Diss_Hoehne_Christian.pdf (10777 KB) - OPUS Würzburg

4. Diskussion
2001)[75][4]. cGKI phosphoryliert IRAG und hemmt damit den Calciumausstrom
aus dem ER. Ebenso wird die Phosphorylierung von BK Ca
-Kanälen durch cGKI
vermittelt. Dies führt zu einer erhöhten Öffnungswahrscheinlichkeit dieser Kanäle
und bewirkt einen verstärkten Ausstrom von Kalium aus der Zelle. Dadurch
kommt es zu einer Hyperpolarisation der Zelle. Das so gesenkte Potential
der Membran verringert die Öffnungswahrscheinlichkeit spannungskontrollierter
L-Typ Calciumkanäle (Hofmann et al., 2000; Bolz et al., 2003; Munzel et al.,
2003)[37][10][58]. Außerdem hemmt cGKI die Funktion der Myosin-leichten-Kette
(MLK) der glatten Muskulatur. cGKI phosphoryliert hierbei die Myosin-bindende
Untereinheit der Myosinphosphatase und aktiviert so die Phosphatase (Hofmann
et al., 2000; Schlossmann et al., 2003)[37][76]. Dann wird das kontraktile Protein
Myosin dephosphoryliert und seine Interaktion mit Aktin beendet.
4.2 Untersuchungen zur Bedeutung von RGS2 als mögliche
Schnittstelle für die reziproken Interaktionen zwischen
Ang II und ANP
Von ANP ist bekannt, dass seine vasodilatierenden Effekte über den GC-A-
Rezeptor, der Bildung von cGMP und die Aktivierung von cGKI vermittelt werden
(Kapitel 1.4.1). Die möglichen Zielproteine in den glatten Gefäßmuskelzellen wurden
in einer Übersichtsarbeiten von Schlossmann beschrieben (Schlossmann et al., 2000,
2003)[75][76] (Abb. 4.1, S.55). Darunter befindet sich auch RGS2. Von RGS2 ist
bekannt, dass es den Signalweg des AT 1 -Rezeptors inhibiert. Es konnte gezeigt
werden, dass die durch Ang II stimulierte Expression von RGS2 in der Lage ist, den
Ang II Signalweg (Li et al., 2005) [49] zu hemmen. Dies wird durch in vivo Studien
untermauert, die zeigen, dass Tiere mit fehlendem RGS2-Protein empfindlicher auf
den durch Ang II ausgelösten Bluthochdruck reagieren als Wildtyptiere (Hercule
et al., 2007)[34]. RGS2 ist ein Substrat von cGKI in vaskulären Muskelzellen
und besitzt nach seiner Phosphorylierung eine erhöhte GTPase Aktivität für
G-Protein gekoppelte Rezeptoren. Dies führt dann zu einer Inhibierung dieser
Rezeptoren (Tang et al., 2003)[85]. Da es keine pharmakologischen Inhibitoren für
RGS2 gibt, wurde in der vorliegenden Dissertationsarbeit ein monogenetisches
Mausmodell verwendet. Mäuse mit fehlendem RGS2 Protein (RGS2-KO) wurden
zuerst von Oliveira-dos-Santos (Oliveira-dos-Santos et al., 2000)[62] generiert und
von verschiedenen Forschungsgruppen weiter charakterisiert z. B. (Heximer et al.,
2003; Tang et al., 2003; Gross et al., 2005; Obst et al., 2006)[35][85][28][61]. Der
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