Friedrich-Schiller - Chair for Bioinformatics Freiburg

Zusammenfassung
Für lange Zeit galten Ribonukleinsäuren in der Wissenschaft hauptsächlich als Botenstoffe
bei der Umwandlung genetischer Informationen in Proteine. Doch mit
der Entdeckung einer Vielzahl neuer Funktionen wanderten die RNAs in den letzten
Jahren immer mehr in den Blickpunkt der Forschung, wobei vor allem nicht
kodierenden RNAs und untranslatierten Bereichen in mRNAs bedeutende Rollen
zukommen.
Die Funktionen der Ribonukleinsäuren werden dabei meist von konservierten
Strukturen bestimmt, weshalb die Suche nach solchen Strukturbereichen mit Hilfe
von multiplen Alignments in der Bioinformatik eine bedeutende Rolle spielt. Da
Strukturen in RNAs aber nur selten auch auf Sequenzebene konserviert sind, muss
diese Suche auch auf Strukturebene durchgeführt werden, wobei man sich aus Komplexitätsgründen
auf die Sekundärstruktur beschränkt.
Allerdings können für einzelne RNA-Sequenzen viele thermodynamisch plausible
Sekundärstrukturen vorhergesagt werden von denen fast alle keine funktionelle
Relevanz besitzen. Deshalb reicht es bei der Suche nach Strukturmotiven nicht aus,
nur die energetisch günstigsten Strukturen zu verwenden. Vielmehr sollten dabei
alle plausiblen Strukturen betrachtet werden.
Ein weiterer wichtiger Punkt besteht darin, dass die gleichen strukturellen Motive
in ansonsten vollkommen anderen strukturellen Umfeldern vorkommen, weshalb
die Suche nach Motiven auch lokal sein sollte. Da ein Strukturmotiv aber aus mehreren
unzusammenhängenden Teilsequenzen bestehen kann, ist dabei eine besondere
strukturelle Form der Lokalität notwendig.
Da es bis jetzt keine Ansatz für ein multiples Sequenz-Struktur-Alignment mit
einer auf Strukturen zugeschnittener Form von Lokalität gab, habe ich mich in
meiner Arbeit diesem Problem angenommen und MuLoRA – einen Ansatz für
multiple, lokale RNA-Sequenz-Struktur-Alignments – entwickelt.
Für die Berechnung eines multiplen Alignments aus einer Menge von Sequenzen
verwende ich dabei einen progressiven Ansatz, welcher für jeden einzelnen Alignmentschritt
die lokalen Sequenz-Struktur-Informationen innerhalb aller Sequenzen
berücksichtigt.
Um diese Informationen zu erhalten, habe ich einen Algorithmus für paarweise
lokale Alignments entwickelt, der für alle Paare der Eingabesequenzen die Teilstrukturen
mit maximaler Ähnlichkeit in beiden Sequenzen sucht. Die Grundlage für die
Bewertung der strukturellen Ähnlichkeit bilden dabei thermodynamische Informationen
in Form von Basenpaarwahrscheinlichkeiten.
Aus dem so gewonnenen multiplen Alignment leite ich schließlich die Konsensussequenz
und – wieder unter Verwendung der Basenpaarwahrscheinlichkeiten – die
Konsensusstruktur ab und erhalte so die in den Sequenzen konservierte Struktur.
Der so entstandene Ansatz arbeitet effizient und zeigt bei Testdurchläufen sehr
gute Ergebnisse.
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