Sonderheft 2013 - Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie

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chen. Zudem kommt es durch den Hyperkortisolismus und gleichzeitigem Kalzium- und Phosphatmangel zu einer weiteren Beeinträchtigung des Knochenstoffwechsels (Abb. 1). Sport und Ovarfunktion Häufig wird im Zusammenhang mit Störungen der ovariellen Funktion bei exzessivem Sport und suboptimalem Körpergewicht der Begriff der so genannten „Female athlete triad“ verwendet [3]. Dieser beinhaltet gestörtes Essverhalten, eine Amenorrhoe bzw. einen anovulatorischen Zyklus und das Vorhandensein einer Osteoporose. Neben einer substantiellen Nahrungskarenz und dem daraus resultierenden Gewichtsverlust, kann auch eine überdurchschnittlich hohe körperliche Aktivität zu einer Störung des weiblichen Zyklus führen. So litten z. B. 19 % der US-Athletinnen, die 1984 an der Olympiaqualifikation teilgenommen haben, an einer Amenorrhoe [4]. Bis zu 30 % der jugendlichen Ballett- Tänzerinnen leiden unter einer verzögerten Pubertätsentwicklung und einer verspäteten Menarche, die hier Essstörung IGF-1 Cortisol Estradiol Ca 2 + /P Knochendichte Abb. 1 Abkürzungen: IGF-1: Insulin-like growth factor 1; Ca 2 : Kalzium; P: Phosphat im Durchschnitt mit 15 Jahren beginnt [5]. Während eine normale körper liche Aktivität nicht zu einer eingeschränkten Fertilität führt und sie diese unter Umständen sogar fördert, ist die regelmäßige körperliche Belastung hin zur fast völligen Erschöpfung mit einer erhöhten Rate an Subfertilität und ungewollter Kinderlosigkeit assoziiert [6]. So sollte unter klinischen Gesichtspunkten auch bei normalgewichtigen Patienten mit Zyklusstörungen oder ungewollter Kinderlosigkeit stets auch nach der körperlichen Aktivität gefragt werden (insbesondere nach Ausdauersportarten, Leistungsschwimmen und Balletttanz). Wird täglich Ausdauersport betrieben, der bis an die Belastungsgrenze geht, ist dies als Ursache zumindest differenzialdiagnostisch in Erwägung zu ziehen. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind auch hierbei vielfältig. Neben einer erhöhten Stressreaktion [7] spielt insbesondere der Gewichtseffekt eine Rolle [8]. Erschwerend kommt hinzu, dass Essstörungen vermehrt auch bei besonders trainingsintensiven oder gewichtskritischen Leistungssportarten auftreten [9]. Bei exzessiver körperlicher Belastung kommt es zu einer dementsprechend erhöhten Kortisol- und Prolaktin-Ausschüttung [10]. Beide Hormone supprimieren ihrerseits die gonadotrope Achse. Pathophysiologische Mechanismen des funktionellen, hypothalamischen Hypogonadismus Als zentralem Impulsgeber kommt den hypothalamischen Gn RH-Neuronen bei der Steuerung der Sexualfunktion eine besondere Funktion zu (Abb. 2). Suppressive Effekte äußern sich in erster Linie in einer veränderten GnRH-Pulsilität, die wiederum zu einer gestörten hypo physären Gonadotropin-Sekretion führt. Auch direkte Effekte wie eine gestörte GnRH-response auf hypophysärere Ebene tragen ihren Teil zum komplexen Beschwerdebild bei. Theoretisch kann über eine exogene, pulsatile Stimulation mit einem GnRH-Analogon ein regelmäßiger Menstruationszyklus wiederhergestellt werden. Dies unterstreicht, dass wesentliche Effekte, die durch Nahrungsmangel ausgelöst werden, auf hypothalamischer Ebene ablaufen. Möglicherweise führt auch ein erhöhter hypothalamischer Opiat- Tonus (Endorphine), der als Endstrecke vieler GnRH-suppressiver Mechanismen gilt, zu einer Störung der gonadalen Funktion. So gibt es z. B. Berichte darüber, dass die Gabe eines zentral wirksamen Opiat-Antagonisten wie Naloxon und Naltrexon zu einer Erholung der GnRH- Pulsatilität bei Nahrungskarenz führt [11, 12]. Neben den erhöhten kortikotropen Mediatoren als Stressreaktion auf den Nahrungsmangel, konnte mit dem peripheren Adipokin Leptin ein entscheidender Schlüsselfaktor in der adipo-gonadotropen Regulation identifiziert werden [13]. Als peripheres Signalmolekül, das wesentliche Informationen über den Energievorrat des Körpers an den Organismus und so Übersicht Endokrinologie Informationen 2013; Sonderheft 19
Übersicht Kisspeptin GnRH-Neurone CRH Leptin STRESS Sport Endorphine mit auch an das Gehirn liefert, stellt es einen zentralen Bestandteil des homöostatischen Systems dar. Beim Abnehmen besteht ein überproportionaler, nicht linearer Leptinabfall. Der Körper reagiert auf die sich andeutende Nahrungsknappheit mit maximaler Energiekonservierung. Dies schließt auch unsere reproduktive Funktion ein. Anorektische Patienten haben sowohl im Serum als auch im Liquor eine verminderte Leptinkonzentration. Die Gabe von Leptin zeigte in Studiensettings positive Effekte auf die gonadotrope, thyreotrope sowie somatotrope Achse [14]. Leptin scheint seine Funktion unter anderem durch die Bindung an spezifische Neuronen im Vorderhirn zu entfalten. Außerdem bindet es auch an Neuronen, die das Peptidhormon Kisspeptin exprimieren, das offenbar auch wesentlich an der Initiierung der Pubertät beteiligt ist. Ferner kommt es zu einer erhöhten HPA-Aktivität und einer Aktivierung von CRH (Corticotropin-releasing Hormone)-Neuronen, die sowohl direkt als auch über eine Kortikotropin-Übersekretion und einen Kortisolüberschuss hemmend auf die Gn RH-Pulsatilität wirken (Abb. 2). Therapie des funktionellen, hypothalamischen Hypogonadismus In erster Linie sollte versucht werden, die zugrunde liegenden Ursachen zu korrigieren. Dies beinhaltet: ●●Reduktion des täglichen Sportpensums bzw. dessen Intensität, ●●Normalisierung des Körpergewichts und ●●Reduzierung spezifischer Stress- Stimuli (je nach Ursache). Steht z. B. der psychische Aspekt als Stressor im Vordergrund, der vielfältige Veränderungen innerhalb des hormonellen Systems bewirkt [15], kann versucht werden, über einen verhaltenstherapeutischen Ansatz gegenzusteuern. Dies konnte sich bei bis zu 80 % der Betroffenen als hilfreich zeigen [16]. Sollten die Zyklusstörungen bzw. die Amenorrhoe trotzt der Interventionen über GnRH pg/ml LH / FSH Östrogene / Progesteron Abb. 2 Abkürzungen: GnRH: Gonadotropin-releasing hormone; CRH: Corticotropin-releasing hormone; LH: Luteinizing hormone; FSH: Follicle-stimulating hormone Fettgewebe Essstörungen GnRH- Pulse weitere 6 Monate fortbestehen oder sollte der ursächliche Auslöser nicht behoben werden können (z. B. bei professionellen Leistungssportlern), sind insbesondere die negativen Effekte auf den Knochenmetabolismus für die therapeutischen Entscheidungen maßgeblich. Falls kein erhöhtes Thromboserisiko besteht, bietet sich eine niedrig dosierte orale Ethinylestradiol / Gestagen-Kombination an. Idealerweise sollte auf eine Estradiol / Progesteron-Therapie umgestellt werden, die allerdings nicht antikonzeptiv wirkt. Während der Therapie sollte es zu einer Zyklusnormalisierung kommen. Eine Re-evaluation mit Auslassversuch erfolgt alle 6 Monate. Besteht bei den Patientinnen ein akuter Kinderwunsch, muss dementsprechend eine Fertilitätstherapie mit GnRH-Pumpen oder einer kombinierten rFSH / HCG-Therapie zur Ovulationsinduktion in ausgewiesenen Fertilitätszentren eingeleitet und überwacht werden. Fazit für die Praxis Essstörungen wie die Anorexia nervosa und eine überdurchschnittliche hohe körperliche Aktivität führen zu einem funktionellen hypothalamischen Hypogonadismus. Dieser äußert sich durch anovulatorische Zyklen und Oligo- / Amenorrhoe, die länger als 6 Monate andauern, ohne dass offensichtliche organische Krankheiten vorliegen. Es handelt sich dabei in erster Linie um eine Ausschlussdiagnose. In der klinischen Praxis sollten die Beschwerden anamnestisch nach emotionalen Ereignissen wie psychische Belastungen, Ernährungsgewohnheiten und nach dem Ausmaß der körperlichen Aktivität gefragt werden. Initial ist die Hyperprolaktinämie und das hyperandrogene Syndrom als Ur sache der Zyklusunregelmäßigkeiten auszuschließen (z. B. PCOS). Ein lang anhaltender Sexualhormonmangel kann unweigerlich zu einer Abnahme der Knochendichte führen. Falls dies während der Pubertät 20 Endokrinologie Informationen 2013; Sonderheft
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