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E. coli Nissle 1917: der weltweit am besten untersuchte probiotische E.-coli-Stamm Alle in Abb. 19 aufgelisteten Anforderungen an ein probiotisches Arzneimittel werden von E. coli Nissle 1917 (EcN), der „Wirksubstanz“ von Mutaflor ® , voll erfüllt. Die jüngst geglückte Aufklärung der Genomstruktur (GROZDA- NOV et al., 2004; SUN et al., 2005) hat gezeigt, dass das Fehlen von Pathogenitätsfaktoren (z.B. von Enterotoxinen, Hämolysinen, Cytotoxinen, Invasinen, pathogenspezifischen Fimbrien) [Abb. 20], kombiniert mit dem Vorhandensein von sog. Fitness-Faktoren (z.B. Mikrozinen, Eisenaufnahmesystemen, typischen Adhäsinen) [Abb. 21], die das Überleben und die Kolonisierung im Darm ermöglichen, zu den probiotischen Eigenschaften von EcN beitragen (BLUM-OEHLER et al., 2001; DOBRINDT, 2005). Gencluster des Chromosoms, die für die phänotypischen Merkmale von EcN kodieren 6 verschiedene Eisenaufnahme-Systeme als wichtige Fitnessfaktoren 2 antagonistisch aktive Mikrozine mch mcm fim Fe 3+ cbt Fe 3+ ent Fe 3+ ybt Chromosom Fe 3+ 3 kb chu Fe 3+ Fe 3+ aer 5 kb cit rfb kps foc fla csg keine Pathogenitätsfaktoren 3 verschiedene Typen von Fimbrien ermöglichen Adhärenz und Biofilmbildung Flagellen (H1) sorgen für aktive Fortbewegung ● Apathogener E.-coli-Klon (Serotyp O6 : K5 : H1) ● Genetische Stabilität Keine: Enterotoxin-Produktion Cytotoxin-Produktion Pathogenen Adhäsionsfaktoren Invasivität Immuntoxizität Serumresistenz (keine Sepsisgefahr) Uropathogenität Toxizität in keimfreien und konventionellen Tieren 2 stammtypische Plasmide ohne Antibiotika-Resistenzgene, nicht übertragbar Spezielle immunmodulatorische LPS-Variante vom Serotyp O6, bisher bei keinem anderen Stamm nachgewiesen Kapsel (K5) Serotyp O6:K5:H1 Abb. 21 Phänotypische Charakteristika von E. coli Nissle 1917 und ihre Genloci auf dem Bakterienchromosom (nach BLUM-OEHLER et al., 2001). Abb. 20 Sicherheitsaspekte bei E. coli Nissle 1917 Die besondere Lipopolysaccharid(LPS)-Struktur, hervorgerufen durch eine Punktmutation im wzy-Gen, dem Gen für die O-Antigen-Polymerase, ist verantwortlich für die Serumsensitivität des Stammes, d. h. EcN wirkt immunmodulierend, ohne immuntoxisch zu sein (GROZDANOV et al., 2002). Zudem unterscheidet er sich von anderen E.-coli-Stämmen durch die Fähigkeit, auch bei Körpertemperatur (37 °C) Biofilme zu bilden, wodurch die flächige Persistenz des Keimes im Warmblüterdarm ermöglicht wird. Diese Eigenschaft beruht auf dem Vorhandensein des ygaG-Gens, einem Teil des für die interbakterielle Kommunikation ("Quorum Sensing") wichtigen Autoinducer-2- Systems (homolog zur Autoinducer-Synthetase LuxS von V. fischeri) und der Anwesenheit von „curly“-Fimbrien [Abb. 22]. Abb. 22 Biofilmbildung durch E. coli: E. coli Nissle 1917 ist im Gegensatz zu anderen E.-coli-Stämmen in der Lage, auch bei 37 °C Biofilme auszubilden. Darstellung mit Laser Scanning Mikroskopie. Höhenausmessung links, Dichtemessung rechts (U. DOBRINDT & H. MERKERT, pers. Mitteilung). 32 33
EcN ist nicht in der Lage, in Mukosazellen einzudringen. In Co-Kultivierung von EcN mit invasiven Salmonella Typhimurium-Stämmen und anderen enteroinvasiven Keimen vermindert seine Anwesenheit sogar die Invasivität der pathogenen Keime in die Epithelzell-Monolayer (ALTENHÖFER et al., 2004; OELSCHLAEGER et al., 2001) [Abb. 23]. Relative Genexpression 200 150 ZO-2 Pinin 45 45 100 40 40 % Invasivität der Stämme 35 30 25 20 15 10 5 E. coli Nissle 1917 E. coli K-12 S. typhimurium C17 S. typhimurium LT2 % Invasivität von S. typhimurium 35 30 25 20 15 10 5 E. coli Nissle 1917 + S. typhimurium C17 E. coli K-12 + S. typhimurium C17 E. coli Nissle 1917 + S. typhimurium LT2 E. coli K-12 + S. typhimurium LT2 50 0 30 60 90 120 min Abb. 24 Einfluss von E. coli Nissle 1917 auf die Genexpression für das Desmosomen-Protein Pinin und das Zonula-Occludens-Protein ZO-2 (nach CICHON et al., 2004) 0 0 Abb. 23 Hemmung der Invasion von Salmonella typhimurium in intestinale Epithelzellen (INT407) durch E. coli Nissle 1917 (nach OELSCHLAEGER et al., 2001) Die Annahme, dass die bereits erwähnte Mikrozinproduktion für diesen EcN- Effekt verantwortlich sei, ließ sich nicht bestätigen. Eine eigens dafür hergestellte Mikrozin-Negativmutante von EcN hatte den gleichen invasionshemmenden Effekt wie der Wildtyp (ALTENHÖFER et al., 2004). Eine Erklärungshilfe lieferten Untersuchungen zur Beeinflussung der Expression von „Zellkitt“-Proteinen der Darmepithelzellen durch EcN und andere Darmbakterien. Diese ergaben, dass EcN die Produktion des Desmosomen-Proteins „Pinin“ und des Tight-Junction-Proteins „ZO(zonula occludens)-2“ bei T84- Zellkulturen stimuliert (CICHON et al., 2004) [Abb. 24]. Das Ergebnis ist eine verbesserte Integrität des Zellverbands mit stabilisierter Barriere-Funktion [Abb. 25]. Diese als „crosstalk“ bezeichneten Wechselwirkungen zwischen Bakterien und Darmwand spielen auch bei der Beeinflussung der körpereigenen Abwehr durch EcN eine Rolle. Abb. 25 Wirkung von EPEC und E. coli Nissle 1917 (EcN) auf die „Dichtigkeit“des Darmepithels: Expression des Zonula-Occludens-Proteins ZO-2 nach Inkubation von T84-Epithelzellen mit EPEC und EcN (nach ZYREK et al., 2006). 34 35
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