Friedrich-Schiller - Chair for Bioinformatics Freiburg

20 KAPITEL 2. VORBETRACHTUNGEN
• Π A g = {1...|S Rg |} ∩ { i | ∃(i,j) ∈ P Rg ∨ ∃(j,i) ∈ P Rg
}
,g ∈ {1,2}
(Die Menge der Positionen der g-ten Sequenz, welche in A nicht an einem
alignierten Basenpaar beteiligt sind)
Für die Darstellung alignierten Teilstrukturen verwende ich Motiv-Graphen. Diese
bestehen nur aus denjenigen Basen und Basenpaaren, welche im Alignment durch
Kanten repräsentiert werden.
Definition 10 (Motiv-Graph)
Seien R 1 und R 2 zwei RNAs und (S R1 ,P R1 ) und (S R2 ,P R2 ) deren Sekundärstrukturen.
Ferner sei A ein Alignment von S R1 und S R2 . Dann sind die Motiv-Graphen
G A g = (Vg A ,Eg A ) von A mit g ∈ {1,2} wie folgt definiert:
V A
g = π g
E A g = { (i,i + 1) | i ∈ V A
g
∧ i + 1 ∈ Vg
A }
∪ P
A
g
In Analogie zur Darstellung der Sekundärstrukturen füge ich auch bei den Motiv-
Graphen die entsprechenden Basen für die Postionsnummern ein und lasse die Kanten
zwischen aufeinanderfolgenden Basen weg, sofern die Reihenfolge eindeutig zu
erkennen ist.
Damit wäre der Begriff des Alignments geklärt. Doch was genau macht nun
ein lokales RNA-Sequenz-Struktur-Alignment aus? Welche Abhängigkeiten bestehen
innerhalb von Molekülen und wie sollen sich diese Einschränkungen bemerkbar
machen? Diesen und andere Fragen werde ich nun nachgehen, wobei ich mich an
den Lokalitätsbegriff von Backofen und Will [BW04] halten werde.
In der Natur weisen Moleküle – seien dies nun Proteine, RNA oder DNA – oft
nur in bestimmten Bereichen eine hohe Ähnlichkeit auf, während der Rest vollkommen
divergent ist. Beispiele dafür sind Proteine, die über eine gleiche Domäne
verfügen, erweiterte Bereiche von genomischer DNA oder strukturelle RNA-Motive.
Aber auch Moleküle, die den selben evolutionären Ursprung besitzen, weisen mitunter
nur noch in Teilbereichen eine nachweisbare Ähnlichkeit auf, da der Selektionsdruck
nur für diese Bereiche hoch genug war um ein auseinanderdriften zu verhindern.
Die beiden Sequenzen in Abbildung 2.3 bilden beispielsweise das gleiche
strukturelle Motiv aus (siehe Abbildung 2.5), werden aber von divergenten Loops
unterbrochen.
Durch diesen Hintergrund motiviert ist es sinnvoll, bei der Suche nach Motiven
mit Hilfe von Alignments das Weglassen bestimmter Bereiche zu erlauben – oder
andersherum ausgedrückt – nur bestimmte Bereiche zu alignieren.
Dabei können allerdings nicht beliebige Bereiche ausgelassen werden. Um biologisch
sinnvolle Alignments zu erhalten, müssen die alignierten Bereiche in irgendeiner
Form zusammenhängend sein. Bei RNAs, denen ich mich nun wieder zuwenden
werde, wird der Zusammenhang zum einen von dem Polyphosphatrückgrad gebildet.
Auf der Ebene der Sequenz-Alignments bestimmt diese Form des Zusammenhangs
auch die herkömliche Definition lokaler Alignments als globale Alignments von Teilsequenzen.
Dieser Definition liegt auch einer der bekanntesten Ansätze für lokale
Sequenzalignments zugrunde, der Smith-Waterman-Algorithmus [SW81].
Eine Erweiterung dieses Ansatzes stellen Programme wie BLAST [AGM90]
dar, welche gleich mehrere isolierte Paare von unabhängig alignierten und bewerteten
Teilsequenzen liefern. Diese entsprechen dann einfach den k-besten nicht
überlappenden lokalen Alignments.
Bei Sequenz-Struktur-Alignments gestaltet sich der Lokalitätsbegriff allerdings
schwieriger. Neben den Polyphosphatrückgrad kommt hier zusätzlich noch die Sekundärstruktur
als neuer Faktor bei dem Zusammenhang hinzu. Dieser wird nun neben
den kovalenten Bindungen des Rückgrades auch durch die Wasserstoffbrückenbindungen
der Basenpaare erreicht.