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Einleitung
Vps10p-Rezeptoren und fungiert als Ko-Rezeptor des p75NTR, der auch die
Verteilung des p75NTR zwischen intrazellulären Golgi-Kompartimenten und Zell-
membran reguliert (Nielsen et al., 2001; Mazella, 2001).
Über die Aktivierung von NF-κB ist der p75NTR aber auch in der Lage, über-
lebensfördernde Signale weiterzuleiten, was beispielsweise, wie in Abschnitt 1.4.5
beschrieben, in Kooperation mit Trk-Rezeptoren ermöglicht wird. Ganz in Abhängig-
keit des jeweiligen Bindungspartners kann der p75NTR also sowohl das Überleben
(p75NTR/Trk) von Nervenzellen unterstützen, als auch deren Zelltod auslösen
(p75NTR/Sortilin).
1.4.6 Signaltransduktion von Trk-Rezeptoren
Trk-Rezeptoren sind typische Mitglieder der Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Familie,
die nach Neurotrophinbindung dimerisieren und durch eine trans-Autophosphorylie-
rung intrazelluläre Tyrosine phosphorylieren. Diese rekrutieren als Bindungsstellen
für Proteine mit Phosphotyrosinbindungs-(PTB-) bzw. Src-Homologie-(SH2-) Domä-
nen zahlreiche Effektorproteine. Die dadurch hauptsächlich aktivierten Signalwege
sind MAPK, PI3K und PLCγ.
Zu einer transienten Aktivierung von MAPK kommt es dabei über die Rekrutie-
rung und Aktivierung von Shc (Nimnual et al., 1998). Länger anhaltende Aktivierung
von Ras und damit des MAPK-Signalwegs wird erst durch die Bindung von Frs2 an
die selbe Bindungsstelle ermöglicht (Kao et al., 2001). Durch die Assoziation von Trk-
Rezeptoren mit ARMS, einem Ankyrin-reichen Transmembranprotein, kommt es
ebenfalls zu einer lang anhaltenden MAPK-Aktivierung (Arevalo, 2001). Hier wird die
MAPK-Kaskade über eine Phosphorylierung von Rap1 und B-RAF aktiviert (York,
1998). Wie im Jahr 2000 durch eine Mutationsstudie bei sympathischen Nervenzellen
gezeigt werden konnte, wird durch eine Veränderung der Shc-Bindungsstelle von
TrkB speziell das Überleben und das Auswachsen von Axonen beeinträchtigt, wobei
dafür gleichzeitig die Aktivierung von MEK für beide Effekte als notwendig beschrie-
ben wurde (Atwal et al., 2000). Die physiologische Bedeutung der unterschiedlichen
Dauer einer MAPK-Aktivierung konnte ursprünglich in der Phäochromozytom-Zelllinie
PC12 gezeigt werden. Die Stimulation mit EGF führt dort lediglich zu einer transien-
ten Aktivierung der MAPK-Kaskade (< 60 min) und fördert die Proliferation der
Zellen. Für eine Differenzierung mit dem Auswachsen von Neuriten ist jedoch eine
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