 哪 些 因 素 能 够 调 节 这 个 过 程 。
巴 克 利 和 他 的 同 事 在 2021 年 的 一 篇 综 述 文 章
中 写 道 , 如 果 能 够 更 多 地 了 解 这 些 成 纤 维 细 胞 ,
无 论 是 在 健 康 状 态 还 是 疾 病 状 态 下 , 都 可 以 解 锁
它 们 在 组 织 修 复 方 面 的 治 疗 潜 能 。
至 于 阿 布 杜 和 她 的 团 队 正 在 研 发 的 癌 症 疗
法 , 她 说 还 有 许 多 问 题 需 要 解 决 。 例 如 , 团 队 需
要 细 致 地 调 整 给 病 人 的 确 切 剂 量 , 并 评 估 它 对 哪
种 癌 症 会 更 有 效 。
尽 管 如 此 , 他 们 还 是 希 望 能 够 进 入 下 一 阶 段
的 测 试 , 即 II 期 临 床 试 验 , 且 如 果 能 够 成 功 , 在
未 来 的 某 一 天 就 可 以 将 疗 法 推 广 到 患 者 身 上 。
归 根 结 底 , 阿 布 杜 与 其 他 人 正 在 做 的 , 是 重
塑 我 们 看 待 炎 症 的 方 式 ; 它 不 单 单 是 一 个 需 要 修
改 的 缺 点 , 还 是 一 股 可 以 被 控 制 和 利 用 的 、 不 可
思 议 的 力 量 。