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2 THEORETISCHE GRUNDLAGEN 34
der Magenschleimhaut und wird als magenspezifisches Tumorsuppressorgen
diskutiert.
In vitro tritt eine pS2-Expression nach 17ß-Estradiol-Inkubation von Brustkrebszellen
als direkter transkriptionaler Effekt auf, der durch Antiestrogene aufgehoben werden
kann. In vivo in Brusttumoren wird pS2 durch Estrogene induziert und korreliert mit
der Anwesenheit des Estrogenrezeptors. Für einige ER-negative Tumoren werden
andere Faktoren vermutet, die pS2 induzieren. Die Funktion in Brustkrebszellen ist
gänzlich unbekannt. Klinisch wird pS2 als Tumormarker bei der Brustkrebsprognose
eingesetzt. (Balleine and Clarke, 2001; Martin et al., 1998)
Die 5`-flankierende Region des pS2-Gens enthält neben der TATA-Box, -23/-29, ein
CAAT-Element, -64/-72, eine konservierte Sequenz, deren Veränderung die
Transkriptionsgeschwindigkeit des Gens stark reduziert. (Kim et al, 2000; Stack et
al., 1988; Voet, 1994)
Die Promotor-Region des pS2-Gens enthält -405/-393 bp stromaufwärts des
Transkriptionsstartpunktes die nicht perfekt palindromische Sequenz eines 13-bp-
EREs. Die Promotor-/Enhancer-Region, von Nucleotid -425 bis Nucleotid -332,
spricht auf EGF, Tumorpromotor TPA und die Proto-Onkoproteine c-Ha-ras und c-jun
an. Zusätzlich ist ein AP-1-Motiv in 5`-Region stromaufwärts des EREs beschrieben.
(Martin et al., 1998; Ribieras et al., 1998; Rochefort, 1995)
Abbildung 23: Schematische Darstellung der regulatorischen Elemente des pS2-Promotors (nach
Martin et al., 1998; Ribieras et al., 1998)
Kim et al. postulieren die Bindung des ligandfreien Estrogenrezeptors mit der
hypersensitiven Hälfte des EREs in Abwesenheit des Hormons und die Bindung des
E2-gebundenen Rezeptors mit beiden Palindromhälften in Anwesenheit des
Liganden. Die Befunde implizieren unterschiedliche Aufgaben des EREs in
Ruhephasen, Aktivierung und Aufrechterhaltung der pS2-Genexpression. (Kim et al.,
2000)