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3.2.1.1 Allgemeiner Teil Pharmakologie
3.2.1.1 Intravenöse Anästhesie – TIVA
V. VON DOSSOW-HANFSTINGL
15 Urologie
1 Allgemeiner Überblick –
Pharmakologische Grundlagen
Ein wichtiges Ziel der Anästhesieführung
ist es, eine adäquate Medikamentenwirkung
während des gesamten Verlaufes einer
Operation bis in die postoperative Phase
sicherzustellen. Zu den Anästhetika zählen
Hypnotika, Analgetika und die Muskelrelaxanzien.
Diese Medikamente werden
verabreicht, um die bewusste und unbewusste
Wahrnehmung zu unterdrücken,
um die hämodynamischen Reaktionen auf
schmerzhafte Stimuli zu dämpfen und um
ein bewegungsfreies Operationsfeld zu gewährleisten.
Um dieses therapeutische Ziel
zu erreichen, muss die Dosierung der Anästhetika
den individuellen Bedürfnissen des
einzelnen Patienten ständig angepasst
werden.
Eine unabdingbare Voraussetzung für eine
adäquate Narkoseführung sind die Kenntnisse
der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
der in der Anästhesie verwendeten
intravenösen Substanzen, um folgende
Anforderungen an die Narkose zu gewährleisten
[1]:
• Steuerbarkeit: Vertiefen, Abflachen oder
Beenden der Narkose bei Bedarf möglich
• Ausreichende Sicherheitsbreite: Dosierung
zum Ausschalten von Schmerzempfinden
und Bewusstsein sollte um
ein Vielfaches niedriger sein als die Dosierung,
bei der vitale Funktionen ausfallen
(Regulation von Herz-Kreislauffunktion,
Temperatur, Wasser- und Elektrolythaushalt)
• Reversibilität: rasches Abklingen der
Ausfallserscheinungen nach Ende der
Narkose
• Heute wird im englischsprachigen
Schrifttum der bekannte Aphorismus
zur Erläuterung der Pharmakokinetik
und Pharmakodynamik herangezogen
[2, 3].
Merke: „Pharmacokinetics is what the
body does to the drug“. „Pharmacodynamic
is what the drug does to the body“.
Intravenöse Anästhetika besitzen einen
schnellen Wirkungseintritt und sind daher
zur Narkoseeinleitung meist besser geeignet
als die Inhalationsanästhetika. Die
Steuerbarkeit der Wirkung während der
Narkose ist allerdings ungünstiger.
1.1 Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik befasst sich ganz allgemein
mit den Einflüssen des Organismus
auf Pharmaka. Sie beschreibt insbesondere
die Verteilung von Medikamenten im Körper
sowie deren Ausscheidung. Dazu nutzt
sie vor allem Kompartimentmodelle, die es
ermöglichen, den zeitabhängigen Verlauf
von Plasmakonzentrationen zu berechnen
und auch vorherzusagen. Die Pharmakokinetik
untersucht dabei den Zusammenhang
zwischen der Dosierung eines Medikamentes
und dem resultierenden Konzentrationsverlauf.
Für die meisten der in
Eckart • Jaeger • Möllhoff – Anästhesiologie – 21. Erg.-Lfg. 2/11 1
7 Gefäßchirurgie 6 Anästhesieverfahren 5 Begleiterkrankungen 4 Neurochirurgie 3 Pharmakologie 16 Schmerztherapie
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Pharmakologie Allgemeiner Teil 3.2.1.1
7 Gefäßchirurgie 6 Anästhesieverfahren 5 Begleiterkrankungen 4 Neurochirurgie 3 Pharmakologie 16 Schmerztherapie 15 Urologie
der Anästhesie angewandten Medikamente
liegt eine lineare Pharmakokinetik im
eingesetzten Dosierungsbereich vor. Dies
bedeutet, dass die pharmakokinetischen
Parameter wie z.B. die Gesamtclearance,
Verteilungsvolumen und Halbwertszeit
konzentrations- bzw. dosisabhängige Größen
sind.
Die Pharmakokinetik eines intravenösen
Anästhetikums wird im Wesentlichen durch
zwei Prozesse bestimmt [2]:
Verteilungsvolumen (V d ): Das Verteilungsvolumen
stellt den Zusammenhang zwischen
der Dosis und der Konzentration eines
Pharmakons her
V d =
Menge (Dosis)
Konzentration
1.1.1 Die Bestimmung des Verteilungsvolumens
Ein typischer Ansatz ist die Verabreichung
einer intravenösen Dosis D als Bolus und
die nachfolgende Messung der Blut- und
Plasmakonzentration. Voraussetzungen
sind allerdings, dass der Arzneistoff homogen
verteilt sowie die bis dahin aus dem
Volumen entfernte Menge des Arzneistoffes
fassbar ist. In der Regel ist die entfernte
Menge eines Arzneistoffes aus dem Volumen
nicht bestimmbar. Daher ist es sinnvoll,
das Verteilungsvolumen bei einer länger
dauernden Dosierung zu bestimmen.
Beispiel: Bolusgabe Propofol: 150 mg, Konzentration:
C 0 = 5 µg/ml, so ergibt sich ein
initiales Verteilungsvolumen: 30 l
Clearance (Cl): Die Clearance ist das fiktive
Blutvolumen, aus dem pro Zeiteinheit die
Substanz vollständig eliminiert wird.
2 Eckart • Jaeger • Möllhoff – Anästhesiologie – 21. Erg.-Lfg. 2/11
Steady state: Je länger die Applikation eines
Pharmakons erfolgt, desto wahrscheinlicher
das „Steady state“, das sogenannte
Fließgleichgewicht. Im „Steady state“ ist
die Menge, die pro Zeiteinheit dem Körper
zugeführt wird, gleich der Menge, die aus
dem Körper eliminiert wird. Zur Aufrechterhaltung
des „Steady state“ ist die Dosierungsrate
umso größer, je höher die Konzentration
des Anästhetikums sein soll. Das
bedeutet, dass ausgehend von einer linearen
Pharmakokinetik, eine direkte Proportionalität
zwischen der Applikationsrate und
Konzentration besteht. Eine Verdopplung
der Dosierung bewirkt eine Verdopplung
des Konzentrationsverlaufs [2].
Beispiel: Einleitungsdosis (loading dosis) =
Verteilungsvolumen × gewünschte Konzentration
d.h. V = 30 l, gewünschte Konzentration
= 3 µg/ml = 150 mg
Erhaltungsdosis: Clearance × gewünschte
Konzentration, d.h. Cl: 1,5l/min × 3 µg/ml =
4,5 mg/min
1.1.2 Kompartimentmodelle
Kompartimentmodelle lassen sich anhand
eines hydraulischen Modells sehr anschaulich
erklären (z.B. Wassereimer). Der Boden
(Querschnittsfläche) des Eimers stellt das
Verteilungsvolumen dar, die Wasserhöhe
entspricht der Konzentration. Das zugeführte
Wasser ist die Menge einer Substanz,
die dem Körper zugeführt wird. Bei
einer definierten zugeführten Menge Wasser,
nimmt der Wasserspiegel (Konzentration)
zu wenn die Querschnittsfläche des Eimers
(Verteilungsvolumen) abnimmt.
22

3.2.1.1 Allgemeiner Teil Pharmakologie
Merke: Je größer das Verteilungsvolumen,
desto geringer die Konzentration.
Je kleiner das Verteilungsvolumen,
desto größer die Konzentration.
Die bekanntesten pharmakokinetischen
Modelle für intravenöse Anästhetika sind
„mammilläre“ 2- oder 3-Kompartimentmodelle,
die aus einem zentralen Kompartiment
oder Verteilungsvolumen und einem
oder 2 peripheren Kompartimenten bzw.
Verteilungsvolumina bestehen. Mamillär
bedeutet, dass in das zentrale Verteilungsvolumen
dosiert wird, die Elimination nur
aus diesem erfolgt, und die peripheren
Kompartimente nur mit diesem verbunden
sind und nicht untereinander.
1.1.3 Kontextsensitive Halbwertszeit
Eine kontinuierliche Infusion ist geeigneter,
um den Plasmaspiegel der Anästhetika
über längere Zeit konstant im therapeutischen
Bereich zu halten. Bei einer länger
andauernden Infusionsdauer wird der Konzentrationsabfall
weniger von Umverteilungsvorgängen
und umso mehr von der
Höhe der Clearance sowie deren Verhältnis
zum Verteilungsvolumen bestimmt. Betrachtet
man die Geschwindigkeit des Konzentrationsabfalles
in Relation zum therapeutischen
Bereich, erhält man eine Vorstellung
von der zu erwartenden Nachwirkzeit
nach Abstellen der Infusion. Hierbei
wird klar, dass die Eliminationshalbwertszeit
als eine die Anästhesiedauer bestimmende
Größe nicht zutreffend ist, da sie einen
Konzentrationsbereich weit unterhalb
der Wirkschwelle beschreibt. Speziell für
die neueren Anästhetika wurde daher das
Konzept der kontext-sensitiven Halbwertszeit
entwickelt.
Merke: Die kontextsensitive Halbwertszeit
ist die Zeit, die benötigt wird,
um von einer gegebenen Ausgangskonzentration
um 50 % auf 50 % dieser
Konzentration abzufallen, in Abhängigkeit
von der Infusionsdauer (also
dem Kontext). Die kontextsensitive
Halbwertszeit ist somit ein indirektes
Maß für die Steuerbarkeit einer Substanz
bei Infusionsdosierung.
1.2 Pharmakodynamik
Die Pharmakodynamik beschreibt die Einflüsse
eines Pharmakons auf den Organismus.
Sie setzt die Wirkung eines Medikaments
in Beziehung zu dessen Konzentration.
Die pharmakodynamischen Parameter
sind in der Regel zeitunabhängig und die
Beziehung zwischen Konzentration und
Wirkung ist nicht-linear.
1.2.1 Biophase und Effektkompartiment
Der Pharmakologe SEGRÉ [4] hatte schon
frühzeitig beobachtet, dass die Erhöhung
des Blutdrucks dem Verlauf des Blutspiegels
von Noradrenalin nur verzögert folgt.
Ein ähnliches Phänomen wurde bereits für
das Muskelrelaxans Pancuronium beschrieben
[5]. Das Problem wurde durch
Einführung einer sog. „Biophase“ gelöst,
ein zusätzliches Kompartiment, in das sich
das Pharmakon verteilt und in dem der
Wirkort angenommen wird [2].
1.2.2 Hysterese und repetitive
Dosierung
Die zeitliche Verzögerung des Konzentrationsverlaufs
in der Biophase gegenüber
dem im Blut wird als Hysterese bezeichnet.
Eckart • Jaeger • Möllhoff – Anästhesiologie – 21. Erg.-Lfg. 2/11 3
7 Gefäßchirurgie 6 Anästhesieverfahren 5 Begleiterkrankungen 4 Neurochirurgie 3 Pharmakologie 16 Schmerztherapie 15 Urologie
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Pharmakologie Allgemeiner Teil 3.2.1.1
7 Gefäßchirurgie 6 Anästhesieverfahren 5 Begleiterkrankungen 4 Neurochirurgie 3 Pharmakologie 16 Schmerztherapie 15 Urologie
Die Hysterese zwischen Blutkonzentration
und Effekt ist während der Narkoseeinleitung
und während der repetitiven Dosierung
von Anästhetika von großer Bedeutung:
1.2.3 Narkoseeinleitung
Bei gleichzeitiger Verabreichung eines
Hypnotikums und eines nicht-depolarisierenden
Muskelrelaxans kann die Anschlagszeit
des Muskelrelaxans so lange
dauern, dass zum Zeitpunkt der Intubation
die Patienten zwar vollständig relaxiert
sind, die Wirkung des Hypnotikums aber
schon nachlässt [2].
1.2.4 Narkoseaufrechterhaltung
Bei der repetitiven Bolusdosierung zur Aufrechterhaltung
der Narkose kann die Hysterese
maßgeblich die Praktikabilität der
Dosierung bestimmen. Die Verzögerung
durch die Biophase stellt einen wesentlichen
Mechanismus, um starke Blutspiegelschwankungen
am Ort der Wirkung „zu
glätten“ [2]. Anästhetika mit ausgeprägter
Hysterese zwischen zentralem Kompartiment
und Biophase eignen sich besser für
repetitive Bolusdosierungen zur Aufrechterhaltung
der Narkose als Anästhetika mit
weniger ausgeprägter Hysterese.
2 Intravenöse Anästhetika
2.1 Hypnotika
Intravenöse Anästhetika besitzen einen
schnellen Wirkungseintritt und sind daher
zur Narkoseeinleitung besonders geeignet.
Die Steuerbarkeit der intravenösen
Anästhetika während der Narkose ist allerdings
ungünstiger, so dass nur wenige
4 Eckart • Jaeger • Möllhoff – Anästhesiologie – 21. Erg.-Lfg. 2/11
Hypnotika für eine kontinuierliche Gabe
während einer Narkose geeignet sind.
2.1.1 Wirkort
Die intravenösen Anästhetika (Barbiturate,
Propofol, Benzodiazepine, Etomidat) entfalten
ihre Wirkung am GABA A -Rezeptor-
Komplexes [6]. Der GABA A -Rezeptor-Komplex
gehört zur Familie der Neurotransmitter-aktivierten
Rezeptorkanäle. Es handelt
sich um einen Chloridkanal. Der GABA A -Rezeptor
besteht aus fünf Untereinheiten, die
aus verschiedenen Glykoproteinen bestehen
können. Eine Aktivierung des GABA A -
Rezeptors erhöht die Chloridleitfähigkeit
des Ionenkanals mit konsekutiver Hyperpolarisation
der Zellen und führt folglich zu
einer verminderten Erregbarkeit der postsynaptischen
Neuronen. Die Anästhetikawirkung
wird über unterschiedliche Bindungsstellen
am Rezeptor vermittelt.
2.1.2 Wirkdauer
Die Wirkdauer der intravenösen Anästhetika
im Gehirn ist durch Umverteilungsphänomene
deutlich kürzer. Nach einer Umverteilungsphase
werden die intravenösen
Anästhetika hauptsächlich über die Leber
metabolisiert (hydrolysiert, oxidiert, reduziert,
decarboxyliert oder konjugiert). Sie
werden anschließend über die Galle oder
die Nieren eliminiert (Cave: Dosisanpassung
bei eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion).
Nach Injektion eines intravenösen Anästhetikums
kann die Pharmakokinetik nicht
mehr beeinflusst werden, so dass die Steuerbarkeit
verschlechtert wird. Zudem beeinflusst
die Infusionsdauer aufgrund der
Lipophilie der intravenösen Anästhetika
die Halbwertszeit, sodass das Konzept der
24

3.2.1.1 Allgemeiner Teil Pharmakologie
kontext-sensitiven Halbwertszeit, die Zeit,
in der das Hypnotikum auf 50 % des Ausgangswerts
nach Abstellen der Infusion
gesunken ist, etabliert wurde. Diese ist von
der Infusionsdauer abhängig. „Die bedeutsame
Konzentrationsabfallzeit“ stellt eine
Weiterentwicklung der kontextsensitiven
Halbwertszeit dar. Sie gibt die Zeit bis zum
Wirkverlust des Hypnotikums an (z.B. Aufwachen
des Patienten).
2.1.3 Wirkintensität
Die Wirkintensität ist abhängig von der
verabreichten Dosis, der Injektionsgeschwindigkeit,
der Plasmaeiweißbindung
und dem Herzzeitvolumen.
Als Barbiturate werden heute nur die kurz
wirksamen Barbiturate Thiopental (Trapanal,
Byk Gulden) und Methohexital (Brevimytal,
Lilly) eingesetzt. Ausgangssubstanz
aller Barbiturate ist die pharmakologisch
inaktive Barbitursäure, die Position 2 und 5
substituiert ist. Über eine angefügte Seitenkette
an Position 5 entfaltet sie ihre
hypnotische Wirkung. Die Stereoisomerie
spielt bei der biologischen Wirkung der
Barbiturate ebenfalls eine Rolle. So besitzen
Thiopental und Methohexital Chiralitätszentren,
Kohlenstoffatome mit vier verschiedenen
Liganden, woraus sich die Existenz
zueinander spiegelbildlicher Stereoisomere,
so genannter Enantiomere ergibt.
Beide Barbiturate stehen jedoch bislang
nur als razemische Mischung für die klinische
Anwendung zur Verfügung.
Merke: Thiopental trägt eine Schwefelgruppe
an Position 2 (5-Äthyl-5-(l-Methyl-Butyl)-2-Thiobarbitursäure)
und
gehört zu den Thiobarbituraten. Methohexital
trägt eine O 2 -Gruppe an Position
2 (1-Methyl-5-Allyl-5-(1-Methyl-2-
Pentynyl)-2-Barbirtursäure) und ist damit
ein Oxybarbiturat.
15 Urologie
16 Schmerztherapie
3 Pharmakologie
Merke: Je höher die verabreichte Dosis,
desto geringer die Plasmaeiweissbindung.
Je schneller die Injektionsgeschwindigkeit
oder je kleiner das Herzzeitvolumen,
desto höher die initiale
Wirkung mit Gefahr der zu hohen Dosierung.
2.2 Barbiturate
2.2.1 Struktur und Wirkmechanismen
Merke: Thiopental und Methohexital
sind schwache Säuren (P ka -Wert Thiopental:
7,6; P ka -Wert Methohexital: 7,9).
Der pH-Wert der gelösten Substanzen
ist stark alkalisch (pH > 10). (Cave: Inkompatibilität
mit den meisten in der
Anästhesie eingesetzten Substanzen,
z.B. Ringer-Laktat, Cave: parvasale oder
intraarterielle Injektion) [7].
Der Hauptwirkort ist der rostrale aszendierende
Teil der Formatio retikularis und das
limbische System. Sie führen zu einer Aktivierung
des GABA-Rezeptors mit einer Erhöhung
des Chlorideinstroms und nachfolgenden
Hyperpolarisation mit Hemmung
des postsynaptischen Neurons.
2.2.2 Pharmakokinetik: Aufnahme und
Verteilung
Beide Substanzen sind gut fettlöslich und
führen zu einem raschen Wirkungseintritt
nach Diffusion in das Gehirn. Die kurze
Wirkdauer beider Substanzen beruht nicht
Eckart • Jaeger • Möllhoff – Anästhesiologie – 21. Erg.-Lfg. 2/11 5
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Pharmakologie Allgemeiner Teil 3.2.1.1
7 Gefäßchirurgie 6 Anästhesieverfahren 5 Begleiterkrankungen 4 Neurochirurgie 3 Pharmakologie 16 Schmerztherapie 15 Urologie
auf Metabolisierung oder Ausscheidung,
sondern auf Umverteilung der Substanzen.
Die Verteilungszeit von Thiopental beträgt
8,5 Minuten, die von Methohexital 5,6 Minuten.
Methohexital ist 3 × so potent wie
Thiopental. Die kontextsensitive Halbwertszeit
bei kontinuierlicher Infusion
steigt für Thiopental stark an, so dass dieses
Barbiturat nicht kontinuierlich verabreicht
werden kann (Ausnahme: Therapie
des erhöhten intrakraniellen Drucks).
Tab. 1: Pharmakokinetische Daten: Thiopental/Methohexital
(nach [7])
Verteilungshalbwertszeit
(min)
Eliminationshalbwertszeit
(min)
zentrales Verteilungsvolumen
(l/kg)
Clearance (ml/
min/kg)
Thiopental
8,5 5,6
700 230
0,38 0,39
3 10
2.2.3 Pharmakodynamik
Methohexital
2.2.3.1 Wirkungen am zentralen Nervensystem
• Thiopental und Methohexital verursachen
dosisabhängig eine Depression
der EEG-Aktivität („Burst-Suppression-
Muster“, Nulllinie)
• Abnahme des zerebralen Metabolismus
und einer Abnahme der Hirndurchblutung
gehen mit entsprechender Verminderung
des zerebralen Sauerstoffverbrauchs
einher. Die Reagibilität der
6 Eckart • Jaeger • Möllhoff – Anästhesiologie – 21. Erg.-Lfg. 2/11
Hirngefäße auf Kohlendioxid bleibt erhalten.
Der verminderte zerebrale Blutfluss
führt zu einer Abnahme des intrakraniellen
Drucks (ICP), wobei der Perfusionsdruck
(CPP) erhalten bleibt oder
sogar leicht ansteigt (Cave: Blutdruckabfall!)
• Thiopental: antikonvulsiv
• Senkung des intraokularen Drucks
2.2.3.2 Wirkungen am kardiopulmonalen
System
• Vasodilation der venösen Kapazitätsgefäße
und Abnahme des HZV um ca. 10 –
25 % (negativ inotrope Wirkung) führen
zu einem Blutdruckabfall (Cave: Hypovolämie).
Folge ist eine Reflextachykardie
Merke: Barbiturate sollten bei koronarer
Herzkrankheit, Hypertonie und Volumenmangel
allenfalls mit äußerster
Vorsicht eingesetzt werden.
• Atemdepression und Apnoe. Unzureichende
Dämpfung der laryngealen/trachealen
Reflexe. Gefahr des Laryngound
Bronchospasmus. Histaminfreisetzung
2.2.3.3 Wirkungen an Leber/Niere/Stoffwechsel
und Toxizität
• Bei längerer Anwendung kommt es zu
einer Induktion von Leberenzymen. Die
Folge sind Leberfunktionsstörungen,
Cholestase, Bilirubinanstieg, Beeinträchtigung
der Glukoseintoleranz.
• Mögliche Induktion mikrosomaler Enzyme,
wodurch der Metabolismus zahlreicher
Pharmaka und endogener Substanzen
beschleunigt wird.
26

3.2.1.1 Allgemeiner Teil Pharmakologie
2.2.4 Dosierung
Einleitung: Thiopental: 5 (3 – 7) mg/kg Körpergewicht
empfohlen, für Methohexital
1 – 2 mg/kg. Die Applikation soll im Regelfall
langsam über 30 sec erfolgen. Nach intravenöser
(i.v.) Applikation beginnt die
Aufnahme der nichtionisierten Fraktion
von Thiopental und Methohexital ins Gehirn
innerhalb einer Kreislaufzeit von 20 –
45 Sekunden. Die Äquilibrierungshalbwertszeit
zwischen Blut und Gehirn beträgt
ca. 1 – 1,5 Minuten, die maximale Wirkung
ist ca. nach 2,5 Minuten erreicht. Die Wirkdauer
einer Bolusdosis beträgt 6 – 10 Minuten
für Thiopental und etwa 7 Minuten für
Methohexital, wobei die Beendigung der
Wirkung durch Umverteilung aus dem ZNS
weniger gut durchbluteter Gewebe erfolgt,
die für die hypnotische Wirkung inert
sind. Der therapeutische Bereich der Plasmakonzentration
für eine ausreichende
hypnotische Wirkung beträgt für Thiopental
10 – 20 µg/ml und für Methohexital 3 –
6 mg/ml.
2.2.5 Kontraindikationen
• Absolut: akute intermittierende Porphyrie.
Aktivierung der δ-Aminolävulinsäure
mit vermehrter Bildung von Porphyrinvorstufen
(Cave: akuter Anfall!), Alkoholvergiftung,
Schlafmittelvergiftung,
Vergiftung mit Psychopharmaka, Status
asthmatikus
• Relativ: Schwangerschaft, Stillzeit, obstruktive
Atemwegserkrankung, schwere
Nieren- und Leberfunktionsstörungen
2.3 Propofol
2.3.1 Struktur und Wirkmechanismen
Propofol ist ein lipidsubstitutiertes Phenolderivat
(2,6-Diisopropylphenol). Die Substanz
ist wasserunlöslich und wird als
1 %ige oder 2 %ige Emulsion mit Sojabohnenöl
und seit neuestem auch mit mittelkettigen
Triglyceriden in Wasser (MCT) verwendet.
Propofol entfaltet seine hypnotische
Wirkung im Gehirn durch Aktivierung
des GABA A -Rezeptor-Komplexes.
2.3.2 Pharmakokinetik: Aufnahme und
Verteilung
Infolge schneller Umverteilung fallen die
Blutspiegel von Propofol nach einer Bolusgabe
schnell ab. Die initiale Verteilungshalbwertszeit
beträgt ca. 2 Minuten. Die
Clearance von Propofol ist mit 30 ml/min/
kg KG die höchste unter allen derzeit klinisch
verfügbaren Hypnotika. Aufgrund
der hohen Clearance verliert Propofol auch
bei längerfristiger Dosierung nicht seine
gute Steuerbarkeit, was sich darin äußert,
dass die kontextsensitive Halbwertszeit
dieser Substanz bei Infusionsdauern von
10 Stunden immer unter 40 Minuten
bleibt. Die Eliminationshalbwertszeit von 4
– 5 Stunden steht nicht im Widerspruch zur
guten Steuerbarkeit dieser Substanz, sie ist
vielmehr Ausdruck der langsamen Umverteilung
in das Fettgewebe und der Rezirkulation.
Die metabolische Inaktivierung in der Leber
erfolgt durch Einführung einer weiteren
phenolischen OH-Gruppe in 4-Stellung
und Konjugation mit Glukuron- und
Schwefelsäure. Die Elimination erfolgt renal.
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Pharmakologie Allgemeiner Teil 3.2.1.1
7 Gefäßchirurgie 6 Anästhesieverfahren 5 Begleiterkrankungen 4 Neurochirurgie 3 Pharmakologie 16 Schmerztherapie 15 Urologie
Tab. 2: Pharmakokinetische Daten: Propofol
(nach [7])
Propofol
Verteilungshalbwertszeit (min) 2,3
Eliminationshalbwertszeit (min) 320
zentrales Verteilungsvolumen(l/kg) 0,23
Clearance (ml/min/kg) 27
2.3.3 Pharmakodynamik
2.3.3.1 Wirkungen am zentralen Nervensystem
• Suppression der EEG-Aktivität (höhere
Dosierungen verursachen „Burst-Suppression-Muster)
• Abnahme des zerebralen Sauerstoffverbrauches
und der Gehirndurchblutung
(Senkung des intrakraniellen Drucks bei
gleichbleibenden zerebralen Perfusionsdruck;
Cave: Blutdruckabfall
• Erhaltene Reaktivität der zerebralen Gefäße
auf Kohlendioxid
2.3.3.2 Wirkungen am kardiopulmonalen
System
• Blutdruckabfall (Vasodilatation) bis zu
30 – 40 % des Ausgangswertes
• Abfall des Herzzeitvolumens (negativ
inotrope Wirklung)
• Reduktion des Sympathikotonus und
Abschwächung des Barorezeptorreflexes
mit Abfall der Herzfrequenz
• Atemdepression und Apnoe
• Die stimulierenden Effekte durch die Laryngoskopie
und die endotracheale Intubation
werden durch Propofol (Mittel
der ersten Wahl bei Einführung der Larynxmaske)
besser unterdrückt im Vergleich
zu Barbituraten oder Etomidat
8 Eckart • Jaeger • Möllhoff – Anästhesiologie – 21. Erg.-Lfg. 2/11
• Bronchodilatation, geringeres Risiko für
reflektorisch auftretende Bronchospasmen
2.3.3.3 Wirkungen an Leber/Niere/Stoffwechsel
und Toxizität
• Kein Einfluss auf Leber- oder Nierenfunktion
• Propofolinfusionssyndrom
2.3.4 Dosierung
Die Einleitungsdosis für Propofol beträgt
1 – 2,5 mg/kg KG und sollte, wie bei allen
Hypnotika, individuell an die Wirkung angepasst
werden. Bei älteren Patienten (> 55
Jahre) und Patienten der ASA-Risikogruppen
III/IV ist eine Dosisreduktion auf 1 – 1,5
mg/kg KG erforderlich. Bei Kindern ist eine
Erhöhung der Dosis auf 3 – 5 mg/kg KG zu
empfehlen, da diese eine höhere Clearance
und ein größeres Verteilungsvolumen für
Propofol aufweisen. Der Wirkungseintritt
nach Bolusgabe erfolgt innerhalb 25 – 40
Sekunden, die maximale Wirkung ist nach
ca. 3,5 Minuten erreicht und die Wirkdauer
beträgt ca. 6 – 10 Minuten, wobei die Wirkbeendigung
durch Umverteilung eintritt.
Der therapeutische Bereich für die hypnotische
Wirkung von Propofol liegt zwischen
2 und 6 µg/ml, für die Sedierung zwischen
1 – 2 µg/ml. Durch seine hohe Clearance ist
Propofol von allen derzeit zugelassenen
Hypnotika am besten für die intravenöse
Aufrechterhaltung der Narkose geeignet,
da es kaum kumuliert und auch nach längerer
Infusionsdauer gut steuerbar bleibt.
Die Infusionsraten zur Gewährleistung
hypnotisch wirksamer Blutspiegel betragen
nach Bolusgabe etwa 10 – 8 – 6 mg/
kgKG/h, abzusenken nach etwa jeweils 30
Minuten bzw. 120 Minuten Infusionsdauer
28

3.2.1.1 Allgemeiner Teil Pharmakologie
und abhängig vom Blutspiegel eines
gleichzeitig applizierten Opioids.
2.3.5 Kontraindikationen
• Absolut: Allergie gegen Sojabohnen,
Langzeitsedierung bei Kindern unter
dem 16. Lebensjahr (Cave: Propofolinfusionssyndrom)
• Relativ: Säuglinge bis Ende des 1. Lebensmonats,
Narkoseaufrechterhaltung
bei Kindern länger als 60 min (Ausnahme:
maligne Hyperthermie), Schwangerschaft,
Stillzeit (Mangel an Erfahrung)
2.3.6 Propofolinfusionssyndrom (PRIS)
Nach Fallberichten über pädiatrische Intensivpatienten
wurden auch Todesfälle
Erwachsener im Zusammenhang mit einer
hochdosierten Sedierung durch Propofol
publiziert [8, 9]. Der Symptomenkomplex
besteht aus metabolischer Azidose, Rhabdomyolyse,
akutem Nierenversagen, bradykarde
Herzrhythmusstörungen sowie
progredientem Herzversagen mit hoher
Mortalität. Ursächlich ist wahrscheinlich
eine Störung des mitochondrialen Stoffwechsels.
Propofol ist möglicherweise als
Triggersubstanz zu betrachten. Die kausale
Therapie besteht in der Beendigung der
Propofolinfusion, es wird eine hochdosierte
Glukoseinfusion empfohlen. Bei Erwachsenen
sollte eine Sedierung mit Propofol
die Dosierung von 4 mg/kgKG sowie eine
Anwendung länger als 7 Tage nicht überschreiten
[8].
2.4 Etomidate
2.4.1 Struktur und Wirkmechanismen
Etomidat ist ein carboxyliertes Imidazolderivat
(Ethyl-1(α-methyl-benzyl)-imidazolyl-
5-carboxylat). Es existieren 2 Isomere: Das
(R)(+)-Enantiomer ist hypnotisch aktiv, das
(S)(+)-Enantiomer wirkt nicht narkotisch.
Etomidat ist gelöst in Propylenglykol (Hypnomidate,
Janssen-Cilag) oder in Sojabohnenöl
bzw. mittelkettigen Triglyceriden
(Etomidat-Lipuro, B. Braun).
Die primäre Wirkung von Etomidat im ZNS
scheint in seiner funktionellen reversiblen
Hemmung der Formatio reticularis im Hirnstamm
zu liegen, wohingegen es auf spinaler
Ebene auch zu enthemmenden Effekten
kommen kann. Darüber hinaus kommt es
zu einer Inhibierung kortikaler Funktionen,
während dienzephale und mesenzephale
Strukturen weniger beeinflusst werden.
2.4.2 Pharmakokinetik: Aufnahme und
Verteilung
Etomidat weist einen kurzen Wirkungseintritt
(20 – 45 Sekunden) und eine sehr kurze
initiale Verteilungshalbwertszeit von nur 3
Minuten auf, bei einer Eliminationshalbwertszeit
von ca. 3,5 – 5 Stunden in einem
Dreikompartimentmodell. Das zentrale
Verteilungsvolumen liegt bei 0,4 l/kg, dasjenige
im „Steady state“ bei 2,2 l/kg. Der
Hauptunterschied zu den Barbituraten besteht
in der wesentlich höheren Metabolisierungsrate
durch Hydrolyse der Leber.
Sie drückt sich in einer Clearance von ca. 13
ml/min/kg aus. Der therapeutische Bereich
für die hypnotische Wirkung von Etomidat
liegt zwischen 0,3 – 0,5 µg/ml. Der Abbau
erfolgt in der Leber durch Esterspaltung
Eckart • Jaeger • Möllhoff – Anästhesiologie – 21. Erg.-Lfg. 2/11 9
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Pharmakologie Allgemeiner Teil 3.2.1.1
7 Gefäßchirurgie 6 Anästhesieverfahren 5 Begleiterkrankungen 4 Neurochirurgie 3 Pharmakologie 16 Schmerztherapie 15 Urologie
und N-Dealkylierung; 2 % unveränderte renale
Ausscheidung.
Tab. 3: Pharmakokinetische Daten: Etomidat
(nach [10, 11])
Etomidat
Verteilungshalbwertszeit (min) 3,5
Eliminationshalbwertszeit (min) 200
zentrales Verteilungsvolumen 0,4
(l/kg)
Clearance (ml/min/kg) 13
2.4.3 Pharmakodynamik
2.4.3.1 Wirkungen am zentralen Nervensystem
• Etomidat verursacht den Barbituraten
vergleichbare EEG-Veränderungen. Prokonvulsive
Wirkungen konnten für Etomidat
nicht nachgewiesen werden
• häufig Myoklonien, v.a. bei fehlender
Prämedikation (Auslösung auf spinaler
Ebene). Die Inzidenz von Myoklonien
kann durch eine Prämedikation mit Benzodiazepinen
reduziert werden
• Reduktion des zerebralen Metabolismus,
des zerebralen Blutflusses, Senkung
des intrakraniellen Druckes
2.4.3.2 Wirkungen am kardiopulmonalen
System
• Gleichzeitiger Abfall des koronaren Blutflusses
und kardialer Sauerstoffverbrauch
→ Anstieg der venösen Sauerstoffsättigung
im Sinus koronarius (ca.
20 %). Geeignet für die Einleitung einer
Anästhesie bei Patienten mit eingeschränkter
Koronarreserve.
10 Eckart • Jaeger • Möllhoff – Anästhesiologie – 21. Erg.-Lfg. 2/11
• Geringe Atemdepression, Apnoe nur in
Kombination mit Opioiden
2.4.3.3 Leber/Niere/Stoffwechsel und
Toxizität
• Aktivierung der δ-Aminolaevulinsäure-
Synthetase möglich (bei Patienten mit
Porphyrie nicht sicher), keine Beeinträchtigungen
der Nierenfunktion bekannt.
• Reversible Hemmung der 17-α-Hydroxylase
als auch die 17-β-Hydroxylase
(Cortisolsuppression, Cave: Nebenniereninsuffizienz)
2.4.4 Dosierung
Die Einleitungsdosierung beträgt 0,3 mg/
kg/KG i.v. Innerhalb von 30 Sekunden
kommt es zum Wirkungseintritt für ca. 3 – 5
Minuten Wirkdauer.
2.4.5 Kontraindikationen
• Absolut: Langzeitsedierung, allergische
Disposition, Sojabohnenölallergie, Porphyrie
• Relativ: Schwangerschaft, Stillzeit
2.5 Ketamin
2.5.1 Struktur und Wirkmechanismen
Ketamin (2-(O-Chloro-Phenyl)-Methylamino-Zyklohexanon)
zeigt aufgrund eines sogenannten
Chiralitätszentrums das Phänomen
der optischen Aktivität. Ein Chiralitätszentrum
ergibt sich aus der Existenz meist
eines Kohlenwasserstoffatoms mit vier verschiedenen
Liganden in der chemischen
Struktur, wodurch es zur Bildung zweier
spiegelbildlicher Stereoisomere, so genannter
Enantiomere, kommt, die mit Aus-
30

3.2.1.1 Allgemeiner Teil Pharmakologie
nahme der Drehrichtung von linear polarisiertem
Licht in ihren physikalischen und
chemischen Eigenschaften übereinstimmen.
Hinsichtlich ihrer pharmakologischen
Wirkung hat sich jedoch gezeigt, dass Enantiomere
sowohl pharmakodynamische
als auch pharmakokinetische Unterschiede
aufweisen können. Dies erklärt sich daraus,
dass die unterschiedliche räumliche Anordnung
der Moleküle zu verschiedenen
Affinitäten und intrinsischen Aktivitäten an
Rezeptoren führen kann. Unterschiede in
Resorption, Verteilung, Metabolismus und
Ausscheidung können die Folge sein. Bis
vor wenigen Jahren war Ketamin nur als razemisches
Gemisch in äquimolarer Dosis
erhältlich. Seit 1997 ist das rechtsdrehende
S(+)-Ketamin in Deutschland klinisch verfügbar
[12, 13].
Ketamin blockiert nichtkompetitiv den
N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptor der
exzitatorischen Aminosäure Glutamat. Ketamin
verschließt zeit-, konzentrations-,
und stimulationsabhängig die Kanalöffnung
durch Bindung an die Phenylzyklin(PCP)-Stelle,
die in der ersten Proteinuntereinheit
des Rezeptors lokalisiert ist [14,
15].
Merke: Die klinische Potenz des S(+)-
und R(-)-Isomers korreliert mit der Affinität
zur PCP-Bindung: S(+)-Ketamin
hat eine 4-fach höhere Affinität als R(-)-
Ketamin und ist mindestens 3-fach
stärker analgetisch und anästhetisch
wirksam.
2.5.2 Pharmakokinetik: Aufnahme und
Verteilung
Bei einmaliger intravenöser Gabe erreicht
Ketamin innerhalb 1 Minute maximale
Plasmakonzentrationen mit einer Bioverfügbarkeit
von 95 %, nach intramuskulärer
Injektion liegt es innerhalb von 4 Minuten
im Plasma mit einer Bioverfügbarkeit vor.
Ketamin hat eine hohe Lipidlöslichkeit und
geringe Plasmaproteinbindung.
Tab. 4: Pharmakokinetische Daten: Ketamin-
Razemat/S(+)-Ketamin (mod. nach [14, 15])
Verteilungshalbwertszeit
(min)
Eliminationshalbwertszeit
(min)
zentrales Verteilungsvolumen
(l/kg)
Clearance (ml/min/
kg)
Ketamin-
Razemat
2.5.3 Pharmakodynamik
2,8 2,6
200 160
0,23 0,34
16 21
S(+)-
Ketamin
2.5.3.1 Wirkungen am zentralen Nervensystem
Ketamin besitzt dosisabhängig sowohl
eine analgetische als auch eine schwächere
hypnotische Wirkung. Der klinische Effekt
wird als dissoziative Anästhesie bezeichnet,
da die Patienten weniger schlafend
erscheinen, als vielmehr in einem kataleptischen
Zustand.
• Ketamin erhöht grundsätzlich den zerebralen
Sauerstoffverbrauch, den CBF
und damit auch den ICP
• Da die CO 2 -Reaktivität der Hirngefäße
erhalten bleibt, kann der ICP-Anstieg
durch kontrollierte Beatmung vermieden
werden. Dies gilt auch für Patienten
mit Schädel-Hirn-Trauma
Eckart • Jaeger • Möllhoff – Anästhesiologie – 21. Erg.-Lfg. 2/11 11
7 Gefäßchirurgie 6 Anästhesieverfahren 5 Begleiterkrankungen 4 Neurochirurgie 3 Pharmakologie 16 Schmerztherapie 15 Urologie
31

Pharmakologie Allgemeiner Teil 3.2.1.1
7 Gefäßchirurgie 6 Anästhesieverfahren 5 Begleiterkrankungen 4 Neurochirurgie 3 Pharmakologie 16 Schmerztherapie 15 Urologie
• Neuroprotektiver Effekt über Inhibition
des NMDA-Rezeptors nach zerebraler
Schädigung
2.5.3.2 Wirkungen am kardiopulmonalen
System
• Sympathomimetische Wirkung, arterieller
Blutdruck ↑, Herzfrequenz ↑
• myokardialer Sauerstoffverbrauch ↑
(Cave: Anwendung bei Patienten mit
stark reduzierter Koronarreserve)
• gering atemdepressive Wirkung, bronchodilatatorisch
(Behandlung Status
asthmatikus)
• geringe Beeinflussung der laryngealen
und pharyngealen Reflexe
• Speichel- und Sekretproduktion sind erheblich
gesteigert
2.5.3.3 Wirkungen an Leber/Niere/Stoffwechsel
und Toxizität
• keine Hepatotoxizität bekannt
• keine Nephrotoxizität bekannt
• sicher einsetzbar bei Porphyrie, Myopathien
2.6 Benzodiazepine
2.6.1 Struktur und Wirkmechanismen
Benzodiazepine binden an spezifische Bindungsstellen
des GABA A -Rezeptors, die sogenannten
Benzodiazepinrezeptoren.
Benzodiazepinrezeptoren konnten in der
Großhirn- und Kleinhirnrinde, im limbischen
System sowie im Rückenmark nachgewiesen
werden [16]. Der GABA-Benzodiazepinrezeptor-Komplex
ist ein großer,
transmembranöser Glykoproteinkomplex,
der aus fünf Untereinheiten besteht und
als Pentamer den Liganden-gesteuerten
Chloridionenkanal umschließt.
12 Eckart • Jaeger • Möllhoff – Anästhesiologie – 21. Erg.-Lfg. 2/11
Merke: Durch Bindung von agonistischen
Benzodiazepinen an den spezifischen
Benzodiazepinrezeptoren nimmt
die Affinität von GABA zum GABA A -Rezeptor
zu.
2.6.2 Pharmakokinetik
• Aufnahme per os, i.v., rektal, sublingual
möglich
• Verteilung: 3 Distributionsphasen (1.
Aufnahme ins Gehirn; 2. Umverteilung
in weniger gut durchblutete Gewebe; 3.
Anreicherung im Fettgewebe)
• Metabolismus: 2 Phasen (1. Phase-I-Reaktion:
mikrosomale Oxidation durch
Zytochrom-P450-abhängige Demethylierung
und Dealkylierung sowie Hydroxylierung;
2. Phase-II-Reaktion: Konjugation
an Glukuronsäure)
• Renale Eliminierung
2.6.3 Pharmakodynamik
Benzodiazepine wirken anxiolytisch, sedierend,
hypnotisch, anterograd anamnestisch,
antikonvulsiv. Sie haben keine analgetische
Potenz.
2.6.3.1 Wirkungen am zentralen Nervensystem
• Reduktion des zerebralen Sauerstoffverbrauches
• Reduktion des zerebralen Blutflusses
• Antikonvulsive Wirkung
2.6.3.2 Wirkungen am kardiopulmonalen
System
• In hohen Konzentrationen Abnahme
des peripheren Gefäßwiderstandes
• Negativ inotrope Wirkung
32

3.2.1.1 Allgemeiner Teil Pharmakologie
Tab. 5: Pharmakokinetische Daten: Benzodiazepine (mod. nach [16, 17, 18])
Midazolam Flunitrazepam Lorazepam Diazepam
Wirksamkeit kurz mittellang mittellang lang
Dosis (mg/kg) 0,05 0,01 – 0,03 0,025 – 0,05 0,10 – 0,35
Wirkungsbeginn (min) 0,5 – 1 3 – 5 1 – 2 0,5 – 1
Wirkungsdauer nach einmaliger
Injektion (min)
12 – 15 6 – 8 6 – 8 10 – 15
Verteilungsvolumen (ml/kg/KG) 1,1 – 1,7 3,8 0,8 – 1,3 0,7 – 1,7
Halbwertszeit (h) 1,5 – 2,5 11 – 22 12 – 16 24 – 48
Metabolitenhalbwertszeit (h) < 1,0 – 13 – 16 30 – 100
Clearance (ml/min/kg) 6,4 – 11 – 0,8 – 18 0,2 – 0,5
• Abfall des arteriellen Blutdruckes
• Beeinflussung des Atemantriebes in höheren
Dosierungen bis zum Atemstillstand
• Erschlaffung der Rachen-Hals-Muskulatur
2.6.3.3 Wirkungen an Leber/Niere/Stoffwechsel
und Toxizität
• Bei schwerer Leberschädigung Kumulation
der Benzodiazepine und ihrer Metaboliten
• Niere: bisher keine schädigenden Effekte
bekannt
• Bei älteren Patienten paradoxe Wirkungen
möglich (Unruhezustände, Alpträume)
2.6.4 Dosierung
Siehe Tabelle 5.
2.6.5 Kontraindikationen
• Absolut: Myasthenia gravis, Muskelhypotonie,
hepatische Porphyrie
• Relativ: schwere obstruktive Lungenerkrankungen,
Schlafapneosyndrom, Leberinsuffizienz,
Schwangerschaft, Stillzeit,
akute Alkoholintoxikation
2.7 Benzodiazepinantagonist
Flumazenil
Der Antagonist Flumazenil (Imidazobenzodiazepin)
antagonisiert kompetetiv sämtliche
Wirkkomponenten der gebräuchlichen
Benzodiazepine durch hohe Affinität
an der Benzodiazepinbindungsstelle des
GABA A -Rezeptors.
2.7.1 Pharmakokinetik
• Metabolisierung durch Esterspaltung
zur entsprechenden Carbonsäure (unwirksam),
renale Elimination als Glucuronid
• Halbwertszeit: 1 Stunde (antagonistische
Wirkung kürzer als Wirkdauer länger
wirksamer Benzodiazepine (Cave:
Resedierung)
• Dosierung: initial i.v.-Applikation 0,2 mg;
dann titriert 0,1 mg alle 6 Sekunden (Gesamtdosis:
0,2 – 0,6 mg, max. 2 – 3 mg)
Eckart • Jaeger • Möllhoff – Anästhesiologie – 21. Erg.-Lfg. 2/11 13
7 Gefäßchirurgie 6 Anästhesieverfahren 5 Begleiterkrankungen 4 Neurochirurgie 3 Pharmakologie 16 Schmerztherapie 15 Urologie
33

Pharmakologie Allgemeiner Teil 3.2.1.1
5 Begleiterkrankungen 4 Neurochirurgie 3 Pharmakologie 16 Schmerztherapie 15 Urologie
2.7.2 Pharmakodynamik
2.7.2.1 Wirkungen am zentralen Nervensystem
• Krampfanfälle bei prädisponierten Patienten
• Erhöhung intrakranieller Druck
2.7.2.2 Wirkungen am kardiopulmonalen
System
• Keine Beeinflussung der Hämodynamik
• Antagonisierung der atemdepressiven
Wirkung der Benzodiazepine
2.7.2.3 Wirkungen an Niere/Leber und Toxizität
• Keine renale oder hepatische Beeinflussung.
Beeinflussung der Hämodynamik
• Antagonisierung der atemdepressiven
Wirkung der Benzodiazepine
2.7.3 Kontraindikationen
• Absolut: bekannte Überempfindlichkeit,
Epileptiker mit Benzodiazepinmedikation
• Relativ: erhöhter intrakranieller Druck,
Mischintoxikation mit Benzodiazepinen
und trizyklische Antidepressiva
3 Anwendung der totalintravenösen
Anästhesie
(TIVA)
Die TIVA verzichtet vollständig auf die Verwendung
von Inhalationsanästhetika [19].
Die Applikation der Medikamente kann
kontinuierlich (ggf. unter Einbeziehung
computerunterstützter pharmakokinetischer
Dosierungsberechnungen „target
controlled infusion (TCI)“) oder diskontinuierlich
erfolgen. Die Beendigung der Anästhesie
erfolgt durch Umverteilung, Metabolisation
und Exkretion. Dies setzt eine
genaue Kenntnis der Pharmakodynamik
und Pharmakodynamik der einzelnen intravenösen
Substanzen voraus.
Indikationen für eine TIVA
– Applikation von Narkosegasen nicht möglich
(z.B. Intensivtransport)
– erhöhter intrakranieller Druck
– maligne Hyperthermie
– anamnestisch bekanntes PONV
3.1 Medikamente für die TIVA
Grundsätzlich können alle Hypnotika für
die TIVA verwendet werden.
6 Anästhesieverfahren
7 Gefäßchirurgie
Vorteil Nachteil Geeignet/nicht geeignet
Barbiturate Kein Kumulation/Überhang Nicht geeignet
Etomidat Geringe kardiovaskuläre – Propofol unterlegen Nicht geeignet
Nebenwirkungen
– Hemmung der Kortisolsynthese
Propofol
Midazolam
Gute Steuerbarkeit, Hypnotikum
der Wahl
Bolusgaben möglich (lange
Eliminationshalbwertszeit)
Kein
Lange Eliminationshalbwertszeit
14 Eckart • Jaeger • Möllhoff – Anästhesiologie – 21. Erg.-Lfg. 2/11
Geeignet
Nicht geeignet
34

3.2.1.1 Allgemeiner Teil Pharmakologie
3.2 Kontinuierliche Infusion
Konstante Plasmaspiegel und Anästhesietiefe
sind nur durch kontinuierliche Applikation
zu erreichen. Die Vorteile der kontinuierlichen
Medikamentenapplikation
sind hämodynamische Stabilität, Vermeiden
von Wacherleben durch Dosisminima
sowie die genaue Kontrolle der Applikation.
3.2.1 Dosierung von Propofol zur TIVA
Propofol wird initial mit hoher Infusionsrate
injiziert, die schrittweise im Verlauf der
Narkose reduziert wird. Die vorgeschlagenen
Infusionsraten liegen zwischen 4 – 15
mg/kgKG/h. Die Reduktion der Infusionsrate
erfolgt alle 10 – 30 Minuten um 2 – 4 mg/
kgKG/h
• Einleitung: Bolus 1,0 – 2,5 mg/kgKG
• Erhaltungsphase: 12 mg/kg/h über 10 min
9 mg/kg/h über 10 min
anschließend 6 mg/kg/h bzw. Dosisanpassung
nach klinischem Bedarf
Dosisreduktion auf 4 mg/kg bei gleichzeitiger
hoher Opioiddosierung möglich
3.2.2 Dosierung von Remifentanil in
Kombination mit Propofol
Das Opioid Remifentanil kann unabhängig
von der vorausgegangenen Infusionsdauer
in beliebiger Rate ohne Beeinflussung
der Eliminationskinetik appliziert werden.
Für eine ausreichende Analgesie während
der Narkose wird ein Plasmaspiegel von ca.
8 ng/ml angestrebt.
• Einleitung: Infusion: 0,2 – 0,5 µg/kg/min
• Erhaltungsphase: 0,3 – 1,0 µg/kg/min
Die Infusion ist bis zum Ende der Operation
möglich.
3.2.3 Target controlled infusion
Target controlled infusion (TCI) ist eine
kontinuierliche intravenöse Anästhesie,
bei der die Regelgröße die gewünschte
Plasmakonzentration ist und dieses Konzept
durch rechnergesteuerte Spritzenpumpen
realisiert wird, in denen ein pharmakokinetisches
Modell für das Medikament
programmiert ist [19]. Der Anästhesist
gibt zu Beginn die Patientendaten Größe,
Gewicht, Alter sowie Angaben zum Medikament,
Konzentration, Spritzenvolumen
ein. Zur Steuerung der Anästhesietiefe
wird die gewünschte Anästhetikaplasmakonzentration
(z.B. Propofol Anästhesie:
3 – 8 µg/ml, Aufwachschwelle: 1,0 – 1,1 µg/
ml) angegeben. Zur Kontrolle des TCI-Systems
werden die aktuelle Infusionsrate, applizierte
Gesamtdosis, die berechneten
Plasmakonzentrationen sowie die Zeit zum
Aufwachen bei Infusionsstopp angezeigt.
Vorteile der TCI
– komplexe pharmakokinetische Phasenmodelle
werden für die praktische Anwendung
nutzbar [19]
– konstante Anästhesietiefe durch angepasste
Infusionsraten [19]
Nachteile der TCI
– offenes Regelsystem ohne Rückkopplung.
Die Bezugsgröße „aktuelle Plasmakonzentration“
ist aus der pharmakokinetischen
Modellrechnung, die nie oder rein zufällig
exakt der tatsächlichen Plasmakonzentration
entspricht
– Pharmakokinetik unterliegt interindividuellen
Schwankungen oder kann als Folge
von Vorerkrankungen vollständig verändert
sein
Eckart • Jaeger • Möllhoff – Anästhesiologie – 21. Erg.-Lfg. 2/11 15
7 Gefäßchirurgie 6 Anästhesieverfahren 5 Begleiterkrankungen 4 Neurochirurgie 3 Pharmakologie 16 Schmerztherapie 15 Urologie
35

Pharmakologie Allgemeiner Teil 3.2.1.1
6 Anästhesieverfahren 5 Begleiterkrankungen 4 Neurochirurgie 3 Pharmakologie 16 Schmerztherapie 15 Urologie
– erhebliche Varianz der pharmakodynamischen
Wirkung (Wirkung nach Plasmaspiegel,
Aufwachschwelle) durch Komedikation
möglich
– additiver Einsatz eines Bispectralen Index
als Maß für die Anästhesietiefe zur indirekten
Rückkopplung des TCI-Systems [20]
Vorteil
– einfache Durchführbarkeit ohne technischen
Aufwand
– geeignet für kurze Eingriffe
3.3 Diskontinuierliche Applikation
der total-intravenösen
Anästhetika
Definition: Die Allgemeinanästhesie wird
durch wiederholte Medikamentenapplikation
nach festen Intervallen und/oder nach
klinischen Zeichen unterhalten [19].
Nachteil
– kein konstanter Plasmaspiegel
– Undulation zwischen Spitzen und unteren
Grenzwerten
– höheres Risiko für hämodynamische Schwankungen
– nicht geeignet für längere Eingriffe
Tab. 6: Dosierungsempfehlungen für intravenöse Anästhetika (mod. nach [19])
Einleitung Repetition Indikationen
Propofol 1,0 – 2,5 mg/kg Bolus 1 mg/kg alle 6 min z.B. diagnostische Eingriffe
S-Ketamin 1 – 2 mg/kg KG i.v. 0,3 – 1,0 mg alle 10 – 15 min z.B. Verbandswechsel, Repositionen,
Notfallversorgung
Etomidat 0,15 – 0,3 mg/kg KG i.v. 0,075 – 0,15 µg/kg alle 2 – 3
min
Kardioversion
Midazolam 0,05 – 0,2 mg/kg KG i.v. 0,05 mg/kgKG alle 30 min
i.v.
Sufentanil 0,25 – 1 µg/kgKG i.v. 0,15 – 0,7 µg/kgKG i.v. alle
20 – 30 min
Fentanyl 1,5 – 10 µg/kgKG i.v. 1 – 4 µg/kgKG i.v.
alle 20 – 30 min
Geeignet bei hämodynamisch
instabilen Patienten
Deutlich verlängerte Plasmahalbwertszeit
bei protrahierter
Anwendung
7 Gefäßchirurgie
16 Eckart • Jaeger • Möllhoff – Anästhesiologie – 21. Erg.-Lfg. 2/11
36

3.2.1.1 Allgemeiner Teil Pharmakologie
4 Literatur
[1] AKTORIES K, FÖRSTERMANN U, HOFMANN, STARKE K
(Hrsg.): Kap. 9: Narkose – Inhalationsanästhetika
und Injektionsanästhetika. In: Repetitorium
Allgemeine und spezielle
Pharmakologie; Elsevier Verlag, München
(2009).
[2] SCHÜTTLER J, SCHWILDEN H: In: ROSSAINT W,
ZWISSLER B (Hrsg.): Pharmakologische
Grundlagen; Kap. 12; S.191. Die Anästhesiologie,
Springer Verlag (2008).
[3] BUCHHEIM R: Jonathan Pareira‘s Handbuch
der Heilmittellehre, Voß, Leipzig (1846).
[4] SEGRE G: Kinetics of interaction between
drugs and biological systems. Farmaco
(1968) 23: 907–918.
[5] HULL CJ, VAN BEEM HB, MC LEOD K, SIBBALD A,
WATSON MJ: A pharmacodynamic model
for pancuronium. Br J Anaesth (1978) 50:
1113–1123.
[6] FRANKS NP, LIEB WR: Inhibitory synapses.
Anaestetics set their sites on ion channels.
Nature (1997) 389: 334–335.
[7] BAYER A, OSWALD P. In: ROSSAINT R, WERNER CH,
ZWISSLER B (Hrsg.): Hypnotika: Barbiturate,
Propofol, Etomidat. Kap. 13; S. 209. Die
Anästhesiologie, Springer Verlag (2008).
[8] CREMER OL, MOONS KG, BOUMAN EA: Longterm
propofol infusion and cardiac failure
in adult head-injured patients. Lancet
(2001) 357: 117–118.
[9] BRAY RJ: Propofol infusion syndrome in
children. Paediatr Anaesth (1998) 491–
499.
[10] OSTWALD P, DOENICKE AW: Etomidate revisted.
Curr Opinion Anesth (1998) 11: 711–
715.
[11] VAN HAMME MJ, GHONHEIM MM, AMBRE JJ:
Pharmacokinetics of Etomidate, a new intravenous
anesthetic. Anesthesiology
(1978) 49: 274–277.
[12] ADAMS HA, WERNER CH: Vom Razemat zum
Eutomer: (S)-Ketamin, Renaissance einer
Substanz. Anästhesist (1997) 46: 1026–
1042.
[13] HIMMELSEHER S, PFENNINGER E: Die klinische
Anwendung von S(+)-Ketamin. Eine
Standortbestimmung. Anästhesiol Intensivmed
Notfallmed Schmerzther (1998)
33: 764–770.
[14] KOHRS R, DURIEUX M: Ketamine: Teaching an
old drug new tricks Anesth Analg (1998)
87: 1186–1193.
[15] HIMMELSEHER S: In: ROSSAINT R, WERNER CH,
ZWISSLER B (Hrsg.): Ketamin, Kap. 17.
Seite 246. Die Anästhesiologie, Springer
Verlag (2008).
[16] BUSLEY R: In: ROSSAINT R, WERNER CH, ZWISSLER B
(Hrsg.): Benzodiazepine Kap. 14; S 221. Die
Anästhesiologie, Springer Verlag (2008)
[17] ZORUMSKI CF, ISENBERG KE: Insights into the
structure and function of GABA-benzodiazepinreceptors:
Ion channel and psychiatry.
Am J Psychiatr (1991) 148: 162–169.
[18] AKTORIES K, FÖRSTERMANN U, HOFMANN, STARKE K
(Hrsg.): Kap. 9.2.7. S. 105. Injizierbare Benzodiazepine
In: Repetitorium Allgemeine
und spezielle Pharmakologie; Elsevier
Verlag, München (2009).
[19] LAUX G: In: ROSSAINT R, WERNER CH, ZWISSLER B
(Hrsg.): Total-intravenöse Anästhesie Kap.
33.2.3. Die Anästhesiologie, Springer Verlag
(2008).
[20] MORTIER E, STRUYS M, DE SMET T, VERSICHELEN L,
ROLLY G: Closed-loop controlled administration
of propofol using bispectral analysis.
Anaesthesia (1998) 53: 749–754.
6 Anästhesieverfahren 5 Begleiterkrankungen 4 Neurochirurgie 3 Pharmakologie 16 Schmerztherapie 15 Urologie
Eckart • Jaeger • Möllhoff – Anästhesiologie – 21. Erg.-Lfg. 2/11 17
7 Gefäßchirurgie
37

6 Anästhesieverfahren
5 Begleiterkrankungen
4 Neurochirurgie
7 Gefäßchirurgie
3 Pharmakologie
16 Schmerztherapie
1 Urologie
18 Eckart • Jaeger • Möllhoff – Anästhesiologie – 21. Erg.-Lfg. 2/11
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