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Einleitung
ne phosphoryliert werden (Yarden and Sliwkowski, 2001). Obwohl ErbB-Rezeptoren
damit als archetypische Vertreter von Rezeptor-Tyrosin-Kinasen gelten, werden die
von ihnen induzierten Signalwege von der Tatsache beeinflusst, dass sich die einzel-
nen Familienmitglieder zu unterschiedlichen Homo- und Heterodimeren assoziieren
können. Sowohl ErbB2 als auch ErbB3 agieren dabei nicht eigenständig. So ist
ErbB2 auf der einen Seite nicht fähig, Liganden zu binden (Klapper et al., 1999), auf
der anderen Seite besitzt ErbB3 eine nicht funktionelle intrazelluläre Kinasedomäne
(Guy et al., 1994). Trotzdem nehmen beide an Liganden-induzierten Signalwegen
teil, indem sie als Ko-Rezeptoren der weiteren ErbB-Familienmitglieder deren
Fähigkeit zur Ligandenbindung und Signaltransduktion modulieren (Graus-Porta et
al., 1997). Die Spezifität der zellulären Signale wird schließlich durch die Natur der an
den aktivierten Rezeptor rekrutierten Moleküle bestimmt, wobei es sich hauptsächlich
um Proteine mit Src-Homologie 2-Domänen (SH2) handelt wie Shc, Grb2 oder auch
PLCγ (Hynes and Lane, 2005; Yarden and Sliwkowski, 2001). Zusammen mit den
zahlreichen Liganden der ErbB-Familie ergibt sich somit ein sehr breites Spektrum
induzierter Signalkaskaden. Die Regulation von Proliferation, Differenzierung und
Überleben läuft dabei hauptsächlich über MAPK-, STAT3-, STAT5- und PI3K-Signal-
wege.
1.5.2 Die Liganden der EGFR/ErbB-Familie
Die Liganden der EGFR/ErbB-Familie bilden eine Gruppe strukturell verwand-
ter Wachstumsfaktoren, die alle eine konservierte EGF-Domäne besitzen. (Riese and
Stern, 1998). Neben EGF sind TGFα (transforming growth factor α), Amphiregulin
(AR), HB-EGF (Heparin-binding EGF-like growth factor), BTC (β-cellulin) und
NDF/HRG (Heregulin) weitere Mitglieder dieser Gruppe. Alle diese Wachstumsfakto-
ren besitzen spezifische Bindungseigenschaften. EGF, Amphiregulin und TGFα
binden vor allem an den EGFR, während Betacellulin, HB-EGF und Epiregulin glei-
chermaßen an EGFR und ErbB4 binden (Hynes et al., 2001). Die Neureguline (NRG)
stellen eine dritte Ligandenfamilie dar, wobei NRG-1 und NRG-2 an ErbB3 und
ErbB4 binden, während NRG-3 und NRG-4 die Liganden für ErbB4 sind, jedoch nicht
für ErbB3 (Zhang et al., 1997; Harari et al., 1999). Ein spezifischer Ligand für ErbB2
konnte bislang nicht identifiziert werden. Da ErbB2 jedoch als Bindungspartner in
Heterodimeren mit anderen ErbB-Familienmitgliedern identifiziert werden konnte
(Graus-Porta et al., 1997), wird dessen hauptsächliche Funktion in der Modulation
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