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Pharmakologie Allgemeiner Teil 3.2.1.1 7 Gefäßchirurgie 6 Anästhesieverfahren 5 Begleiterkrankungen 4 Neurochirurgie 3 Pharmakologie 16 Schmerztherapie 15 Urologie Tab. 2: Pharmakokinetische Daten: Propofol (nach [7]) Propofol Verteilungshalbwertszeit (min) 2,3 Eliminationshalbwertszeit (min) 320 zentrales Verteilungsvolumen(l/kg) 0,23 Clearance (ml/min/kg) 27 2.3.3 Pharmakodynamik 2.3.3.1 Wirkungen am zentralen Nervensystem • Suppression der EEG-Aktivität (höhere Dosierungen verursachen „Burst-Suppression-Muster) • Abnahme des zerebralen Sauerstoffverbrauches und der Gehirndurchblutung (Senkung des intrakraniellen Drucks bei gleichbleibenden zerebralen Perfusionsdruck; Cave: Blutdruckabfall • Erhaltene Reaktivität der zerebralen Gefäße auf Kohlendioxid 2.3.3.2 Wirkungen am kardiopulmonalen System • Blutdruckabfall (Vasodilatation) bis zu 30 – 40 % des Ausgangswertes • Abfall des Herzzeitvolumens (negativ inotrope Wirklung) • Reduktion des Sympathikotonus und Abschwächung des Barorezeptorreflexes mit Abfall der Herzfrequenz • Atemdepression und Apnoe • Die stimulierenden Effekte durch die Laryngoskopie und die endotracheale Intubation werden durch Propofol (Mittel der ersten Wahl bei Einführung der Larynxmaske) besser unterdrückt im Vergleich zu Barbituraten oder Etomidat 8 Eckart • Jaeger • Möllhoff – Anästhesiologie – 21. Erg.-Lfg. 2/11 • Bronchodilatation, geringeres Risiko für reflektorisch auftretende Bronchospasmen 2.3.3.3 Wirkungen an Leber/Niere/Stoffwechsel und Toxizität • Kein Einfluss auf Leber- oder Nierenfunktion • Propofolinfusionssyndrom 2.3.4 Dosierung Die Einleitungsdosis für Propofol beträgt 1 – 2,5 mg/kg KG und sollte, wie bei allen Hypnotika, individuell an die Wirkung angepasst werden. Bei älteren Patienten (> 55 Jahre) und Patienten der ASA-Risikogruppen III/IV ist eine Dosisreduktion auf 1 – 1,5 mg/kg KG erforderlich. Bei Kindern ist eine Erhöhung der Dosis auf 3 – 5 mg/kg KG zu empfehlen, da diese eine höhere Clearance und ein größeres Verteilungsvolumen für Propofol aufweisen. Der Wirkungseintritt nach Bolusgabe erfolgt innerhalb 25 – 40 Sekunden, die maximale Wirkung ist nach ca. 3,5 Minuten erreicht und die Wirkdauer beträgt ca. 6 – 10 Minuten, wobei die Wirkbeendigung durch Umverteilung eintritt. Der therapeutische Bereich für die hypnotische Wirkung von Propofol liegt zwischen 2 und 6 µg/ml, für die Sedierung zwischen 1 – 2 µg/ml. Durch seine hohe Clearance ist Propofol von allen derzeit zugelassenen Hypnotika am besten für die intravenöse Aufrechterhaltung der Narkose geeignet, da es kaum kumuliert und auch nach längerer Infusionsdauer gut steuerbar bleibt. Die Infusionsraten zur Gewährleistung hypnotisch wirksamer Blutspiegel betragen nach Bolusgabe etwa 10 – 8 – 6 mg/ kgKG/h, abzusenken nach etwa jeweils 30 Minuten bzw. 120 Minuten Infusionsdauer 28
3.2.1.1 Allgemeiner Teil Pharmakologie und abhängig vom Blutspiegel eines gleichzeitig applizierten Opioids. 2.3.5 Kontraindikationen • Absolut: Allergie gegen Sojabohnen, Langzeitsedierung bei Kindern unter dem 16. Lebensjahr (Cave: Propofolinfusionssyndrom) • Relativ: Säuglinge bis Ende des 1. Lebensmonats, Narkoseaufrechterhaltung bei Kindern länger als 60 min (Ausnahme: maligne Hyperthermie), Schwangerschaft, Stillzeit (Mangel an Erfahrung) 2.3.6 Propofolinfusionssyndrom (PRIS) Nach Fallberichten über pädiatrische Intensivpatienten wurden auch Todesfälle Erwachsener im Zusammenhang mit einer hochdosierten Sedierung durch Propofol publiziert [8, 9]. Der Symptomenkomplex besteht aus metabolischer Azidose, Rhabdomyolyse, akutem Nierenversagen, bradykarde Herzrhythmusstörungen sowie progredientem Herzversagen mit hoher Mortalität. Ursächlich ist wahrscheinlich eine Störung des mitochondrialen Stoffwechsels. Propofol ist möglicherweise als Triggersubstanz zu betrachten. Die kausale Therapie besteht in der Beendigung der Propofolinfusion, es wird eine hochdosierte Glukoseinfusion empfohlen. Bei Erwachsenen sollte eine Sedierung mit Propofol die Dosierung von 4 mg/kgKG sowie eine Anwendung länger als 7 Tage nicht überschreiten [8]. 2.4 Etomidate 2.4.1 Struktur und Wirkmechanismen Etomidat ist ein carboxyliertes Imidazolderivat (Ethyl-1(α-methyl-benzyl)-imidazolyl- 5-carboxylat). Es existieren 2 Isomere: Das (R)(+)-Enantiomer ist hypnotisch aktiv, das (S)(+)-Enantiomer wirkt nicht narkotisch. Etomidat ist gelöst in Propylenglykol (Hypnomidate, Janssen-Cilag) oder in Sojabohnenöl bzw. mittelkettigen Triglyceriden (Etomidat-Lipuro, B. Braun). Die primäre Wirkung von Etomidat im ZNS scheint in seiner funktionellen reversiblen Hemmung der Formatio reticularis im Hirnstamm zu liegen, wohingegen es auf spinaler Ebene auch zu enthemmenden Effekten kommen kann. Darüber hinaus kommt es zu einer Inhibierung kortikaler Funktionen, während dienzephale und mesenzephale Strukturen weniger beeinflusst werden. 2.4.2 Pharmakokinetik: Aufnahme und Verteilung Etomidat weist einen kurzen Wirkungseintritt (20 – 45 Sekunden) und eine sehr kurze initiale Verteilungshalbwertszeit von nur 3 Minuten auf, bei einer Eliminationshalbwertszeit von ca. 3,5 – 5 Stunden in einem Dreikompartimentmodell. Das zentrale Verteilungsvolumen liegt bei 0,4 l/kg, dasjenige im „Steady state“ bei 2,2 l/kg. Der Hauptunterschied zu den Barbituraten besteht in der wesentlich höheren Metabolisierungsrate durch Hydrolyse der Leber. Sie drückt sich in einer Clearance von ca. 13 ml/min/kg aus. Der therapeutische Bereich für die hypnotische Wirkung von Etomidat liegt zwischen 0,3 – 0,5 µg/ml. Der Abbau erfolgt in der Leber durch Esterspaltung Eckart • Jaeger • Möllhoff – Anästhesiologie – 21. Erg.-Lfg. 2/11 9 7 Gefäßchirurgie 6 Anästhesieverfahren 5 Begleiterkrankungen 4 Neurochirurgie 3 Pharmakologie 16 Schmerztherapie 15 Urologie 29
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