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Pharmakologie Allgemeiner Teil 3.2.1.1 7 Gefäßchirurgie 6 Anästhesieverfahren 5 Begleiterkrankungen 4 Neurochirurgie 3 Pharmakologie 16 Schmerztherapie 15 Urologie der Anästhesie angewandten Medikamente liegt eine lineare Pharmakokinetik im eingesetzten Dosierungsbereich vor. Dies bedeutet, dass die pharmakokinetischen Parameter wie z.B. die Gesamtclearance, Verteilungsvolumen und Halbwertszeit konzentrations- bzw. dosisabhängige Größen sind. Die Pharmakokinetik eines intravenösen Anästhetikums wird im Wesentlichen durch zwei Prozesse bestimmt [2]: Verteilungsvolumen (V d ): Das Verteilungsvolumen stellt den Zusammenhang zwischen der Dosis und der Konzentration eines Pharmakons her V d = Menge (Dosis) Konzentration 1.1.1 Die Bestimmung des Verteilungsvolumens Ein typischer Ansatz ist die Verabreichung einer intravenösen Dosis D als Bolus und die nachfolgende Messung der Blut- und Plasmakonzentration. Voraussetzungen sind allerdings, dass der Arzneistoff homogen verteilt sowie die bis dahin aus dem Volumen entfernte Menge des Arzneistoffes fassbar ist. In der Regel ist die entfernte Menge eines Arzneistoffes aus dem Volumen nicht bestimmbar. Daher ist es sinnvoll, das Verteilungsvolumen bei einer länger dauernden Dosierung zu bestimmen. Beispiel: Bolusgabe Propofol: 150 mg, Konzentration: C 0 = 5 µg/ml, so ergibt sich ein initiales Verteilungsvolumen: 30 l Clearance (Cl): Die Clearance ist das fiktive Blutvolumen, aus dem pro Zeiteinheit die Substanz vollständig eliminiert wird. 2 Eckart • Jaeger • Möllhoff – Anästhesiologie – 21. Erg.-Lfg. 2/11 Steady state: Je länger die Applikation eines Pharmakons erfolgt, desto wahrscheinlicher das „Steady state“, das sogenannte Fließgleichgewicht. Im „Steady state“ ist die Menge, die pro Zeiteinheit dem Körper zugeführt wird, gleich der Menge, die aus dem Körper eliminiert wird. Zur Aufrechterhaltung des „Steady state“ ist die Dosierungsrate umso größer, je höher die Konzentration des Anästhetikums sein soll. Das bedeutet, dass ausgehend von einer linearen Pharmakokinetik, eine direkte Proportionalität zwischen der Applikationsrate und Konzentration besteht. Eine Verdopplung der Dosierung bewirkt eine Verdopplung des Konzentrationsverlaufs [2]. Beispiel: Einleitungsdosis (loading dosis) = Verteilungsvolumen × gewünschte Konzentration d.h. V = 30 l, gewünschte Konzentration = 3 µg/ml = 150 mg Erhaltungsdosis: Clearance × gewünschte Konzentration, d.h. Cl: 1,5l/min × 3 µg/ml = 4,5 mg/min 1.1.2 Kompartimentmodelle Kompartimentmodelle lassen sich anhand eines hydraulischen Modells sehr anschaulich erklären (z.B. Wassereimer). Der Boden (Querschnittsfläche) des Eimers stellt das Verteilungsvolumen dar, die Wasserhöhe entspricht der Konzentration. Das zugeführte Wasser ist die Menge einer Substanz, die dem Körper zugeführt wird. Bei einer definierten zugeführten Menge Wasser, nimmt der Wasserspiegel (Konzentration) zu wenn die Querschnittsfläche des Eimers (Verteilungsvolumen) abnimmt. 22
3.2.1.1 Allgemeiner Teil Pharmakologie Merke: Je größer das Verteilungsvolumen, desto geringer die Konzentration. Je kleiner das Verteilungsvolumen, desto größer die Konzentration. Die bekanntesten pharmakokinetischen Modelle für intravenöse Anästhetika sind „mammilläre“ 2- oder 3-Kompartimentmodelle, die aus einem zentralen Kompartiment oder Verteilungsvolumen und einem oder 2 peripheren Kompartimenten bzw. Verteilungsvolumina bestehen. Mamillär bedeutet, dass in das zentrale Verteilungsvolumen dosiert wird, die Elimination nur aus diesem erfolgt, und die peripheren Kompartimente nur mit diesem verbunden sind und nicht untereinander. 1.1.3 Kontextsensitive Halbwertszeit Eine kontinuierliche Infusion ist geeigneter, um den Plasmaspiegel der Anästhetika über längere Zeit konstant im therapeutischen Bereich zu halten. Bei einer länger andauernden Infusionsdauer wird der Konzentrationsabfall weniger von Umverteilungsvorgängen und umso mehr von der Höhe der Clearance sowie deren Verhältnis zum Verteilungsvolumen bestimmt. Betrachtet man die Geschwindigkeit des Konzentrationsabfalles in Relation zum therapeutischen Bereich, erhält man eine Vorstellung von der zu erwartenden Nachwirkzeit nach Abstellen der Infusion. Hierbei wird klar, dass die Eliminationshalbwertszeit als eine die Anästhesiedauer bestimmende Größe nicht zutreffend ist, da sie einen Konzentrationsbereich weit unterhalb der Wirkschwelle beschreibt. Speziell für die neueren Anästhetika wurde daher das Konzept der kontext-sensitiven Halbwertszeit entwickelt. Merke: Die kontextsensitive Halbwertszeit ist die Zeit, die benötigt wird, um von einer gegebenen Ausgangskonzentration um 50 % auf 50 % dieser Konzentration abzufallen, in Abhängigkeit von der Infusionsdauer (also dem Kontext). Die kontextsensitive Halbwertszeit ist somit ein indirektes Maß für die Steuerbarkeit einer Substanz bei Infusionsdosierung. 1.2 Pharmakodynamik Die Pharmakodynamik beschreibt die Einflüsse eines Pharmakons auf den Organismus. Sie setzt die Wirkung eines Medikaments in Beziehung zu dessen Konzentration. Die pharmakodynamischen Parameter sind in der Regel zeitunabhängig und die Beziehung zwischen Konzentration und Wirkung ist nicht-linear. 1.2.1 Biophase und Effektkompartiment Der Pharmakologe SEGRÉ [4] hatte schon frühzeitig beobachtet, dass die Erhöhung des Blutdrucks dem Verlauf des Blutspiegels von Noradrenalin nur verzögert folgt. Ein ähnliches Phänomen wurde bereits für das Muskelrelaxans Pancuronium beschrieben [5]. Das Problem wurde durch Einführung einer sog. „Biophase“ gelöst, ein zusätzliches Kompartiment, in das sich das Pharmakon verteilt und in dem der Wirkort angenommen wird [2]. 1.2.2 Hysterese und repetitive Dosierung Die zeitliche Verzögerung des Konzentrationsverlaufs in der Biophase gegenüber dem im Blut wird als Hysterese bezeichnet. Eckart • Jaeger • Möllhoff – Anästhesiologie – 21. Erg.-Lfg. 2/11 3 7 Gefäßchirurgie 6 Anästhesieverfahren 5 Begleiterkrankungen 4 Neurochirurgie 3 Pharmakologie 16 Schmerztherapie 15 Urologie 23
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