Kasuistiken aus der endokrinologischen Sprechstunde

Kasuistiken
aus der
endokrinologischen
Sprechstunde
1. Münchener Symposium
Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin
Berufsverband
Reproduktionsmedizin Bayern (BRB)
25. Juni 2005

Dr. Markus S. Kupka
Arbeitsgruppe Kinderwunsch
Reproduktionsmedizin & Endokrinologie
Ludwig-Maximilians-Universität
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Direktor: Prof. Dr. K. Friese
Klinikum der Universität München - Innenstadt
Maistrasse 11
D - 80337 München
www.ivf-maistrasse.de

Fallbericht R. M.

Fallbericht R. M.
Alter 31 Jahre
Grund der Vorstellung prim. Amenorrhoe
Zyklus prim. Amenorrhoe
Gewicht 85
Größe 172
Diagnostik ?

Fallbericht R. M.
transvag. U-Schall rel. kleiner Uterus
Endometrium basal
Ovarien erkennbar
keine Zysten, kein Follikel

Fallbericht R. M.
Parameter Wert Norm
FSH 1,0 2,0 - 12,0 U/l
LH
PRL
E-2
P
gesamt-T
DHEA-S
TSH
0,80 1,0 - 18,0 U/l
382 30,0 - 500,0 µU/ml
10 30,0 - 150,0 pg/ml
0,2 4,7 - 20,0 ng/ml
0,2 bis 1,2 ng/ml
0,4 0,50 - 4,00 µg/ml
1,5 0,30 - 4,00 µU/ml

Fallbericht R. M.
Nebenbefund
Kinderwunsch
Anosmie

Fallbericht R. M.
Laparoskopie
Hysteroskopie
Es zeigen sich zwei schlanke Kanäle in Richtung beider Ostien mit einem breiten, ca. 1/3 des Cavums
einnehmenden Septum. Die Schleimhaut erscheint unauffällig. Das rechte Ostium ist gut einsehbar mit
Bubble-Bildung, das linke Ostium in der Tiefe zu erahnen. Der Zervikalkanal ohne Besonderheiten. Vom
hysteroskopischen Befund her kann noch nicht zwischen einem Uterus subseptus und einem Uterus bicornis
unterschieden werden.
Laparoskopie
Uterus mittelständig, nahezu vollständig normal konfiguriert mit allenfalls minimal angedeuteter
Herzform, antevertiert/-flektiert. Es finden sich keine Adhäsionen oder Anzeichen für Endometrioseherde.
Die Ovarien sind beidseits von normaler Farbe und Lokalisation, jedoch deutlich kleiner, etwa 2x1 cm,
was einer Ovarialhypoplasie entspricht. Die Tuben sind beidseits stark geschlängelt und elongiert, die
Fimbrientrichter bds. zart, das Schleimhautrelief erkennbar. Der Blick in den Oberbauch zeigt keine
Besonderheiten, keine Hinweiszeichen für Endometriose. Leberoberfläche glatt, Kante scharf, Gallenblase
gefüllt. Appendix vermiformes unauffällig. Der Blick in den Douglas’schen-Raum ist ebenfalls unauffällig.

Fallbericht R. M.
Chromopertubation
Blauaustritt ist beidseits prompt erkennbar.

Fallbericht R. M.
Diagnose Kallmann-Syndrom (Olfacto-genitales Syndrom)
Genetisch bedingte Assoziation von
hypogonadotropem Hypogonadismus
und Anosmie.
Der Hypogonadismus ist durch verminderte
oder fehlende Sekretion von GnRH und
entsprechend niedrige oder fehlende FSHund
LH-Spiegel bedingt, die zum Ausbleiben
der normalen Geschlechtsreifung führen
können.
Das Bestehen einer nichtselektiven
Hyposmie
oder Anosmie ist essentiell für die
Diagnose-
Stellung und bedingt durch die Störung der
Migration der GnRH-Neurone und
Entwicklungsstörung des Riechhirns.
Weitere assoziierte Störungen
(Synkinesien,
unilaterale renale Agenesie, Pes cavus)
können
gefunden werden.

Fallbericht R. M.
Die Symptome sind durch einen
Defekt in der axonalen Wanderung
von zwei neuronalen
Subpopulationen, den GnRH
produzierenden Neuronen und den
olfaktorischen Neuronen, bedingt.
Häufigkeit
männliches Geschlecht: 1: 10.000
weibliches Geschlecht: 1: 50.000
Die Beschreibung von autosomal
dominanter, autosomal rezessiver
und X-chromosomal rezessiver
Vererbung weist auf die genetische
Heterogenität des Kallmann-
Syndroms hin, wobei inter- und
intrafamiliär variable Penetranz und
Expressivität besteht.
Die X-chromosomal gekoppelte Form
des Kallmann-Syndroms scheint am
häufigsten vorzukommen, wodurch
die höhere Inzidenz bei Männern
erklärt wird.

Fallbericht R. M.
Das Gen (KAL-X) für die Xchromosomal
vererbte Form des
Kallmann-Syndroms konnte auf dem
distalen kurzen Arm des X-
Chromosoms (Xp22.3) kartiert und in
der Folge isoliert werden.
Bei Patienten mit Kallmann-Syndrom
wurden verschiedenste Mutationen
(Punktmutationen, nonsense-
Mutationen, missense- und splicesite-Mutationen)
gefunden.
Patienten mit Deletionen der Region
Xp22.3 zeigen im Sinne eines
"contiguous gene syndrome" oft
zusätzliche Symptome wie sie bei
Ichthyosis-X, Chondrodysplasia
punctata, okulärem Albinismus
und/oder mentaler Retardierung
gefunden werden. Dies läßt auf den
Verlust weiterer Gene aus dieser
Region schließen. Die autosomalen
Kallmann-Gene konnten bisher noch
nicht genau kartiert werden.
In 11 Mitosen
normaler weiblicher
Chromosomensatz
KAL-X Gen-Nachweis noch
nicht abgeschlossen

Fallbericht R. M.
weitere Diagnostik?
Knochendichte-Messung

Fallbericht R. M.
DEXA Dual Energy X-ray Absorptiometry (=DXA)
Absorptiometrie unter Verwendung von Photonen
zweier unterschiedlicher diskreter Energien
(38 und 70 keV)
-> Bestimmung des Knochenmineralsalzgehaltes
(BMC = bone mineral content) der
"durchgescanten" Körperregionen
-> planimetrische Ermittlung der Knochendichte
(BMD = bone mineral density)

Fallbericht R. M.
DEXA ist das etablierteste Verfahren zur Messung der
Knochendichte.
andere Methoden sind:
QCT volumetrische Knochendichte-Messung
Nachteil: relativ hohe Strahlenbelastung
QUS Erfassung von Knochenstruktureigenschaften mit
quantitativem
Ultraschall
LWS-Messung
Schenkelhals-Messung

Fallbericht R. M.
An großen Normkollektiven wurden BMD-Durchschnittswerte
(bone mineral density) mit entsprechenden Standardabweichungen (SD)
ermittelt; diese erlauben bei einer Messung die Angabe von
T-Wert = Abweichung des Meßergebnises von der peak bone mass
(junger Erwachsener, 30-jährig) ausgedrückt in SD
Z-Wert = Alters- (und körpergewichts-) korrigierter Wert
WHO-Definition: Osteopenie T -1 bis –2,5
Osteoporose T < -2,5

Fallbericht R. M.
ausgeprägte Osteopenie
LWK 1-4: durchschn. Mineralsalzgehalt = 0,926 g/cm²
T-Wert = - 2,0 SD
Z-Wert = - 2,7 SD

Fallbericht R. M.
Therapie-Optionen ?

Fallbericht R. M.
1. INS
rec. FSH (Gonal-F)
150 I.E. – 300 I.E.
E-2 max 60 pg/ml.
2. INS
rec. FSH (Puregon)
300 I.E.
+
rec. LH (Luveris) à 75
I.E.

Fallbericht R. M.
HRT

Fallbericht F. N.

Fallbericht F. N.
Alter 30 Jahre
Grund der Vorstellung Hirsutismus
„Zyklusunregelmäßigkeiten“
Zyklus Oligomenorrhoe (4-5 Moate)
Menarche 12 Jahre
Größe 160
Gewicht 45
Diagnostik ?

Fallbericht F. N.
transvav. U-Schall sonographisch > 10 Follikel
2-8 mm Durchmesser,
periphere Lage
Stromahyperplasie
vergrösserte Ovarien
Sonographisch: PCO

Fallbericht F. N. Bewertung des Body-Mass-Index (BMI)
nach WHO 1998:
Mangelernährung Grad 1 17,0 - 18,5
Mangelernährung Grad 2 16,0 - 17,0
Mangelernährung Grad 3 < 16
Untergewicht < 18,5
Normalgewicht 18,5 - 24,9
Übergewicht > 25
Prä-Adipositas 25,0 - 29,9
Adipositas Grad 1 30,0 - 34,9
Adipositas Grad 2 35,0 - 39,9
Adipositas Grad 3 > 40
BMI und Alter
19-24 Jahre 19-24
25-34 Jahre 20-25
35-44 Jahre 21-26
45-54 Jahre 22-27
55-64 Jahre 23-28
>64 Jahre 24-29
nach DGE, Ernährungsbericht 1992:
Klassifikation m w
Untergewicht 40
F.N. = 30 Jahre, BMI = 17,6

Fallbericht F. N.
4. ZT. nach Duphaston (Dydrogesteron Tbl. à 10 mg 2/d über max. 14 Tage)
Parameter Wert Norm
FSH 2,7 2,0 - 12,0 U/l
LH
PRL
E-2
P
T
9,6 1,0 - 18,0 U/l
476 30,0 - 500,0 µU/ml
52 30 - 120 pg/ml
0,3 0,3 - 4,0 ng/ml
1,2 bis 1,2 ng/ml
TSH 2,0 2 - 12 U/l
Cortisol 15,1 4 - 19 µg/dl
DHEA-S 1,2 0,5 – 4,0 µg/ml
17-α-OH-P 76 10 - 110 ng/dl
SHBG 31,8 18 – 144 nmol/l
AD 3,5 bis 3,5 ng/ml

Fallbericht F. N.
• Stein und Leventhal (1935):
– Amenorrhoe, Hirsutismus, PCO-Morphologie, Adipositas
• NICHD-Konsensus = National Institute of Child Health and
Human Development (1990)
- Hyperandrogenämie und Anovulation,
– Ausschluss anderer Ätiologie (Dunaif 1992)
• Rotterdam-Konsensus (2003):
– Hyperandrogenämie
PCO-Definitionen
– Oligomenorrhoe und/oder Anovulation
– PCO-Morphologie ist Kriterium
– Zwei Kriterien müssen erfüllt sein (Fauser 2003)

Fallbericht F. N.
“Presence of 12 or more follicles in each ovary
measuring 2–9 mm in diameter, and/or increased
ovarian volume (10 mL)”
The follicle distribution should be omitted as
well as the increase in stromal echogenicity
and volume.
Only one ovary fitting this definition is sufficient
to define PCO.

Fallbericht F. N.
PCO: Häufigkeit und Bedeutung
• Prävalenz: 4-7 % aller Frauen (Carmina 1999)
• Hauptursache anovulatorischer Infertilität
• Spätfolgen:
– Assoziation mit metabolischem Syndrom
– Assoziation mit onkologischen Erkrankungen

Fallbericht F. N.
• Sterilität (74%)
• Hirsutismus/Akne (69%)
• Oligo-Amenorrhoe (51%)
• Adipositas (41%)
PCO: Klinik
• Virilisierung (31%)
• dysfunktionelle Blutungen (29%)
Morphologie

Fallbericht F. N.
• Pathologische Glukosetoleranz bei 25-60 % aller PCOS-Patientinnen
(Dunaif 1989)
• Hyperinsulinämie auf dem Boden einer Insulinresistenz
• Insulinwirkung
PCO: Hyperinsulinämie
– wirkt am Ovar als Co-Gonadotropin wie LH
– senkt SHBG-Synthese, erhöht freie Androgene
– Rezeptordefekt ? Modifizierte intraovarielle Signaltransduktion ?

Fallbericht F. N.
• metabolische und atherogene Risikofaktoren (Reaven 1988)
– Hyperinsulinämie
– pathologische Glukosetoleranz
– Diabetes Typ II
– Hypertonus
– Dyslipidämie
– Adipositas (Stamm)
– Hyperurikämie
– Hyperkoagulabilität
PCO: Metabolisches Syndrom
• 3-fach erhöhtes Risiko für KHK, Schlaganfall (Isomaa 2001)

Fallbericht F. N.
Insulinresistent-Testung
Verabreichung von Glukose (1 g Glukose/kg KM als 20 %ige Lösung)
0 30 min 60 min
Blutzucker 86 111 143 116 mg/dl
Insulin
120 min
23 85 214 235 µU/ml

Fallbericht F. N.
Insulinresistent-Testung
Das HOMA-Modell (homeostasis model assessment) ist ein
mathematisches Modell, das über die Nüchtern- Plasma-Glukose und
Nüchtern-Insulin-Konzentration eine Berechnung der Insulinresistenz
erlaubt.
Norm: bis 4,0 hier: 20,5 -> path. Werte
Empfehlung: Metformin einschleichend bis 3 x 500 mg/d
LSK mit Ovar-Drilling

Fallbericht F. N.
• Wirkmechanismus:
– Insulinsensitizer
PCO: Metformin
– Suppression der hepatischen Gluconeogenese
– Senkung des Serum-Insulins
• Effekte bei PCOS:
– Senkung der Androgenspiegel
– Wiederauftreten von Zyklen / Verbesserung der Intervalle
– Ovulationen, Schwangerschaften
– unabhängig von Gewichtsverlust (Moghetti 2000)

Fallbericht F. N.
PCO: Therapie – ohne Kinderwunsch
• Ziel: Reduzierung hyperandrogenämischer Folgen und mittel- bis
langfristiger metabolischer Risiken
• Bei Übergewicht: Lebensstil ändern
• Medikamentöse Therapie:
– „Pille“ mit anti-androgenem Gestagenanteil
– Metformin
– Dexamethason, Androcur, (Spironolacton, Finasterid)
• Chirurgische Therapie:
– Laserkoagulation
• Mechanische Therapie:
– Epilation, Laser

Fallbericht F. N.
LSK mit Ovar-Drilling

Fallbericht F. N.
PCO: Therapie – mit Kinderwunsch
• Ziel: Induktion eines Follikelwachstums, Ovulation
• bei Übergewicht: Lebensstil ändern
• Medikamentöse Therapie:
– Clomifen (first line therapy)
– FSH low-dose (cave Mehrlingsrisiko)
– Metformin
• Assistierte Reproduktion:
– Insemination oder IVF (cave Mehrlingsrisiko,
Überstimulation)