Das akute Leberversagen

Das akute Leberversagen
Definition ______________________________________________________________________ 2
Ätiologie_______________________________________________________________________ 2
Pathophysiologie ________________________________________________________________ 3
Störungen des Säure-Basen- und des Elektrolyt-Haushaltes: _____________________________________3
Störungen der Osmolalität: _______________________________________________________________3
Störungen des Kohlehydratstoffwechsels: ___________________________________________________4
Störungen im Fettstoffwechsel:____________________________________________________________4
Störungen des Aminosäurestoffwechsels:____________________________________________________4
Störungen des Proteinstoffwechsels:________________________________________________________5
Hepatische Enzephalopathie: _____________________________________________________________5
pulmonale Komplikationen: ______________________________________________________________6
renale Komplikationen:__________________________________________________________________6
hämodynamische Störungen: _____________________________________________________________7
Blutungskomplikationen: ________________________________________________________________7
Klinische Symptomatik __________________________________________________________ 8
Hepatische Enzephalopathie ______________________________________________________________8
Therapiemaßnahmen ___________________________________________________________ 11
Prognose _____________________________________________________________________ 16
Literaturhinweise ______________________________________________________________ 18

Definition
Beim akuten Leberkoma kommt es aufgrund einer schweren Leberfunktionsstörung zu Zeichen einer
hepatischen Enzephalopathie innerhalb von acht Wochen nach Krankheitsbeginn bei zuvor gesunder
Leber.
Synonyme für akutes Leberversagen sind:
- akute Leberinsuffizienz,
- endogenes Leberzerfallskoma,
- fulminantes Leberversagen,
- fulminant hepatic failure (FHF).
Hiervon abgegrenzt ist das Leberausfallkoma, auch exogenes Leberkoma genannt, welches ein
terminales Leberversagen bei vorbestehender Lebererkrankung darstellt.
Ätiologie
Hauptursachen für das akute Leberversagen sind hepatotrope Virusinfektionen, unerwünschte
Arzneimittelwirkungen und Toxine.
Alle wesentlichen hepatotropen Viren können zum akuten Leberversagen führen:
Virus
Auftreten des
Leberversagens
Hepatitis a Virus (HAV) 0,2 %
Hepatitis B Virus (HBV) 1,0 %
Hepatitis B Virus (HBV) +
2 - 20 %
Hepatitis D Virus (HDV)
Hepatitis C Virus (HCV)
1,0 %
non-A, non-B Viren
Hepatitis E Virus (HEV) 22 %
Das Risiko für die Entwicklung eines akuten Leberversagens variiert zwischen den verschiedenen
Viren.
Bei der Hepatitis-B-Infektion ist die Immunreaktion des Organismus gegen virusinfizierte Zellen für den
Leberzellschaden verantwortlich. Die in der Milz produzierten HBV-Antikörper erreichen die Leber über
den Pfortaderkreislauf. Diese überschießende, körpereigene Immunreaktion gegen das entstandene
HBV-Antigen ist hingegen für den fulminanten Verlauf verantwortlich.
HAV und non-A,non-B-Viren scheinen während der Infektion keine Immunpathogene zu besitzen,
sondern sie verursachen wahrscheinlich eine direkte Leberzellschädigung.
Verschiedene Arzneimittel können ein akutes Leberversagen auslösen.
Bei der Paracetamol-Vergiftung korreliert die Menge der aufgenommenen Substanz mit der Mortalität.
Paracetamol wird im Hepatozyten durch das Enzymsystem Cytochrom P 450 zu hochreaktiven
Metaboliten abgebaut und durch Glutathion kovalent gebunden und inaktiviert. Überschreitet die
aufgenommene Paracetamoldosis die Bindungskapazität des Glutathions, dies sind etwa 10 g =
Letalitätsdosis, dann werden Metaboliten an Strukturproteine und Enzyme der Leberzelle gebunden
und führen dosisabhängig zu einem akuten Leberzellschaden.
Nach einer Halothannarkose entwickeln ca. 20 % der Patienten eine Transaminasenerhöhung., jedoch

entwickeln nur sehr seltene Fälle auch eine Halothanhepatitis, welche mit einem hohen Prozentsatz zu
einem akuten Leberversagen führt. Als Ursache für das Leberversagen nach Halothangabe werden
zur Zeit immunologische Mechanismen diskutiert.
Die Vergiftung durch Knollenblätterpilze, Amanita phalloides geschieht durch die Bestandteile
Amatoxine, Phallotoxine und Phallolysine, wodurch ein akutes Leberversagen ausgelöst wird. Die
Letalitalität des akuten Leberversagens nimmt mit dem Alter zu jedoch gelten allgemein 0,1 mg
Amatoxin als letale Dosis.
Die Hypoxie- bzw. Schockleber entwickelt sich als Folgezustand schwerer Schockzustände. Durch den
plötzlichen Blutdruckabfall kann es zum Sauerstoffmangel in der Leber und zur Entstehung großer
Areale mit Lebernekrosen kommen. Sind mehr als 80 - 90 % der Leber zerstört, kommt es zum
fulminanten Leberversagen, welches nur wenige Patienten überstehen.
Bei vorliegen eines genetisch bedingten Aldolasemangels kann eine hohe Dosierung von Fructose
oder Sorbit zu einem akuten Leberversagen führen.
Seitdem Tetrazykline in der Schwangerschaft nicht mehr verwendet werden, ist die akute
„Schwangerschaftsleber“ kaum noch vorzufinden. Jedoch kann jetzt vermehrt eine andere Form des
Leberversagens beobachtet werden: das sogenannte HELLP-Syndrom (haemolysis, elevated liver
enzymes, low platelets). Die genaue Ursache dieser im letzten Drittel der Schwangerschaft
auftretenden Krankheit mit Hypertonie ist noch weitestgehend unbekannt. Der Thrombozytenabfall, der
Hämolyse-Nachweis und die erhöhten Transaminasen ermöglichen eine rasche und sichere Diagnose
dieses Symtomenkomplexes.
Der akute Morbus Wilson stellt als Ursache des akuten Leberversagens häufig ein diagnostisches
Problem dar, da die typischen Laborbefunde wie niedriges Coeruloplasmin, eine hohe
Urinkupferkonzentration und der beweisende Kayser-Fleischer-Ring meist nicht nachweisbar sind,. da
eine Therapie der Gerinnungsstörungen mit Frischplasma-Präparaten (FFP = fresh frozen plasma) die
dem Patienten eigenen Werte verfälschen kann.
Pathophysiologie
Störungen des Säure-Basen- und des Elektrolyt-Haushaltes:
Häufig wird eine respiratorische Alkalose und eine Hypokaliämie beobachtet.
Im Verlaufe der Erkrankung tritt regelmäßig eine Hyponatriämie ein mit Werten um 110 mmol/l. Diese
Hyponatriämie ist durch eine verminderte Ausscheidung von freiem Wasser bedingt, daher wird hier
auch von einer „Verdünnungshyponatriämie“ gesprochen. Der vorhandene Hyperaldosteronismus
bewirkt eine verminderte renale Natriumausscheidung, daher kommt es auch zu einer verminderten
Ausscheidung von freiem Wasser.
Störungen der Osmolalität:
Die Leber eliminiert die Intermediärproduklte des Stoffwechsels durch deren vollständigen Abbau, bzw.
durch die Synthese höhermolekularer Substanzen, welche an Blut oder Galle abgegeben werden.
Auch bringt die Leber Abbauprodukte des Stoffwechsels durch Verbindungsvorgänge in eine
nierengängige Form, so daß sie renal eliminiert werden können.

Versagen diese Mechanismen kommt es durch Zunahme von klein- und mittelmolekularen
Substanzen zu einer Zunahme der Serumosmolalität auf Werte von bis zu 400 mosmol/kg H 2 O.
Da die Konzentration der Elektrolyte wie auch der Blutglukose bzw. des Serumharnstickstoffs relativ
konstant bleibt, ergibt sich eine Differenz zwischen der Berechnung der Serumosmolalität aus der
molekularen Konzentration der Substanzen sowie der kryoskopisch Gemessenen.
Diese Restosmolalität kann bis zu 60 mosmol/kg H 2 O betragen, und die Höhe ist ein guter Wert für die
endogene Intoxikation des Patienten während des akuten Leberversagens.
Die Restosmolalität kann durch die Bestimmung der Laktatkonzentration im Serum weiter differenziert
werden. Wird von der Restosmolalität noch das Serumlaktat (mmol/l) abgezogen, verbleibt für die
Restosmolalität nur noch die Gesamtkonzentration der Plasmaaminosäuren als relevanter osmotisch
wirksamer Faktor.
Diese korrigierte Restosmolalität kann zur Steuerung der Aminosäurenzufuhr, bzw. zur Steuerung der
parenteralen Ernährung dienen.
Störungen des Kohlehydratstoffwechsels:
Bei akutem Leberversagen kommt es in über 50% der Fälle zu hypoglykämischen Reaktionen.
Dies wird bei den Patienten zum einen durch den verzögerten Abbau des Insulins in der Leber bewirkt,
andererseits ist durch die durch Lebernekrosen verminderte funktionelle Lebermasse die
Glukoneogenese eingeschränkt.
Das Versagen der Glukoneogenese ist im Therapieplan besonders dann mit zu überdenken, wenn bei
bestehender Hypoglykämie gleichzeitig eine Hyperlaktatämie besteht.
Laktat als wesentlicher Präkursor der Glukose steigt bei Störungen der Glukoneogenese auch ohne
Steigerung der peripheren Laktatproduktion im Serum schnell an.
Diese erhöhten Laktatwerte sind meist mit einer Alkalose kombiniert; die Laktatazidose hingegen weist
auf eine Gewebe-Sauerstoff-Verwertungsstörung hin.
Störungen im Fettstoffwechsel:
Bei akutem Leberversagen ist die Elimination von freien Fettsäuren durch die Leber beeinträchtigt,
wodurch natürlich die Plasmakonzentration von freien Fettsäuren erhöht ist.
Kinetische Untersuchungen zeigten jedoch, daß die Elimination von Fettemulsionen nicht wesentlich
gestört ist und unter parenteraler Ernährung mit fettfreien Infusionsregimen die Plasmakonzentration
der essentiellen Fettsäuren auf nicht meßbare Werte absinkt.
Störungen des Aminosäurestoffwechsels:
Die Leber synthetisiert Aminosäuren, entfernt jedoch auch überschüssige Aminosäuren durch
Umwandlung oder Abbau.
Beim akuten Leberversagen kommt es schnell zu Situationen, wo das Aminosäurenangebot der
parenteralen Ernährung die Abbaurate der Leber überschreitet, d.h. zu einem Anstieg der freien
Plasmaaminosäuren und damit auch zu einem Anstieg der Serumosmolalität.
Einige Aminosäuren werden extrahepatisch abgebaut, so daß sich beim akuten Leberversagen ein

typisches Plasmaaminogramm entwickelt, dessen individuelle Variationen im Verlauf der Erkrankung
über die Restfunktion der Leber Aufschluß geben kann.
Störungen des Proteinstoffwechsels:
In der Abnahme der Serum-Proteinkonzentration zeigt sich schon frühzeitig die Einschränkung der
Proteinsynthese durch die Leber.
Für die Beurteilung der Leberfunktionen sind die Gerinnungsfaktoren besonders geeignet, da die
Gerinnungsfaktoren bzw. deren Inhibitoren nahezu vollständig in der Leber synthetisiert werden. Die
Vitamin-K abhängigen Gerinnungsfaktoren, das sind im Besonderen Faktor II, Faktor VII, Faktor IX
und Faktor X, haben im Vergleich zum Albumin eine kurze biologische Halbwertszeit.
Faktor VII z.B. hat eine biologische Halbwertszeit von vier bis sechs Stunden, wodurch
Gerinnungstests mit hoher Faktor VII Empfindlichkeit - d. i. z. B. der Normotest - die Syntheseleistung
der Leber sehr gut charakterisieren, sofern kein Vitamin-K Mangel vorliegt. Auch eine Aktivierung der
intravasalen Gerinnung kann diese Werte natürlich verfälschen.
Hepatische Enzephalopathie:
Die Pathogenese der hepatischen Enzephalopathie beruht auf endogene Neurotoxine, falschen
Neurotransmittern und einer Imbalance der normalen Neurotransmitter und deren Rezeptoren.
Die Hyperammonämie im akuten Leberversagen beruht auf einer verminderten Ammoniumentgiftung
in der Leber. Die Abnahme der Ammoniumentgiftung kann durch portokavale Anastomosen, also
durch Umgehung der Leber, sowie durch Einschränkung der Harnstoff- und Glutaminsynthese bedingt
sein.
Die neurotoxische Wirkung hoher Ammoniumspiegel beruht auf die Störung des cerebralen
Energiestoffwechsels, der Permeabilitätsänderung der Blut-Hirn-Schranke und der dadurch bedingten
vermehrten Aufnahme aromatischer Aminosäuren in das Gehirn.
Durch einen erhöhten Ammoniumspiegel nimmt auch die Dichte und Affinität der
Serotoninrezeptoren im Gehirn ab.
Durch die verminderte hepatische Elimination von aromatischen Aminosäuren kommt es zu einem
verhältnismäßigen Anstieg der Serumkonzentration der aromatischen Aminosäuren, insbesondere
Phenylalanin, Tyrosin und Tryptophan, und zu einem Abfall der verzweigtkettigen Aminosäuren Valin,
Leuzin und Isoleuzin, welche extrahepatisch eliminiert werden.
Da diese neutralen Aminosäuren ein gemeinsames Transportsystem der Blut-Hirn-Schranke benutzen,
kommt es durch die Konzentrationsunterschiede zu einer Zunahme von Phenylalanin im Gehirn. Dies
führt zu einer Hemmung der Hydroxylierung von Tyrosin zu Dopa, wodurch es zu einer Abnahme der
normalen Neurotransmitter Dopamin und Norepinephrin kommt.
Aus dem Überschuß von Phenylalanin und Tyrosin wird zugleich vermehrt β-Phenylethanolamin und
Oktopamin gebildet.
Diese Substanzen besetzen die noradrenergen Rezeptoren, erregen sie jedoch nicht. Daher spricht
man hier auch von den sogenannten „falschen Neurotransmittern“.
Neurotoxine wie Ammonium und Merkaptane steigern die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke und
begünstigen so den Übertritt von Aminosäuren, die gegen Glutamin ausgetauscht werden, d.h. es

existiert ein Synergismus zwischen den Neurotoxinen und den aromatischen Aminosäuren.
Bei der hepatischen Enzephalopathie scheint ein Überwiegen der inhibitorisch wirkenden
postsynaptischen Rezeptoren (GABA, Glyzin) gegenüber den exzitatorisch wirkenden
Aminosäurenneurotransmittern (Glutamat, Aspartat) zu bestehen.
Der hauptsächlich hemmende Neurotransmitter GABA soll im Darm aus Glutamat durch Bakterien
gebildet und in der im akuten Leberversagen insuffizienten Leber nicht ausreichend abgebaut werden.
Durch die Zunahme der Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke kommt es zu einem vermehrten
Einstrom von GABA in das Gehirn.
Generalisierte Krampfanfälle bei Patienten mit Symptomen der hepatischen Enzephalopathie deuten
immer auf einen erhöhten Hirndruck hin, daher empfiehlt sich in höheren Stadien der hepatischen
Enzephalopathie die kontinuierliche direkte Hirndruckmessung, um schon frühzeitig einen drohenden
Hirnschaden erkennen und therapieren zu können. Alle diagnostischen und therapeutischen
Maßnahmen sollten darauf zielen, das Entstehen eines irreversiblen Hirndruckanstiegs zu vermeiden,
bzw. zu verhindern.
pulmonale Komplikationen:
Am Anfang besteht wegen der Hyperventilation eine respiratorische Alkalose (siehe auch Störungen
des Säure-Basen-Haushaltes) mit PaCO 2 -Werten von weniger als 30 mm Hg und einem pH-Wert >
7,5.
Durch die Veränderung der Serum-Osmolarität, wie auch durch die vermehrte Infusionstherapie
kommt es zum Flüssigkeitseinstrom in die Alveolen, wodurch es zu Permeabilitätsstörungen der
alveolo-kapillären Membran kommt, was einer weitere Ödembildung Vorschub leistet.
Dies führt zu dem Symptom des Lungenversagens mit der Notwendigkeit der maschinellen Beatmung.
renale Komplikationen:
Bei unzureichender Flüssigkeitszufuhr, Fieber, Permeabilitätsstörungen mit
Flüssigkeitsverschiebungen zwischen intra- und extravasalem Volumen, Aszites oder auch
gastrointestinalen Blutungen kann eine Hypovolämie zu einer prärenalen Beeinträchtigung der
Nierenfunktion führen.
Typischer für das akute Leberversagen hingegen sind funktionelle Nierenstörungen, bei denen die
Nieren morphologisch intakt sind: das hepatorenale Syndrom.
Die häufig vorgefundene arterielle Hypotension bei gleichzeitig bestehender hyperdynamer
Zirkulation mit erhöhtem Herzzeitvolumen ist durch eine ausgeprägte Verminderung der peripheren
Widerstandes, insbesondere im Splanchnikusgebiet hervorgerufen. Als Ursache für diese Reaktion
werden verschiedene Mediatoren diskutiert:
- Stickstoffmonoxid (NO)
- vasoaktives intestinales Peptid
- falsche Neurotransmitter
- calcitonin-gen relatet Peptid
- Glukagon
- Substanz P

- Bradykinin
- Prostaglandine
- Plättchenaktivierender Faktor
- atriales natriuretisches Peptid (ANP).
Dem Stickoxid (NO) kommt bei der Eröffnung des peripheren Widerstandes wahrscheinlich die
größte Bedeutung zu, da es mit endothelialen Relaxationsfaktor identisch ist. NO entsteht enzymatisch
aus L-Arginin und molekularem Sauerstoff..
Barorezeptoren im Hoch- und Niederdrucksystem des Kreislaufs, welche über den intravasalen Druck
den Füllungszustand des Gefäßsystems erfassen, vermitteln auf Grund des verminderten peripheren
Widerstandes eine Sympathikusaktivierung.
Die Folgen sind eine Tachykardie mit einer Steigerung des Herzzeitvolumens, sofern keine
myokardiale Schädigung vorliegt, sowie eine gesteigerte Retention von freiem Wasser und Natrium
durch intrarenale Vasokonstriktion und vermehrter Freisetzung von Renin, Angiotensin, Aldosteron und
ADH.
Die reflektorische Sympathikusaktivierung führt weiterhin zu einer Verminderung der glomerulären
Filtrationsrate, andererseits zu einer gesteigerten Natriumrückresorption im proximalen Tubulus.
Hieraus erklärt sich die im späteren Krankheitsverlauf verminderte Wirksamkeit der ausschließlich im
distalen Tubulus angreifenden Aldosteronantagonisten und des atrialen natriuretischen Peptids.
Eine weitere Folge der Sympathikusaktivierung ist die vermehrte Ausschüttung des antidiuretischen
Hormons (Vasopressin, ADH).
Aber auch ohne meßbare Veränderung der systemischen Hämodynamik kommt es beim akuten
Leberversagen schon zu einer Natrium- und Wasserretention.
Verantwortlich hierfür sind vermutlich direkte hepatorenale Kommunikationswege, welche bisher
jedoch nur teilweise geklärt sind.
Die durch die periphere Vasodilatation aktivierten Vasopressorsysteme (Sympathikus, hepatorenaler
Reflex, Angiotensin III, Endothelin, Vasopressin) führen zur intrarenalen Vasokonstriktion.
Als Antwort auf diese ausgeprägte Vasokonstruktion der Nierenrinde kommt es schließlich zur Oligurie
und zur Retention harnpflichtiger Substanzen, was letztlich jedoch im Nierenversagen endet.
hämodynamische Störungen:
Das akute Leberversagen wird häufig durch eine arterielle Hypotonie begleitet (siehe auch renale
Komplikationen).
Dies kann trotz erhöhtem HZV zu lokalen ischämischen Prozessen führen. (Stichwort: Schockdarm !)
Blutungskomplikationen:
Als Bildungs- und Abbauort für die Mehrzahl der Faktoren und Inhibitoren des Gerinnungs- und
Fibrinolysesystems ist beim akuten Leberversagen das Gerinnungssystem an zahlreichen Punkten
gestört. Die Folge ist die hämorrhagische Diathese.
Diese Koagulopathie hepatischen Ursprungs äußert sich meist in Blutungen, gelegentlich aber auch in
Thrombosen, was bei extrakorporalen Verfahren zur Verkürzung der Lebensdauer des extrakorporalen
Kreislaufs führen kann.

Als blutungsfördernd erweist sich natürlich der Mangel an Gerinnungsfaktoren und die niedrige
Thrombozytenzahl, welche zudem häufig noch in ihrer Funktion gestört sind.
50 % der Patienten mit akutem Leberversagen entwickeln im Verlauf ihrer Erkrankung
gastrointestinale Blutungen, vor allem aus dem oberen Gastrointestinaltrakt
Die im Verlauf der Erkrankung gesteigerte Gefäßbrüchigkeit begünstigt die Entstehung von
Mikroblutungen, deren Entstehen im Reizleitungssystem des Herzens oder im vitalen Zentrum des
Gehirns einen plötzlichen Herz-Kreislauf-Stillstand verursachen können; den Atemstillstand des
beatmeten Patienten zu erkennen, fällt natürlich schwer.
Der im akuten Leberversagen entstandene AT III-Mangel wirkt zudem thrombosefördernd.
Klinische Symptomatik
Die Diagnose des akuten Leberversagens ist einfach zu stellen:
- Anamnese
- klinischer Untersuchungsbefund
a) internistische Status
b) psychometrische Tests
c) neurologischer Status
- apparative Untersuchungen
a) EEG
b) evozierte Potentiale
- charakteristische Laborwerte
a) Transaminasen (GOT, GPT)
b) Cholestaseparameter (χGT, AP, Bilirubin)
c) Plasmaproteine (Albumin, Cholinesterase, Quick, AT III)
d) Ammoniak
e) Harnstoffproduktionsrate.
Die ätiologische Abklärung jedoch ist häufig nur durch die Anamnese zu erheben.
Die Differentialdiagnose der verschiedenen Formen der Virushepatitis geschieht durch die
entsprechenden serologischen Tests:
Virus
Diagnostik
HAV
IgM anti-HAV
HBV HBsAntigen, HBV-DNS, anti
HBc, IgM-anti-HBc
HDV IgM anti-HDV (Delta)
HCV
(anti-HCV)
HEV z. Zt. noch in Entwicklung
Hepatische Enzephalopathie
Das Hauptsymptom des akuten Leberkomas ist die hepatische Enzephalopathie.
die Übergänge zwischen den einzelnen Schweregraden der hepatischen Enzephalopathie sind

fließend, erlauben jedoch für die klinische Unterscheidung eine hinreichend genaue Unterteilung.
Stadium I, neurasthenisches Stadium:
Die Reaktion auf Ansprechen ist normal, der Patient gibt adäquate Antworten auf Fragen, wenn auch
eine gewisse Konzentrations- und Merkschwierigkeit besteht. Auch zeigt er eine schnelle
Erschöpfbarkeit, Euphorie und Depression können schnell wechseln.
Neurologisch findet sich ein leichter „flapping tremor“, eine beginnende Hyperreflexie und im EEG
normale oder leichte Allgemeinveränderungen.
Stadium II, Somnolenz:
Die Reaktion auf Ansprache ist verzögert, das Verhalten beginnt inadäquat zu werden. Die zeitliche
und örtliche Orientierung des Patienten ist aufgehoben. Der Patient ist schläfrig, in den Wachphasen
unruhig und verwirrt.
Ein „flapping tremor“, Hyperreflexie, Koordinationsstörungen und eine verwaschene Sprache lassen
sich deutlich nachweisen. Die Grundaktivität im EEG ist verlangsamt und vereinzelt tauchen
Thetawellen auf.
Stadium III, Sopor:
Die Reaktion auf Ansprache ist deutlich verzögert, die Grundhaltung des Patienten ist lethargisch. Der
Patient ist aus seiner Schläfrigkeit zwar noch erweckbar, die Sprache jedoch zerfällt und die Reaktion
auf Schmerzreize ist deutlich verzögert. Neurologisch finden sich klonische Zuckungen, eine Ataxie,
ein „flapping tremor“ und eine Hyperreflexie. Im EEG bestehen hauptsächlich Theta/Delta-Aktivitäten
mit eingelagerten bi- und triphasischen Potentialen.
Stadium IV, Koma:
Es existiert keine Reaktion auf Ansprache, die Reaktion auf Schmerzreiz findet nur ungezielt statt,
verbale Aktivitäten sind erloschen. Die fehlende Spontanmotorik wird von vereinzelten Klonii
unterbrochen, ein positiver Babinski-Reflex ist nachweisbar. Das EEG wird von Deltawellen mit bi- und
triphasischen Potentialen beherrscht.
Stadium V, terminales Koma:
Der Patient zeigt keine Reaktion auf Schmerzreize, der Muskeltonus ist erloschen oder in Beuge-
Streck-Krämpfen gefangen. Das EEG wird fulminant flacher.
Hier noch einmal die Stadien der hepatischen Enzephalopathie in einer Kurzübersicht:
Stadium klinische Einteilung Symptome
Verlangsamung,
Stadium I Prodromalstadium verwaschene Sprache,
flapping tremor
schläfrig,
Stadium II drohendes Koma meist noch orientiert,
flapping tremor
Stadium III Stupor verwirrt,
noch erweckbar
keine Reaktion auf äußere
Stadium IV tiefes Koma
Reize,
erloschener Kornealreflex,

Stadium V
terminales Koma
Foetor hepaticus,
flapping tremor kann fehlen
abgeflachtes EEG,
erloschener Muskeltonus bzw.
Beuge-Streck-Synergismen
Zur Abgrenzung der Diagnose des hepatorenalen Syndroms gegenüber dem prärenalen
Nierenversagen oder der akuten Tubulusnekrose eignet sich folgende Übersicht:
hepatorenales Syndrom prärenales akute Tubulusnekrose
Nierenversagen
Na + -Konzentration im
< 10 < 10 > 30
Urin (mmol/l)
Urinosmolarität
> 100 über
> 100 über wie Plasmaosmolarität
(mosmol/l)
Plasmaosmolarität Plasmaosmolarität
Urin/Plasma-
> 30 : 1 < 30 : 1 < 20 : 1
Kreatinin-Quotient
Urinsediment unauffällig unauffällig Proteinurie, Zelldebris
Diuresesteigerung
nach
Plasmaexpansion
nein ja nein
Steht die Diagnose des akuten Leberversagens fest und die hepatische Enzephalopathie ist schon in
ein höheres Stadium getreten, sollte nach Anhebung der Gerinnungsfaktoren eine Sonde zur
kontinuierlichen Hirndruckmessung gelegt werden, da bei ca. 70 % aller Patienten mit fulminantem
Leberversagen ein Hirnödem die Ursache ist.
Dieses entwickelt sich meist langsam, so daß ein rechtzeitig erkanntes Hirnödem immer rechtzeitig
behandelt werden kann.
Wesentlich für die Beurteilung der Schwere der Leberinsuffizienz ist die Einschätzung der
Proteinsynthese der Leber.
Hierzu sind die Gerinnungsparameter wie Prothrombinzeit, Fibrinogen, AT III und die Serumproteine
wie Albumin, Cholinesterase und Transferrin am ehesten geeignet.
Häufig findet sich beim Leberversagen auch ein Versagen der Glukoneogenese mit Blutzuckerwerten
unter 70 mg% und eine Einschränkung der Harnstoff-N-Produktionsrate unter 5 g/die, was
prognostisch auf eine deutliche Therapieresistenz hindeutet.

Therapiemaßnahmen
Zur Zeit gibt es noch keine Therapie des fulminanten Leberversagens.
Wichtigste Maßnahmen ist hier die Beseitigung der auslösenden Symptome, das ist in der Regeln eine
der allgemeinen Intensivmedizin entsprechenden Therapie.
Dazu gehören hier besonders die Überwachung und die Substitution von Elektrolyten, bzw. des
Wasserhaushaltes.
Ein besonderes Augenmerk ist auf eine adäquate Streß-Ulkus-Therapie zu richten, da die Gefahr
einer gastrointestinalen Blutung beim fulminanten Leberversagen sehr groß ist.
Da die enterale Streß-Ulkus-Prophylaxe beim akuten Leberversagen obsolet ist, kommt der Gabe von
Ranitidin eine besondere Bedeutung zu: H 2 -Antagonisten bewirken bekannterweise eine signifikante
Verminderung von Streß-Ulkus-Blutungen.
Eine konsequente Darmentleerung und Darmsterilisierung:
- durch Lactulose-Gabe 4 mal 10 bis 15 g p.o. und Laktulose-Einläufe Absenkung des
Stuhl-pH, auch als Abführmaßnahme,
- Paromycin (Humatin®)-Gabe 4 mal 1 g zur Suppression der ammoniakbildenden Darmflora,
- die Gabe von nichtresorbierbaren Antibiotika, z.B. Neomycin.
Eine verminderte Bakterienbesiedelung des Darmes sorgt vielleicht auch für die Bekämpfung der
hepatischen Enzephalopathie durch verminderte GABA-Bildung.
Benzodiazepin-Antagonisten (Flumazenil) wurden schon mehrfach zur Behandlung der hepatischen
Enzephalopathie im akuten Leberversagen eingesetzt.
Zur Behandlung der hepatischen Enzephalopathie hat sich die Gabe von L-Valin 5 %ig als Infusion
gut bewährt. Eine Initialdosis von 100 mg/kg Körpergewicht/h (≈ 2 ml/kg Körpergewicht), gefolgt von
einer Erhaltungsdosis von 25 mg/kg Körpergewicht/h (≈ 0,5 ml/kg Körpergewicht) ist hier zu
empfehlen.
Zur Steigerung des Plasmaspiegels der verzweigtkettigen Aminosäuren wird zur Zeit die Gabe von 30
g/die verzweigtkettiger Aminosäuren empfohlen, die mit verschiedenen Aminosäurengemischen
infundiert werden können. Wichtig ist hier zu unterscheiden zwischen der Therapie der hepatischen
Enzephalopathie einerseits und der parenteralen Ernährung andererseits.
Bei einer Paracetamol-Vergiftung ist selbstverständlich die Gabe von Acetylcystein die Therapie der
Wahl.
Eine kontrollierte Studie von Gregory et al. zeigte schon 1976 den ungünstigen Effekt, welchen
Kortikosteroide auf den Krankheitsverlauf nehmen können.
Zur Substitution von Gerinnungsfaktoren sollte Frischplasma (FFP) eingesetzt werden, da
Frischplasma nicht einseitig in das Gerinnungssystem eingreift. Die Gabe von Frischplasma ist immer
indiziert bei Zeichen einer klinisch relevanten Blutung, einem Abfall des Fibrinogens unter 100 mg/dl
und/oder einem Abfall der Thrombozytenzahl unter 50 000/µl.
Der Versuch durch Vitamin K -Gabe die Synthese der Faktoren II, VII, IX und X zu stimulieren ist beim
akutem Leberversagen wirkungslos. Eine rasche Zufuhr von Vitamin K kann einen Abfall des
Prothrombins bewirken; von einer Vitamin K-Applikation ist daher abzuraten.
Liegt zusätzlich eine Verbrauchskoagulopathie vor, so ist der Einsatz von niedrig dosiertem Heparin -

etwa 50 I.E./kg Körpergewicht/die - zu erwägen. Eine prophylaktische Antikoagulation mit Heparin zur
Hemmung eines gesteigerten Verbrauchs von Gerinnungsfaktoren ist jedoch abzulehnen. Da bei
einem akuten Leberversagen immer ein Mangel an AT-III besteht, sollte vor Beginn der
Heparinisierung AT-III-Konzentrat infundiert werden.
Die direkte Hirndruckmessung zur Erkennung eines Hirnödems steht sicher nicht an erster Stelle bei
der Therapie des akuten Leberversagens, doch sollte die Gefahr des Todes durch ein Hirnödem bei
der Therapie immer mit bedacht werden.
Liegen Anzeichen für ein Hirnödem vor, sollten entsprechende Maßnahmen eingeleitet werden:
- Gabe von Mannitol zur Anhebung des KOD,
- bei der Beatmung Hyperventilation: 28 < PaCO 2 < 32,
- Azidose-Pufferung mit THAM
- nach Möglichkeit Behandlung mit Barbituraten vermeiden
- keine Kortikosteroide.
Der Aufbau der parenteralen Ernährung muß, unter Kontrolle von Laborwerten, allmählich
durchgeführt werden.
Die Substrate der parenteralen Ernährung, das sind Glukose, Aminosäuren, Fette, Elektrolyte und
Vitamine, sollen nach dem Ausmaß der Verwertungsstörungen, d.h. nach dem Bedarf des Patienten
dosiert werden.
Bei der parenteralen Ernährung verbietet sich Fructose aus zwei Gründen:
a) es kann selber Ursache für ein akutes Leberversagen sein (Fructoseintoleranz),
und b) Bode zeigte schon 1971
- Fructose übt einen hemmenden Effekt auf zahlreiche Enzyme aus,
- Fructose verbraucht energiereiche Phosphate.
Fettemulsionen zeigten bisher zwar keine negativen Auswirkungen auf Patienten während der
Therapie des akuten Leberversagens, jedoch können Fettemulsionen bei zu hoher Dosierung, aber
auch bei zu rascher Applikation zumindest theoretisch eine Blockade des Retikulo-endothelialen
Systems (RES) bewirken.
Die Aminosäuren sind zum Teil im Serum deutlich erhöht, daher ist hier eine ausgewogene Gabe zu
beachten. Hier als Beispiel die normalen Werte sowie die Werte im akuten Leberversagen von einigen
Aminosäuren angegeben in % über der Norm:

106
134 820
0
0
700
600 • •
500 • •
400 • •
300 • •
200 • •
100 • • •• • • • • • • • • • • •
Daher sollten bei der Ernährung hauptsächlich verzweigtkettige Aminosäuren eingesetzt werden, so
daß das Aminosäurengemisch im Körper des Patienten die Chance hat, wieder ins Gleichgewicht zu
gelangen.
Der Zeitpunkt für das Einsetzen der Gabe von Aminosäuren bei der parenteralen Ernährung des
Patienten kann durch indirekte Parameter wie der Restosmolalität hinreichend gut bestimmt werden:
liegt die Restosmolalität unter 15 mosmol/ kg H 2 O sollte mit der Gabe von Aminosäuren begonnen
werden.
Auch die Harnstoffproduktionsrate kann zur Bestimmung des Zeitpunktes herangezogen werden. Als
grobe Richtlinie gilt hier das Erreichen oder das Überschreiten der Harnstoff-N-Produktionsrate von 6
g/die. Ist dieser Fall erreicht sollte mit der Gabe von Aminosäuren begonnen werden.
Ebenso wichtig ist nach überstandener Erkrankung der stufenweise Abbau der parenteralen Ernährung
und der allmähliche Aufbau der enteralen Ernährung.
Zur Aszitestherapie ist eine Restriktion der Kochsalzzufuhr auf 1 bis 2 g/die sowie der
Flüssigkeitszufuhr auf 1 Liter/die zu empfehlen.
Zur Ausschwemmung hat sich die Kombination von Spironolacton (Aldactone®), 200 bis 400 (maximal
600) mg/die, und Furosemid (z.B. Lasix®), etwa 40 mg/die) bewährt. Ein zu rasches Ausschewmmen
birgt jedoch immer die Gefahr eines hepatorenalen Syndroms. Daher sollte die Höchstgrenze bei
maximal 1 Liter ausschwemmen pro Tag liegen.
Bei Punktion und Ablassen von Aszites immer die Eiweißverluste durch Aszites, welche durch die
Bestimmung vom Gesamtprotein im Aszites ermittelt werden können, gleichzeitig durch
Humanalbumingabe ersetzen.
Bei der Behandlung des hepatorenalen Syndroms sollte primär die Hypovolämie korrigiert werden,
wobei auf eine sorgfältige Bilanzierung zu achten ist. Der zentralvenöse Druck muß gut überwacht
werden um eine Überwässerung zu vermeiden. Besonderes Augenmerk verlangt hier die Natrium-
Bilanz.

Die Funktionsstörung der Nieren kann in der Regel durch Vasopressin günstig beeinflußt werden. Die
Gabe von Ornipressin (Por 8, Sandoz) 0,03 bis 0,06 I.E./min führt in der Regel zu einer guten
Steigerung der Diurese, entsprechend zu einer Zunahme der glomerulären Filtrationsrate. Auch die
Kombination mit Dopamin in der Dosierung von 2 µg/kg Körpergewicht/min kann hilfreich sein. Bei
vollständigen Nierenversagen kann nur zu einer extrakorporalen Nierenersatztherapie gegriffen
werden.
Beim hepatorenalen Syndrom sollte zur Therapie auch immer eine Lebertransplantation bedacht
werden, wenn nicht andere zwingende Gründe dagegen sprechen.
Die Selektion von Patienten, welche von einer Lebertransplantation den größten Nutzen haben, ist
immer noch ein großes Problem. Anzeichen die zur Lebertransplantation als ultima ratio greifen lassen
sind die Symptome des zusammenbrechenden Kreislaufs:
- akute Verschlechterung des Allgemeinzustandes,
- schwere Gerinnungsstörung,
- Koma III° bis IV°,
- deutliches Schrumpfen der Leber,
- metabolische Azidose,
- katecholaminpflichtige Kreislaufinsuffizienz / Zeichen des septischen Multiorganversagens.
Patienten mit akutem Leberversagen sollten in spezialisierten Kliniken intensivmedizinisch betreut
werden.
Frühzeitig, d.h. spätestens bei
- abfallender Tendenz der Gerinnungsfaktoren (insbesondere Quick und Faktor V),
- Zunahme der hepatische Enzephalopathie
und - Anstieg des Serumbilirubins
sollte Kontakt mit einem Lebertransplantationszentrum aufgenommen werden, bzw. der Patient nach
Möglichkeit in eine derartige Institution verlegt werden.
Wird der Patient transplantiert, so ist durch die überschießende Immunreaktion des Körpers auf die
Transplantation mit einer kompletten Elimination der vorhandenen Viren zu rechnen.
Die medikamentöse Therapie bei Leberversagen ist differnziert zu sehen, einige Medikamente wirken
hepatotoxischer als andere:

Substanzgruppe
Medikament nach
Möglichkeit vermeiden,
bzw. max. 25 -
50 % der Normaldosis
Reduktion auf etwa 50 %
der Normaldosis
empfehlenswert
normale Dosis kann gegeben
Analgetika Pethidin (Dolantin®) ASS (Aspisol®) Naproxen (Proxen®)
Pentazocin (Fortral®) Indometazin (Amuno®) Phenylbutazon² (Butazolidin®)
Phenacetin
Antibiotika Erythromycin 1
Antidiabetika
(Erythromycin®)
Metamizol (Novalgin®)
Paracetamol 1 (Ben-U-Ron®)
Chloramphenicol
(Leukomycin®)
PAS² (
INH 1 (Isonlazid®) Clindamycin (Sobelin®) Penicillin
Nitrofurantoin ( Furadantin®)
Pyraazinamid (Pyrafat®)
Sulfonamide²
Tetrazykline(Tefilin®)
Metformin (Glucophage®)
Sulfonylharnstoffe² (
Antiepileptika Phenytoin² (Phenhydan®) Barbiturate
Valproinate 1 (Ergenyl®)
FusidinsäureFucidine®)
Metronidazol (Clont®)
Antihypertensiva Glycerolnitrat (Nitrolingual®) Natrium-Nitroprussid
(Nipruss®)
Diuretika
Methyldopa (Presinol®)
Prazosin (Minipress®)
Kardiaka Labetolol Chinidin Digoxin
Lidocain
Metroprolol
Mexitil
Propanolol
Tocainamid
Digitoxin
Procainamid
Verapamil
Captopril (Lopirin®)
Nifedipin (Adalat®)
Furosemid (Lasix®)
Spironolacton (Aldactone®)
Thiazide (Clotride®)
Psychopharmaka Chlorpromazin Barbiturate Lorazepam
Clomethiazol² Diazepam Oxazepam
Demipramin
Imipramin
MAO-Hemmer²
Nortryptilin
1 = dosisabhängige, toxische Leberschädigung möglich
² = dosisunabhängige, toxische Leberschädigung möglich

Prognose
Die Mortalität des akuten Leberversagens schwankt zwischen 20 bis 70 und ist von der Ätiologie stark
abhängig:
Ätiologie
Überlebensrate in Prozent
Hepatitis A 67 %
Paracetamolintoxikation 53 %
Hepatitis B 35 %
Hepatitis non-A, non-B 20 %
andere Arzneimittel 12 %
Kriterien für eine schlechte Prognose stellen in der Regel zugleich eine frühe Indikation zur Anmeldung
für eine Lebertransplantation. Solche Kriterien können sein:
- eine rasche Progredienz der hepatischen Enzephalopathie
- Gerinnungsfaktoren < 20 %, Prothrombinzeit > 50 Sekunden
- Ätiologie
a) non-A, non-B-Hepatitis
b) Koinfektion Hepatitis-B-Virus mit Hepatitis-D-Virus
c) Hepatitis E bei Schwangeren
- Serum-Bilirubin > 300 µmol/l
- Ikterusdauer von mehr als 7 Tagen vor Beginn der ersten Anzeichen einer hepatischen
Enzephalopathie.
Auch die Harnstoff-N-Produktionsrate kann als prognostischer Parameter dienen. Unterschreitet die
Harnstoff-N-Produktionsrate 5 g/die, sollte ein junger Patient für eine dringliche Lebertransplantation
vorgesehen werden. Die Indikationsstellung zur Lebertransplantation kann hier auch jeden Tag neu bei
der Überprüfung der gegenwärtigen Therapie ins Kalkül gezogen werden.
Der Komagrad bei Patienten mit akutem Leberversagen vermag ebenfalls als prognostischen Faktor
zu dienen. Trey et al. berichten von einer Multicenterstudie in den USA:
Komagrad Überlebensrate in n = 318
%,
Mittelwert
Range
II° 66 % 43 - 81 %
III° 42 % 19 - 75 %
IV° 18 % 12 - 21 %
Auch das Hirnödem ist als prognostisch schlechter Parameter anzusehen. Zwischen 60 und 70 % aller
Patienten mit akutem Leberversagen beruhend auf einer Virushepatitis und sogar 80 % aller Patienten,
deren Erkrankung auf eine Paracetamol-Vergiftung beruht entwickeln ein Hirnödem, wenn sie Koma
IV° erreicht haben.
Bedenklich: zwischen 60 und 80 % aller Patienten mit akutem Leberversagen zeigen im
Sektionsbefund als Todesursache ein Hirnödem.
Zur Abschätzung des Operationsrisikos kann die Klassifizierung der funktionellen Leberreserve nach
Child dienen. Pugh modifizierte dieses Schema 1973, so daß folgende Einteilungskriterien entstanden:

Befund je 1 Punkt je 2 Punkte je 3 Punkte
Serumalbumin > 35 g/l 30 - 35 g/l < 30 g/l
Serumbilirubin < 2 mg/dl 2 - 3 mg/dl > 3 mg/dl
< 40 µmol/l 40 - 50 µmol/l > 50 µmol/l
Serumbilirubin bei 1 - 4 mg/dl 4 - 10 mg/dl > 10 mg/dl
primärer Leberzirrhose 20 - 70 µmol/l 70 - 170 µmol/l > 170 µmol/l
Prothrombinzeit 1 - 4 sek über Norm 4 - 6 sek über Norm > 6 sek über Norm
Aszites keiner minimal stark
Enzephalopathie keine Stadien I und II Stadien III und IV
Die Einteilung nach Child erfolgt folgendermaßen:
Child A Child B Child C
5 - 6 Punkte 7 - 9 Punkte 10 - 15 Punkte
Nach der Child-Gruppierung ist es jetzt möglich, Prognosen für das Operationsrisiko bzw. für die 1-
Jahr-Letalitätsrate zu erstellen:
Child A Child B Child C
OP-Risiko < 1 % ≈ 10 % > 50 %
1-Jahres-Letalität gering 20 - 40 % 40 - 60 %

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