Diss_Meir_Michael.pdf (2304 KB) - OPUS Würzburg - Universität ...
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von den Rho- GTPasen führen und dadurch diese wieder reaktiviert werden<br />
(DerMardirossian und Bokoch 2005).<br />
Von den vielen Funktionen der Rho-GTPasen führt vor allem ihre Beeinflussung<br />
des Zytoskeletts zu starken Veränderungen der Darmbarriere. Insbesondere<br />
viele Virulenzfaktoren von Bakterien nutzen diese Effekte der Rho-GTPasen<br />
und bewirken damit eine Veränderung der Barrierestabilität, um diese Barriere<br />
überwinden zu können (Groschwitz and Hogan 2009). Im Folgenden werden<br />
die Effekte der Rho-GTPasen RhoA, Rac1 und Cdc42 genauer erläutert.<br />
1.3.2.3. Effektorproteine der Rho-GTPasen<br />
RhoA beeinflusst das Actinzytoskelett, indem es die Actin-Myosin Kontraktion<br />
und die Actinpolymerisation reguliert. Die Actin-Myosin Kontraktilität wird über<br />
die zwei Serin/Threoninkinasen, die Rho-associated coiled coil Kinasen (ROCK<br />
I und II) vermittelt. Über ROCK und direkte Effekte inaktiviert RhoA die Myosin<br />
Leichtketten Phosphatase (Myosin light chain phosphatase MLCP) durch<br />
Phosphorylierung der MLCP (Amano et al. 1996; Kimura et al. 1996). Dadurch<br />
erhöht sich die Anzahl phosphatgebundener Leichketten, was zu einer<br />
vermehrten Bildung von Stressfasern und damit zu einer erhöhten Kontraktiliät<br />
des Actinzytoskeletts führt. Für das gastrointestinale Epithel konnte gezeigt<br />
werden, dass eine vermehrte Kontraktilität des Actinzytoskeletts zu einer<br />
Erhöhung der parazellulären Permeabilität führt (Turner 2009).<br />
Die Beeinflussung der Actinpolymerisation geschieht über das RhoA Zielprotein<br />
mammalian Diaphanous protein 1 (mDia). Eine Aktivierung von mDia vermittelt<br />
über zwei Mechanismen eine vermehrte Actinpolymerisation. Zum einen erhöht<br />
es über Profilin die Polymerisation von G-Actin, zum anderen kann sich mDia<br />
an das Plusende der Actinfilamente binden und verhindert damit das „capping“<br />
der Filamente bspw. durch Gelsolin, das eine weitere Actinpolymerisation<br />
verhindern würde (Bishop and Hall 2000).<br />
Rac1 und Cdc42 werden oftmals als Gegenspieler von RhoA angesehen. Über<br />
die Serin/Threoninkinase der PAK Familie (p21-aktivierte Kinasen) hemmen<br />
Rac1 und Cdc42 die Myosin Leichtketten Kinase (myosin light chain kinase<br />
MLCK). Im Gegensatz zu RhoA führt eine Aktiverung von Rac1 und Cdc42<br />
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