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Pharmakologie Allgemeiner Teil 3.2.1.1 7 Gefäßchirurgie 6 Anästhesieverfahren 5 Begleiterkrankungen 4 Neurochirurgie 3 Pharmakologie 16 Schmerztherapie 15 Urologie Die Hysterese zwischen Blutkonzentration und Effekt ist während der Narkoseeinleitung und während der repetitiven Dosierung von Anästhetika von großer Bedeutung: 1.2.3 Narkoseeinleitung Bei gleichzeitiger Verabreichung eines Hypnotikums und eines nicht-depolarisierenden Muskelrelaxans kann die Anschlagszeit des Muskelrelaxans so lange dauern, dass zum Zeitpunkt der Intubation die Patienten zwar vollständig relaxiert sind, die Wirkung des Hypnotikums aber schon nachlässt [2]. 1.2.4 Narkoseaufrechterhaltung Bei der repetitiven Bolusdosierung zur Aufrechterhaltung der Narkose kann die Hysterese maßgeblich die Praktikabilität der Dosierung bestimmen. Die Verzögerung durch die Biophase stellt einen wesentlichen Mechanismus, um starke Blutspiegelschwankungen am Ort der Wirkung „zu glätten“ [2]. Anästhetika mit ausgeprägter Hysterese zwischen zentralem Kompartiment und Biophase eignen sich besser für repetitive Bolusdosierungen zur Aufrechterhaltung der Narkose als Anästhetika mit weniger ausgeprägter Hysterese. 2 Intravenöse Anästhetika 2.1 Hypnotika Intravenöse Anästhetika besitzen einen schnellen Wirkungseintritt und sind daher zur Narkoseeinleitung besonders geeignet. Die Steuerbarkeit der intravenösen Anästhetika während der Narkose ist allerdings ungünstiger, so dass nur wenige 4 Eckart • Jaeger • Möllhoff – Anästhesiologie – 21. Erg.-Lfg. 2/11 Hypnotika für eine kontinuierliche Gabe während einer Narkose geeignet sind. 2.1.1 Wirkort Die intravenösen Anästhetika (Barbiturate, Propofol, Benzodiazepine, Etomidat) entfalten ihre Wirkung am GABA A -Rezeptor- Komplexes [6]. Der GABA A -Rezeptor-Komplex gehört zur Familie der Neurotransmitter-aktivierten Rezeptorkanäle. Es handelt sich um einen Chloridkanal. Der GABA A -Rezeptor besteht aus fünf Untereinheiten, die aus verschiedenen Glykoproteinen bestehen können. Eine Aktivierung des GABA A - Rezeptors erhöht die Chloridleitfähigkeit des Ionenkanals mit konsekutiver Hyperpolarisation der Zellen und führt folglich zu einer verminderten Erregbarkeit der postsynaptischen Neuronen. Die Anästhetikawirkung wird über unterschiedliche Bindungsstellen am Rezeptor vermittelt. 2.1.2 Wirkdauer Die Wirkdauer der intravenösen Anästhetika im Gehirn ist durch Umverteilungsphänomene deutlich kürzer. Nach einer Umverteilungsphase werden die intravenösen Anästhetika hauptsächlich über die Leber metabolisiert (hydrolysiert, oxidiert, reduziert, decarboxyliert oder konjugiert). Sie werden anschließend über die Galle oder die Nieren eliminiert (Cave: Dosisanpassung bei eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion). Nach Injektion eines intravenösen Anästhetikums kann die Pharmakokinetik nicht mehr beeinflusst werden, so dass die Steuerbarkeit verschlechtert wird. Zudem beeinflusst die Infusionsdauer aufgrund der Lipophilie der intravenösen Anästhetika die Halbwertszeit, sodass das Konzept der 24
3.2.1.1 Allgemeiner Teil Pharmakologie kontext-sensitiven Halbwertszeit, die Zeit, in der das Hypnotikum auf 50 % des Ausgangswerts nach Abstellen der Infusion gesunken ist, etabliert wurde. Diese ist von der Infusionsdauer abhängig. „Die bedeutsame Konzentrationsabfallzeit“ stellt eine Weiterentwicklung der kontextsensitiven Halbwertszeit dar. Sie gibt die Zeit bis zum Wirkverlust des Hypnotikums an (z.B. Aufwachen des Patienten). 2.1.3 Wirkintensität Die Wirkintensität ist abhängig von der verabreichten Dosis, der Injektionsgeschwindigkeit, der Plasmaeiweißbindung und dem Herzzeitvolumen. Als Barbiturate werden heute nur die kurz wirksamen Barbiturate Thiopental (Trapanal, Byk Gulden) und Methohexital (Brevimytal, Lilly) eingesetzt. Ausgangssubstanz aller Barbiturate ist die pharmakologisch inaktive Barbitursäure, die Position 2 und 5 substituiert ist. Über eine angefügte Seitenkette an Position 5 entfaltet sie ihre hypnotische Wirkung. Die Stereoisomerie spielt bei der biologischen Wirkung der Barbiturate ebenfalls eine Rolle. So besitzen Thiopental und Methohexital Chiralitätszentren, Kohlenstoffatome mit vier verschiedenen Liganden, woraus sich die Existenz zueinander spiegelbildlicher Stereoisomere, so genannter Enantiomere ergibt. Beide Barbiturate stehen jedoch bislang nur als razemische Mischung für die klinische Anwendung zur Verfügung. Merke: Thiopental trägt eine Schwefelgruppe an Position 2 (5-Äthyl-5-(l-Methyl-Butyl)-2-Thiobarbitursäure) und gehört zu den Thiobarbituraten. Methohexital trägt eine O 2 -Gruppe an Position 2 (1-Methyl-5-Allyl-5-(1-Methyl-2- Pentynyl)-2-Barbirtursäure) und ist damit ein Oxybarbiturat. 15 Urologie 16 Schmerztherapie 3 Pharmakologie Merke: Je höher die verabreichte Dosis, desto geringer die Plasmaeiweissbindung. Je schneller die Injektionsgeschwindigkeit oder je kleiner das Herzzeitvolumen, desto höher die initiale Wirkung mit Gefahr der zu hohen Dosierung. 2.2 Barbiturate 2.2.1 Struktur und Wirkmechanismen Merke: Thiopental und Methohexital sind schwache Säuren (P ka -Wert Thiopental: 7,6; P ka -Wert Methohexital: 7,9). Der pH-Wert der gelösten Substanzen ist stark alkalisch (pH > 10). (Cave: Inkompatibilität mit den meisten in der Anästhesie eingesetzten Substanzen, z.B. Ringer-Laktat, Cave: parvasale oder intraarterielle Injektion) [7]. Der Hauptwirkort ist der rostrale aszendierende Teil der Formatio retikularis und das limbische System. Sie führen zu einer Aktivierung des GABA-Rezeptors mit einer Erhöhung des Chlorideinstroms und nachfolgenden Hyperpolarisation mit Hemmung des postsynaptischen Neurons. 2.2.2 Pharmakokinetik: Aufnahme und Verteilung Beide Substanzen sind gut fettlöslich und führen zu einem raschen Wirkungseintritt nach Diffusion in das Gehirn. Die kurze Wirkdauer beider Substanzen beruht nicht Eckart • Jaeger • Möllhoff – Anästhesiologie – 21. Erg.-Lfg. 2/11 5 7 Gefäßchirurgie 6 Anästhesieverfahren 5 Begleiterkrankungen 4 Neurochirurgie 25
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