Magenschutz leicht gemacht

P.b.b. • 04Z035829 M • Verlagspostamt: 8020 Graz • 18. Jahrgang 

verlagdermediziner 

Magenschutz 

leicht gemacht

Fachkurzinformation siehe Seite 39

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38 

COVERSTORY 

4 

FORTBILDUNG 

Gastroösophagealer Reflux und Säurehemmung – 

aktuelle Optionen und Management in der Praxis 

PD Dr. med. Jürgen M. Gschossmann, 

Alexander Sedensky, Dr. med. Manfred Essig 

Einfluss der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems 

auf Vorhofflimmern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 

Prim. Univ.-Doz. Dr. Johann Auer 

Hypoglykämien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus – 

ein unterschätztes Risiko? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 

OA Dr. Heidemarie Abrahamian 

Adipositas in der Praxis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 

Priv.-Doz. Dr. Susanne Kaser 

Therapie der Virushepatitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 

Dr. Susanne Abbrederis, Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Vogel 

Aktueller Stellenwert der medikamentösen 

Therapie beim Kolorektalkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 

Dr. Gudrun Resch, Univ.-Prof. Prim. Dr. Josef Thaler 

Das Lungenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 

OA Dr. Klaus Kirchbacher 

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Good news für Losartan-Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 

Fachkurzinformationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 

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INHALT UND IMPRESSUM 

Impressum 

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und Geschäftsführer: Peter Hübler. 

Projektleitung: Peter Abromeit. Redaktion: 

Elisabeth Abromeit-Wagner, Andrea Ballasch, 

Dr. Csilla Putz-Bankuti, Jutta Gruber, Anita Heilinger, 

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Anschrift von Verlag und Herausgeber: A-9375 

Hüttenberg, Steirer Straße 24, Telefon: 04263/ 

200 34. Fax: 04263/200 74. Redaktion: A-8020 Graz, 

Payer-Weyprecht-Straße 33–35, Telefon: 0316/ 

26 29 88. Fax: 0316/26 29 93. Produktion: Richard 

Schmidt. Druck: Medienfabrik Graz. E-Mail: 

office@mediziner.at. Homepage: www.mediziner.at. 

Einzelpreis: € 3,–. Erscheinungsweise: periodisch. 

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Seite 38 und www.mediziner.at 

Sehr geehrte Leserinnen und Leser! Auf vielfachen 

Wunsch verzichten wir für eine bessere Lesbarkeit 

auf das Binnen-I und auf die gesonderte weibliche 

und männliche Form bei Begriffen wie Patient oder 

Arzt. Wir hoffen auf Ihr Verständnis und Ihre 

Zustimmung! 

4/2009 3

REFLUX 

Gastroösophagealer Reflux und Säurehemmung – 

aktuelle Optionen und Management in der Praxis 

4 

PD Dr. med. Jürgen M. Gschossmann, Alexander Sedensky, Dr. med. Manfred Essig 

Beschwerden im Zusammenhang mit 

pathologisch gesteigertem gastroösophagealen 

Reflux beziehungsweise erhöhter 

Sensibilität für Säureexposition 

sind weit verbreitet und repräsentieren 

einen bedeutenden Anteil der Symptome, 

welche zur ärztlichen Konsultation 

führen. Nicht zuletzt aus ökonomischen 

Gründen gilt es daher, zusammen mit 

dem Patienten die individuelle Vorgehensweise 

hinsichtlich Diagnostik und 

Therapie festzulegen. Während zur Diagnosestellung 

vor allem die Endoskopie 

zum Einsatz kommt und therapeutisch 

in erster Linie Säureblocker Verwendung 

finden, wurden in letzter Zeit verstärkt 

Anstrengungen zur Entwicklung 

von Alternativen unternommen. 

Gemäß epidemiologischen Erhebungen 

hat in den letzten Jahren die Prävalenz 

sowohl des gastroösophagealen 

Refluxes wie auch der gastroösophagealen 

Refluxerkrankung deutlich zugenommen. 

Dies geht einher mit der Beobachtung, 

dass von Patienten als Beweggrund 

für die Konsultation angegebene 

Beschwerden oft suggestiv für das Vorliegen 

einer säureassoziierten Erkrankung 

sind. Während die diesbezüglichen pathophysiologischen 

Mechanismen kom- 

4/2009 

plexer Natur sind und die medizinische 

Literatur auf eine multifaktorielle Genese 

der „typischen“ Refluxbeschwerden 

hindeutet, ist die aktuelle Therapie 

primär auf eine effektive Säuresuppression 

fokussiert. Leider kann mit den standardmäßig 

eingesetzten Medikamenten 

nicht bei allen Patienten gleichermaßen 

eine vollständige Beschwerdefreiheit bewirkt 

werden, sodass sich auch im Jahr 

2008 die Frage nach alternativen beziehungsweise 

weiterführenden Therapieoptionen 

stellt. Ziel der aktuellen Übersichtsarbeit 

soll deshalb sein, neben 

einem kurzen Überblick über den aktuellen 

Stand der Erkenntnisse zu Pathogenese 

und Diagnostik des gastroösophagealen 

Refluxes die verschiedenen 

momentan zur Verfügung stehenden 

Therapieoptionen darzustellen und in 

diesem Zusammenhang auch einen Blick 

in die mögliche Zukunft zu werfen. 

Pathogenese des 

gastroösophagealen Refluxes 

Eine zentrale Rolle bei der Pathogenese 

des gastroösophagealen Refluxes 

spielt das Versagen der physiologischen 

Anti-Reflux-Barriere im Bereich des 

gastroösophagealen Übergangs. Neben 

Tabelle 1 

Auswahl möglicher Symptome der gastroösophagealen Refluxerkrankung 

ösophageal supra-/extraösophageal 

retrosternales Brennen Husten, vor allem morgens 

retrosternale Schmerzen Halskratzen 

retrosternales Engegefühl Heiserkeit 

saures Aufstoßen Asthma/Atemnot 

Nause Tachykardie 

Thoraxschmerzen 

Tabelle 2 

Entscheidungskriterien zum Zeitpunkt 

der Endoskopie 

Gewichtsverlust Regurgitation 

Nachtschweiß Blutungszeichen 

Dysphagie Alter > 50 Jahre 

Odynophagie PPI-resistente Symptome 

der transienten Relaxation des unteren 

Ösophagussphinkters (transient lower 

esophageal sphincter relaxation = 

TLESR) ist hierbei der gastroösophageale 

Druckgradient von Bedeutung. Außer 

der Menge der gastralen Säuresekretion 

und der Zusammensetzung der nach proximal 

strömenden Flüssigkeit scheinen 

verschiedene weitere Faktoren, wie nur 

eingeschränkt wirksame endogene Reinigungsmechanismen 

des Ösophagus, 

mukosale Schutzmechanismen der ösophagealen 

Schleimhaut, aber auch Alterationen 

des autonomen Nervensystems 

mitbeteiligt zu sein. Die Frage, inwieweit 

Motilitätsstörungen des tubulären Ösophagus 

hierbei Ursache oder eher Folge 

der übermäßigen Säureexposition des 

Ösophagus sind, wird unterschiedlich 

beantwortet. Ebenso kontrovers diskutiert 

wird die Frage der Bedeutung einer 

Infektion mit Helicobacter pylori. 

• Zwischen dem Beschwerdegrad und 

dem Ausmaß des Säurerefluxes besteht 

keine zwingende Korrelation. 

• Neben erosiven Formen der Refluxerkrankung 

gibt es nichterosive Varianten, 

welche endoskopisch mit einem 

makroskopischen Normalbefund einhergehen. 

• Für den Zeitpunkt einer endoskopischen 

Untersuchung gibt es keine allgemeingültigen 

Richtlinien.

Abbildung 1 

Ösophaguskarzinom 

Symptomatik 

Bezüglich der vom Patienten im Zusammenhang 

mit gastroösophagealem 

Reflux angegebenen Beschwerden ist 

zwischen „typischen“ ösophagealen 

Symptomen und „atypischen“ suprabeziehungsweise 

extraösophagealen 

Symptomen zu unterscheiden (Tabelle 1). 

Klassischerweise berichten Patienten 

bei Vorliegen eines gastroösophagealen 

Refluxes über brennende Sensationen 

retrosternal, oftmals verbunden mit 

Schmerzen.Auch saure Regurgitationen 

werden oftmals von betroffenen Patienten 

angegeben. Postuliert wird ein möglicher 

kausaler Zusammenhang zwischen 

Säurereflux und einer Vielzahl 

von Erkrankungen, welche klassischerweise 

auf den Gebieten der Hals-Nasen- 

Ohren-Heilkunde und Pulmologie angesiedelt 

sind. 

Während jedoch für ösophageale Beschwerden 

mittlerweile der Stellenwert 

des Säurerefluxes allgemein akzeptiert 

wird, finden sich für supraösophageale 

Effekte der Magensäure zurzeit noch 

unterschiedliche und sich teilweise 

widersprechende Studien, sodass diesbezüglich 

kein abschließendes Urteil gesprochen 

werden kann. Hierzu gehören 

chronisch-rezidivierende Krankheitsbilder 

wie Laryngitiden ebenso wie 

24-Stunden-pH-Metrie 

Husten. Interessanterweise gilt aber 

unabhängig von der Lokalisation der 

potenziell mit dem Säurereflux assoziierten 

Beschwerden, dass zwischen dem 

Beschwerdegrad und dem Ausmaß des 

Säurerefluxes keine zwingende Korrelation 

besteht. Hier scheinen Faktoren wie 

der maximale pH-Abfall, aber auch die 

zeitliche Länge und die proximale Ausdehnung 

des Säurerefluxes eine entscheidende 

Rolle zu spielen. 

Diagnostik 

Oftmals führen bereits die vom 

Patienten beschriebenen Symptome zur 

Verdachtsdiagnose eines pathologischen 

gastroösophagealen Refluxes.Wie 

bereits erwähnt, besteht aber keine 

zwingende Assoziation zwischen dem 

Ausmaß des gastroösophagealen Refluxes 

beziehungsweise den damit verbundenen 

Schleimhautläsionen und den 

subjektiv vom Patienten empfundenen 

Symptomen. 

Neben einer indirekten Diagnostik 

durch positives Ansprechen der Symptome 

auf Einsatz eines Säureblockers 

in suffizienter Dosierung stehen verschiedene 

invasive diagnostische Verfahren 

zur Verfügung. Insbesondere zur 

Erfassung der effektiven mukosalen 

Schädigung sowie zum Ausschluss wichtiger 

Differenzialdiagnosen wie des 

Ösophaguskarzinoms (Abbildung 1) als 

Ursache der Dysphagie steht hierbei die 

Endoskopie im Mittelpunkt. 

Oft diskutiert wird die Frage des Zeitpunktes 

der endoskopischen Untersuchung 

(Tabelle 2). Hierbei gibt es keine 

allgemein gültigen Richtlinien. Abzuwägen 

sind damit verbundene Kosten und 

ein, wenn auch heutzutage nur noch minimales, 

periinterventionelles Risiko gegen 

die Gefahr einer Fehldiagnose und damit 

der unnötigen und potenziell gefährlichen 

Verzögerung der korrekten Diagno- 

Abbildung 3 

Refluxösophagitis 

REFLUX 

Abbildung 2 

sestellung, wobei vor allem die Möglichkeit 

eines Ösophaguskarzinoms berücksichtigt 

werden muss. So ist es durchaus 

gerechtfertigt, bei jungen Patienten ohne 

B-Symptomatik initial den Versuch einer 

medikamentösen Therapie durchzuführen, 

wohingegen bei älteren Patienten mit 

Risikofaktoren beziehungsweise bei Vorliegen 

von Hämatemesis oder anderen 

Alarmsymptomen eine endoskopische 

Klärung der lokalen Verhältnisse am Anfang 

des diagnostischen Algorithmus stehen 

muss. 

Vorteil der endoskopischen Untersuchung 

ist neben der direkten Visualisierung 

der Schleimhautverhältnisse die 

Möglichkeit der Biopsieentnahme. Dies 

ist vor allem zur Beantwortung der Frage 

nach dysplastischen Veränderungen, 

aber auch zum histologischen Beleg 

oder Ausschluss relevanter Differenzialdiagnosen 

wie der eosinophilen Ösophagitis 

unabdingbar. 

Erschwert wird die endoskopische 

Diagnostik der gastroösophagealen 

Refluxerkrankung jedoch dadurch, dass 

neben erosiven Formen der Refluxerkrankung 

auch nichterosive Varianten 

dieser Krankheit bestehen, welche 

endoskopisch mit einem makroskopischen 

Normalbefund einhergehen. Zur 

endoskopischen Einteilung der erosiven 

Ösophagitis (Abbildung 2) stehen verschiedene 

Klassifikationen zur Verfügung, 

von denen die Savary-Miller-Klassifikation 

und die Los-Angeles-Klassifikationen 

die am weitesten verbreiteten 

sind. 

Weiterführende diagnostische Optionen 

sind die Säuremessung im Ösophagus 

mittels 24-Stunden-pH-Metrie, die 

Erfassung von Gallereflux durch Bilitec- 

Messung und die Dokumentation von 

nichtsaurem Volumenreflux mittels 

Impedanzmessung (Abbildung 3). Eine 

4/2009 5

REFLUX 

zentrale Indikation zur 24-Stunden-ph- 

Metrie stellen persistierende Schmerzen 

trotz maximaler medikamentöser Säuresuppression 

dar. Auch lässt sich mit 

dieser Untersuchungstechnik eine Korrelation 

zwischen vom Patienten 

beschriebenen Beschwerden und effektiv 

gemessenem Säurereflux ermitteln, 

was einen wichtigen Hinweis für das 

Vorliegen einer ösophagealen Hypersensitivität 

liefern kann. 

6 

Abbildung 4 

Stufentherapie des gastroösophagealen 

Refluxes 

Protonenpumpeninhibitor (PPI) 

Standdarddosis 

PPI 

doppelte Standdarddosis 

PPI doppelte Standdarddosis 

plus 

H2-Blocker/(Baclofen) 

4/2009 

Antirefluxchirurgie 

Antirefluxchirurgie 

plus 

PPI 

Therapieziele 

Obwohl die gastroösophageale Refluxerkrankung 

generell als benigne Erkrankung 

betrachtet wird, besteht durch 

die teilweise deutliche Beeinträchtigung 

der Lebensqualität ein starker Behandlungswunsch 

seitens der Patienten. Von 

ärztlicher Seite darf darüber hinaus 

nicht vernachlässigt werden, auf die dem 

Patienten allgemein nicht bekannte 

mögliche Kaskade von der Refluxösophagitis 

bis hin zur Entwicklung eines 

Barrettösophagus und schließlich eines 

Ösophaguskarzinoms hinzuweisen und 

entsprechende therapeutische Schritte 

einzuleiten. Hieraus ergeben sich als 

Hauptziele einer Behandlung eines 

gastroösophagealen Refluxes 

• unmittelbar die subjektive Beschwerdefreiheit 

sowie die objektive Abheilung 

der endoskopisch und bioptisch 

gesicherten Ösophagitis und 

• langfristig die Vermeidung der Entwicklung 

beziehungsweise des Fort- 

schreitens von refluxassoziierten Komplikationen. 

Um diese Ziele zu erreichen, stehen 

dem behandelnden Arzt drei Säulen der 

Behandlung (allgemein, medikamentös 

und chirurgisch) zur Verfügung, welche 

in der Regel im Sinne einer Therapieeskalation 

zum Einsatz kommen (Abbildung 

4). 

Allgemeine Maßnahmen 

Neben der Modifikation der konsumierten 

Lebensmittel und Getränke (z.B. 

Alkohol, Koffein, kohlesäurehaltige Getränke, 

saures Obst und scharf gewürzte 

Speisen) sowie der Vermeidung der Nahrungsaufnahme 

kurz vor dem Schlaf sind 

dies vor allem Veränderungen der Schlafposition 

und die Reduktion des Körpergewichtes. 

Medikamentöse Behandlungsansätze 

Ausgehend von den Antazida waren 

H2-Blocker der erste entscheidende 

Schritt, auf medikamentöse Weise die 

Säuresekretion des Magens effektiv zu 

hemmen. Als Standardmedikation zur 

Säuresuppression abgelöst wurde die 

Substanzklasse der H2-Blocker durch 

die potenteren Protonenpumpeninhibitoren 

(PPI).Während H2-Blocker direkt 

die histaminvermittelte gastrale Säureproduktion 

hemmen, blockieren PPI die 

H + /K + -ATPase und verhindern so eine 

Sekretion der Magensäure in das Magenlumen. 

„Bottom-up“ oder „top down“? 

Nachdem in der Vergangenheit zwei 

gegensätzliche Behandlungsstrategien 

(„bottom up“ vs. „top down“) formuliert 

worden waren, setzte sich mittlerweile 

die letztere Variante des Top-down-Vorgehens 

durch. Während bei der Bottomup-Methode 

PPI erst nach einer erfolglosen 

Umstellung der Lebensgewohnheiten 

sowie dem erfolglosen Einsatz von 

Antazida und H2-Blockern zum Einsatz 

kamen, wird bei der Top-down-Methode 

direkt eine säuresuppressive Therapie 

mit einem PPI eingeleitet. Je nach dem 

Grad subjektiver Beschwerden beziehungsweise 

endoskopischem Befund 

wird mit einer Standarddosierung des 

jeweilig verwendeten PPI begonnen oder 

diese direkt verdoppelt. Die Dauer der 

initialen säuresuppressiven Behandlung 

beträgt in Abhängigkeit von der Intensität 

der Beschwerden und des Ausmaßes 

der Schleimhautschädigung vier bis acht 

Wochen. Der weitere Verlauf ist individuell 

unterschiedlich. In der Mehrzahl 

der Fälle ist die Akuttherapie ausreichend 

oder kann langfristig auf ein Einnahmeschema 

nach Bedarf umgestellt 

werden. Bei ausgeprägtem Reflux und 

damit verbundenen Beschwerden kann 

auch eine lang dauernde beziehungsweise 

permanente Säuresuppression notwendig 

werden. 

Was tun, wenn PPI nicht den 

gewünschten Erfolg bringen? 

Obwohl prinzipiell durch eine hohe 

Wirksamkeit gekennzeichnet, führen PPI 

nicht bei allen Patienten direkt zur gewünschten 

Wirkung. Als Lösungsansatz 

zur Steigerung der Säuresuppression bietet 

sich neben einer Dosissteigerung auch 

der Wechsel auf eine andere Wirksubstanz 

dieser Medikamentengruppe an. 

Neben einer gegebenenfalls eingeschränkten 

Patientencompliance spielen 

hier möglicherweise aber auch genetische 

Polymorphismen eine Rolle, welche 

individuell den Metabolismus der PPI 

und damit die individuelle Wirksamkeit 

beeinflussen können. Letztlich müssen 

aber auch mögliche Differenzialdiagnosen 

als Ursache der scheinbar refluxassoziierten 

Beschwerden in Erwägung gezogen 

und ausgeschlossen werden. 

Obwohl überaus erfolgreich und durch 

minimale Nebenwirkungen gekennzeichnet, 

stellen gelegentlicher nächtlicher 

Säuredurchbruch unter laufender 

PPI-Therapie und die fehlende Beeinflussung 

des nichtsauren Refluxes durch 

PPI den behandelnden Arzt noch immer 

vor nicht einfach zu lösende Probleme. 

Ersteres kann durch den zusätzlichen 

Einsatz eines H2-Blockers, Letzteres 

durch eine Komedikation mit Baclofen 

erfolgreich angegangen werden. Bei diesem 

Präparat handelt es sich um einen 

GABA-B-Rezeptoragonisten, welcher 

inhibitorisch auf die TLESR (transient 

lower esophageal sphincter relaxation) 

wirkt. Eine neue Wirkstoffgruppe zur 

Säuresuppression stellen kaliumkompetitive 

Säureblocker (P-CAB) dar, welche 

sich von den klassischen PPI durch einen 

reversiblen Bindungsmechanismus 

unterscheiden. 

Invasive Therapien 

Besonders für Patienten mit säureassoziiertem 

oder nichtsaurem Reflux, deren 

Beschwerden nicht beziehungsweise nur

ungenügend auf die herkömmlichen 

medikamentösen Behandlungsschemata 

ansprechen, aber auch für Patienten, welche 

eine langfristige Einnahme eines PPI 

ablehnen, stellt sich die Frage nach alternativen 

Vorgehensweisen. Vor diesem 

Hintergrund wurden in den vergangenen 

Jahren zahlreiche endoskopische Techniken 

entwickelt, welche den gastroösophagealen 

Übergangsbereich artifiziell einengen 

sollen durch 

• eine Raffung des Gewebes, 

• die Applikation von Wärmeenergie, 

• die Injektion von inertem Material in 

die Muskelschichten. 

Obwohl theoretisch eine attraktive 

Vorgehensweise, konnten sich alle entsprechenden 

endoskopischen Techniken 

nicht etablieren und fanden bis heute 

einzig in Studien Verwendung. 

So ist auch im Jahr 2008 als allgemein 

anerkannte und belegte Alternative zur 

medikamentösen Therapie die Anti- 

Reflux-Chirurgie zu nennen, welche 

mittlerweile in der Regel laparoskopisch 

erfolgt. Einschränkend muss jedoch auch 

hierbei darauf hingewiesen werden, dass 

ein entsprechender chirurgischer Eingriff 

nicht zwingend von der Einnahme eines 

Säuresuppressors befreit, sondern vielmehr 

auch in der Langzeitbeobachtung 

zumindest ein Teil der operativ versorgten 

Patienten weiterhin einen PPI benötigt. 

Literatur beim Verfasser 

Quelle: Ars Medici Nr. 21/2008 

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Refluxkrankheit nimmt immer mehr zu 

– der Schweregrad korreliert mit den Parametern 

des metabolischen Syndroms. 

Immer mehr Patienten benötigen rasch 

wirksame PPIs 1 wie Pantip ® . 

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Die Wirkung von Pantip ® entsteht durch 

die Hemmung der Protonenpumpe in 

den Zellen der Magenschleimhaut. 

Diese befördert normalerweise Wasserstoffionen 

(H + ; Protonen) zur Bildung 

der Magensäure in den Magen. Durch 

die verminderte Säurekonzentration 

(= erhöhter pH-Wert) kommt es zu einer 

schnelleren Abheilung von Schleimhautschäden 

verschiedener Ursachen. 

Pantip ® auf einen Blick 2 

• reduziert die Bildung der 

Magensäure schnell und effektiv; 

• Prävention und Behandlung 

des Refluxoesophagitis 

und aller damit verbundenen 

Symptome wie z.B.Sodbrennen, 

Schluckschmerz, 

Säureregurgitation; 

• Vorbeugung von Magen- 

Darm-Geschwüren während 

einer Behandlung mit 

Schmerzmitteln aus der 

Gruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika 

(NSAR); 

• Behandlung eines Magengeschwürs; 

• Behandlung eines Zwölffingerdarmgeschwürs; 

• Langzeitbehandlung von Erkrankungen, 

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Jürgen Gschossmann 

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Erlangen-Nürnberg 

Krankenhausstraße 10 

D-91301 Forchheim 

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Spital Zweisimmen, Spital STS AG 

www.klinikum-forchheim.de 

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Quellen 

1. Kreis G.J.: Säure-assoziierte Erkrankungen 2009; Arzt & Praxis, Jahrgang 

63/955/2009 S.260-2 

2. Weitere Angaben zu den Indikationen vonzu Pantip ® 20 mg bzw. 

Pantip ® 40 mg mMagensaftresistente Tabletten siehe veröffentlichten 

Fachinformationen 

3. Vergleichspreise Erstanbieter: Öst. Apothekentaxe, Warenverzeichnis I., 

Ausgabe Oktober 2009 

4/2009 7

VORHOFFLIMMERN 

Einfluss der Hemmung des Renin-Angiotensin- 

Systems auf Vorhofflimmern 

8 


Vorhofflimmern zählt zu den häufigsten 

Arrhythmien und ist hinsichtlich der 

Behandlung komplex. Der Einsatz von 

pharmakologischen antiarrhythmischen 

Therapiestrategien zur Erhaltung von 

Sinusrhythmus ist auf Grund einer inadäquaten 

Effektivität und potentieller 

Nebenwirkungen limitiert 1 . Diese Tatsache 

resultiert in einem erhöhten Interesse, 

mittels neuer Behandlungskonzepte 

die Entwicklung eines Substrats für das 

Auftreten von Vorhofflimmern zu verhindern. 

Rezente Studien lassen vermuten, 

dass Hemmer des Angiotensin-Konversionsenzyms 

(ACE-Hemmer) und 

AT 1-Rezeptorblocker in diesem Zusammenhang 

vor allem bei Patienten mit 

linksventrikulärer Hypertrophie oder 

linksventrikulärer Dysfunktion vorteilhaft 

sein könnten 2 . Das klinische Poten- 

4/2009 

tial und die zugrundeliegenden Mechanismen 

werden gegenwärtig intensiv 

untersucht. 

Angiotensin II ist in atriale Umbauprozesse 

(„strukturelles Remodeling“) 

involviert und hat direkte elektrophysiologische 

Wirkungen 3,4 . Experimentielle 

Studien zeigen eine Schutzwirkung hinsichtlich 

struktureller und elektrischer 

Umbauprozesse („elektrisches Remodeling“) 

unter dem Einsatz von ACE- 

Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern. 

Zusätzlich wurden Effekte auf 

kardiale Ionenkanäle beschrieben 5,6 . 

Derzeit verfügen wir über keine Ergebnisse 

aus prospektiven randomisierten 

doppelblinden Studien, die den Einsatz 

von ACE-Hemmern und Angioten- 

Das Renin-Angiotensin-System-Übersicht (mod. nach Ref. 7) 

Abbildung 1 

sin-Rezeptorblockern definitiv bewerten 

lassen würden. Allerdings werden solche 

Studien gegenwärtig durchgeführt und 

entsprechende Daten werden in naher 

Zukunft verfügbar sein (Abb. 1). 

Allgemeine Aspekte 

Es liegen zunehmend Daten für wichtige 

Effekte des Renin-Angiotensin- 

Aldosteron-Systems in Zusammenhang 

mit Vorhofflimmern vor. Angiotensinogen-Genpolymorphismen 

sind 8 mit einem 

erhöhten Risiko für Vorhofflimmern 

assoziiert und ACE-Hemmer oder 

Angiotensin-Rezeptorblocker können 

eine Prophylaxe vor dem Auftreten von 

Vorhofflimmern darstellen. 

Angiotensin II ist für die Regulation 

des Blutdrucks und darüber hinaus für 

Fibroblastenproliferation und kardiale 

Hypertrophie verantwortlich. Frühe klinische 

Studien konnten einen günstigen 

Effekt von ACE-Hemmern auf Morbidität 

und Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz 

zeigen 9,10 . ACE-Hemmer 

reduzieren auch ventrikuläre Arrhythmien 

nach Myokardinfarkt 11 . Eine retrospektive 

Analyse aus der SOLVD-Studie 

(Studies Of Left Ventricular Dysfunction) 

weist darauf hin, dass ACE-Hemmer bei 

Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz 

das Risiko für das Auftreten von 

Vorhofflimmern reduzieren können 12 . 

Andere Studien konnten protektive 

Effekte von ACE-Hemmern hinsichtlich 

des Auftretens von Vorhofflimmern bei 

Patienten mit Risikofaktoren wie arterieller 

Hypertonie mit Linksventrikelhypertrophie 

13 oder akutem Myokardinfarkt 

mit reduzierter linksventrikulärer Pumpfunktion 

nachweisen 14 . Eine rezente 

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Metaanalyse weist darauf hin, dass Inhibitoren 

des Renin-Angiotensins-Systems 

sehr eindrucksvoll das Risiko für das Auftreten 

von Vorhofflimmern bei Patienten 

mit linksventrikulärer Dysfunktion reduzieren 

können 15 . 

ACE-Hemmer reduzieren die 

Inzidenz von neu aufgetretenem 

Vorhofflimmern 

Inhibitoren des Renin-Angiotensin- 

Systems scheinen Patienten mit Hypertonie 

und Linksventrikelhypertrophie, 

Patienten nach Myokardinfarkt mit linksventrikulärer 

Dysfunktion und Patienten 

mit chronischer Herzinsuffizienz vor dem 

Auftreten von Vorhofflimmern zu schützen 

12,14,16,17 . Die deutlichste Evidenz besteht 

10 

4/2009 

Abbildung 2 

Das Wiederauftreten von Vorhofflimmern bei Patienten nach elektrischer Kardioversion 

mit vs. ohne Irbesartan-Therapie (mod. nach Ref. 21) 

für Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion 

und chronischer Herzinsuffizienz. 

Zumal Vorhofflimmern kein vordefinierter 

Endpunkt dieser retrospektiven 

Studie war, müssen die Ergebnisse in prospektiven 

Studien bestätigt werden. 

Die gegenwärtige Evidenz hinsichtlich 

Renin-Angiotensin-System-Antagonismus 

und Auftreten von Vorhofflimmern 

beschränkt sich auf Patienten, die eine 

obligatorische Indikation für die Anwendung 

von ACE-Hemmern/AT 1-Blocker 

(Hypertonie, Postmyokardinfarkt, chronische 

Herzinsuffizienz) haben 15 .Andere 

Patienten wurden bislang nicht systematisch 

getestet. Die derzeit laufende 

ACTIVE-Studie führt einen Studienarm, 

der Irbesartan vs. Placebo ver- 

Abbildung 3 

Das Wiederauftreten von Vorhofflimmern bei Patienten nach elektrischer Kardioversion 

mit vs. ohne Irbesartan-Therapie (mod. nach Ref. 21) 

Auftreten von Vorhofflimmern bei Patienten mit Herzinsuffizienz (CHARM) 

gleicht 18 . Eine weitere laufende Studie 

untersucht Olmesartan bei paroxysmalem 

Vorhofflimmern (ANTIPAF;Angiotensin-II-Antagonist 

In Paroxysmal 

Atrial Fibrillation). 

ACE-Hemmer verhindern 

Vorhofflimmerrezidiv nach 

elektrischer Kardioversion 

ACE-Hemmer führen zu günstigen 

hämodynamischen Effekten und verbessern 

die maximale Sauerstoffaufnahme 

bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz 

und Vorhofflimmern. Es zeigt 

sich darüber hinaus ein Trend zu einer 

besseren Erhaltung von Sinusrhythmus 

im Vergleich zu Placebo nach Kardioversion 

19 . Retrospektive Analysen aus 

Patienten der AFFIRM-Studie zeigten 

weniger Vorhofflimmerrezidive als bei 

mit ACE-Hemmern behandelten Patienten 

mit chronischer Herzinsuffizienz 20 . 

Madrid et al. führten eine prospektive 

Studie an Patienten nach elektrischer 

Kardioversion und unter Amiodaron- 

Therapie durch und randomisierten diese 

Patienten zu Irbesartan oder Placebo. 

Das Wiederauftreten von Vorhofflimmern 

war unter Irbesartan-Therapie 

signifikant reduziert 21 (Abb. 2). 

Ueng et al. konnten zeigen, dass die 

Therapie mit einem ACE-Hemmer, 

zusätzlich zu Amiodaron, das Wiederauftreten 

von Vorhofflimmern nach Kardioversion 

ebenfalls reduzieren kann 22 . 

Experimentielle Evidenz 

Drei potentielle Mechanismen können 

die antiarrhythmischen Wirkungen von 

ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptorblocker 

bei Vorhofflimmern erklären 2 : 

• Verbesserung der linksventrikulären 

Hämodynamik und reduzierte atriale 

Wandspannung. 

• Verminderte Angiontensin-II-induzierte 

Fibrose. 

• Direkte Modulation von Ionenkanalfunktionen. 

Prävention von Vorhofflimmern 

bei Patienten mit chronischer 

Herzinsuffizienz – Rolle der 

AT 1-Rezeptorblocker 

In der CHARM-Studie wurde in einem 

groß angelegten Programm der Effekt 

einer Angiotensin-Rezeptorblocker-Therapie 

im Hinblick auf kardiovaskuläre 

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38


Mortalität und Morbidität untersucht. 

Damit ergab sich die Gelegenheit, die 

Effekte von Cardesartan auf das Neuauftreten 

von Vorhofflimmern in dieser 

Population mit Herzinsuffizienz zu untersuchen. 

7.601 Patienten wurden mit symptomatischer 

Herzinsuffizienz zu Cardesartan 

oder Placebo randomisiert und 

im Mittel 37,7 Monate nachbeobachtet. 

Das Neuauftreten von Vorhofflimmern 

war ein vordefinierter sekundärer Endpunkt. 

83,9% der Patienten hatten kein Vorhofflimmern 

im Ausgangs-EKG. Von 

diesen Patienten entwickelten 6,15% 

während des Nachbeobachtungszeitraumes 

Vorhofflimmern. 5,55% der Patienten 

in der Candesartangruppe und 6,74% 

in der Placebogruppe zeigten während 

der Nachbeobachtung Vorhofflimmern 

(p = 0,048). Nach Anpassung für Unterschiede 

hinsichtlich der Patientencharakteristika 

ergab sich eine 20%-ige relative 

Risikoreduktion für das Auftreten 

des Vorhofflimmerns während des Be- 

12 

4/2009 

obachtungszeitraums 23 . Somit kann festgehalten 

werden, dass eine Therapie mit 

dem Angiotensin-Rezeptorblocker Candesartan 

das Neuauftreten von Vorhofflimmern 

bei Patienten mit symptomatischer 

Herzinsuffizienz reduzieren kann 

(Abb. 3). 

Daten aus der ValheFT-Studie konnten 

bei diesem Angiotensin-Rezeptorblocker-Effekt 

eine Reduktion des 

Risikos für das Auftreten von Vorhofflimmern 

bei Patienten mit chronischer 

Herzinsuffizienz bestätigen 24 . 

Schlussfolgerung 

Sowohl ACE-Hemmer als auch Angiotensin-Rezeptorblocker 

führen zu 

einer Reduktion der Vorhofflimmerinzidenz 

und können Komplikationen, die 

mit Vorhofflimmern in Zusammenhang 

stehen, reduzieren. 

Es sind allerdings weitere Daten aus 

doppelblinden prospektiven Untersu- 

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Herr Gerhard Fillitz aus Göttlesbrunn, Spender seit 2008 

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chungen erforderlich, um über eine solide 

Evidenz für den Einsatz von ACE-Hemmern 

und Angiotensin-Rezeptorblokkern 

für die ausschließliche Prävention 

von Vorhofflimmern zu verfügen. 

Derzeit laufende Studien werden die 

Bedeutung dieser Substanzen im gesamten 

Spektrum des Managements von 

Vorhofflimmern näher definieren helfen. 

Es besteht derzeit klinische Evidenz für 

günstige Effekte von ACE-Hemmern bei 

Patienten mit Risikofaktoren für Vorhofflimmern 

wie Herzinsuffizienz, Hypertonie 

mit Linksventrikelhypertrophie oder 

Postmyokardinfarkt mit linksventrikulärer 

Dysfunktion. 

Es fehlen gegenwärtig allerdings weitgehend 

experimentielle Daten über die 

Effekte der Inhibierung des Renin- 

Angiotensin-Systems nach bereits aufgetretenen 

strukturellen Schäden, die 

ein hohes Risiko für das Auftreten von 

Vorhofflimmern darstellen (Herzinsuffizienz, 

Myokardinfarkt, Linksventrikelhypertrophie). 

Zusätzlich ist der Effekt 

einer Kombination von ACE-Hemmern 

und Angiotensin-Rezeptorblockern zur 

Prävention von Vorhofflimmern gegenwärtig 

nicht ausreichend untersucht. 

Die klinisch nachzuweisenden „antiarrhythmischen“ 

Effekte von ACE-Hemmern 

und Angiotensin-Rezeptorblokkern 

sind vermutlich auf eine Prävention 

von strukturellen Umbauprozessen („Remodeling“) 

zurückzuführen. Direkte 

Effekte auf Ionenkanäle könnten zusätzlich 

ebenso einen Beitrag leisten.Weitere 

experimentielle Daten aus derzeit laufenden 

Studien über atriales Remodeling und 

direkte elektrophysiologische Effekte der 

ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptorblocker 

werden in naher Zukunft eine 

weitere Charakterisierung und exaktere 

Klärung der zugrundeliegenden Pathomechanismen 

bringen. 

Literatur beim Verfasser 


1. Interne Abteilung mit Kardiologie 

und Internistische Intensivmedizin 

Krankenhaus Braunau/ 

Kreiskrankenhaus Simbach 

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werden (IND:ACE-Hemmer Unverträglichkeit). 

Da die Blutdruckzielwerte bei der 

Mehrzahl der Hypertoniker mit einer 

Monotherapie nicht erreicht werden, 

empfehlen Fachgesellschaften wie die European 

Society of Hypertension (ESH) 

explizit den frühzeitigen Einsatz antihypertensiver 

Zweierkombinationen, v.a. 

bei Patienten mit sehr hohem Ausgangs- 

blutdruck und bei Hypertonikern mit erhöhtem 

kardiovaskulären Risiko. 

Mit den neuen Fix-Kombinationen von 

Blopress ® PLUS lassen sich die Blutdruckzielwerte 

bei guter Verträglichkeit noch 

besser erreichen. In einer Metaanalyse 

konnte gezeigt werden,dass in der Kombination 

mit HCTZ 12,5 mg die Steigerung 

von Candesartan von 16 auf 32 mg eine zusätzliche 

Blutdrucksenkung bewirkt 1 . 

Candesartan hat sich unter den AT1- 

Rezeptorblockern als potenter, langwirksamer 

Blutdrucksenker bewährt und ist 

das am häufigsten verschriebene Sartan 

in Österreich (IMS Austria 2009). 

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DIABETES MELLITUS 

Hypoglykämien bei Patienten mit 

Typ-2-Diabetes mellitus – 

ein unterschätztes Risiko? 


Ziel einer leitliniengerechten modernen 

Diabetestherapie ist u.a. das Hypoglykämierisiko 

und vor allem die Frequenz 

von Hypoglykämien zu reduzieren, ohne 

die Qualität der Blutzuckereinstellung zu 

verschlechtern. Episoden von Hypoglykämien 

gehören zum Alltag von vielen 

Patienten mit Typ-1-DM und auch 

vielen Patienten mit fortgeschrittenem 

Typ-2-DM, bei denen „normale“ Blutzuckerwerte 

mit Insulintherapie angestrebt 

werden. Aber auch unter oraler 

antidiabetischer Therapie kann es zu unerwünschten 

Hypoglykämien kommen. 

Die Hypoglykämie ist nicht lediglich 

durch einen Laborwert definiert, sondern 

durch die „Whipple’sche Trias“: Plasmaglukose 

< 50 mg/dl, typische Symptome, 

Besserung der Klinik nach Kohlenhydratzufuhr 

(Service FJ ; 1995). 

Die Prävalenz von Hypoglykämien 

liegt für Typ-1-Diabetes bei 30% (1–1,7 

Episoden/ Person/Jahr) und für Typ-2- 

Diabetes bei 2,3–15% (0,02–0,35 Episoden/Person/Jahr). 

14 

Ursachen von Hypoglykämien 

Am häufigsten treten Hypoglykämien 

bei diabetischen Patienten zwischen 1 und 

3 Uhr nachts sowie am späten Nachmittag 

auf, da diese Zeiträume durch hohe 

Insulinempfindlichkeit gekennzeichnet 

sind. Ursachen für Hypoglykämien bei 

diabetischen Patienten sind in Tabelle 1 

angeführt. Spritzfehler und Diätfehler 

zählen zu den häufigsten Ursachen. 

Aber auch ungeplante vermehrte körperliche 

Aktivität ohne entsprechende 

Zufuhr von Extra-Kohlenhydraten führt 

nicht selten zu schweren Hypogly- 

4/2009 

kämien, wobei intensive Hausarbeit 

meist unterschätzt wird. Die Zufuhr von 

Alkohol kann bei Überschreiten einer 

gewissen Menge über die Verminderung 

der Laktataufnahme um bis zu 60% und 

damit über Substratmangel in einer 

Hemmung der hepatischen Glukoneogenese 

resultieren. Die Kumulation von 

manchen blutzuckersenkenden oralen 

Medikamenten und Insulin bei Niereninsuffizienz 

ist eine weitere nicht zu 

unterschätzende Hypoglykämieursache. 

Physiologische Reaktionen 

auf Blutzuckerabfall 

Der Abfall des Blutzuckers unter einen 

bestimmten Wert setzt verschiedene hierarchisch 

abgestufte Abwehrmechanismen 

in Gang. Bei gesunden Probanden 

wird zuerst die Insulinsekretion der 

Betazelle soweit reduziert, dass ein Blutzuckerspiegel 

zwischen 70–110 mg/dl 

aufrechterhalten werden kann. Die glykämische 

Schwelle für die Absenkung der 

Insulinsekretion liegt bei 80 mg/dl.Wenn 

die Blutzuckerspiegel weiter fallen, setzen 

in der Folge die Glukagonsekretion 

aus der Alphazelle und die Adrenalinsekretion 

aus dem Nebennierenmark ein. 

Der Blutzucker-Schwellenwert für diese 

Reaktionen, die über die Stimulation der 

hepatischen Glykogenolyse und Glukogenese 

zur Anhebung des Blutzuckers 

führen, liegt zwischen 65–70 mg/dl. Sollten 

alle diese Abwehrmechanismen 

nicht ausreichen um die Hypoglykämie 

zu korrigieren, kommen massivere Maßnahmen 

zum Tragen.Tiefere Blutzuckertriggern 

eine intensivierte sympathoadrenale 

Antwort, die autonome Symptome 

hervorruft. Bei weiterem Absinken 

der Blutzuckerwerte unter 60 mg/dl 

kommt es auch zur Stimulation der Cortisolproduktion 

in der Nebenniere und 

zur vermehrten Ausschüttung von Wachstumshormon 

aus der Hypophyse. 

Die Wahrnehmung der autonomen 

Symptome führt zu verschiedenen Abwehr-Reaktionen 

von Hypoglykämie wie 

Zufuhr von Nahrung. Auch neuroglukopenische 

Symptome beginnen bei tieferen 

Blutzuckerwerten, die sich in etwa 

bei 54 mg/dl bewegen. 

Wenn diese Reaktionskette nicht funktioniert 

und nicht zur Anhebung des 

Blutzuckers führt, kommt es zum funktionellen 

Versagen der Gehirnfunktionen, 

das von kognitiven Defiziten zu Beginn 

über aberrantes Verhalten zu zerebralen 

Krampfanfällen und schließlich zu Koma 

führen kann. Die Blutzuckerwerte liegen 

bei diesen Reaktionen in der Regel 

unter 30 mg/dl. 

Symptomatik der Hypoglykämie 

Die Symptome bei Hypoglykämie 

entstehen einerseits durch sympathoadrenale 

Aktivierung und andererseits 

durch Neuroglukopenie. (Tabelle 2) Bei 

genauer Befragung von Patienten,die an 

Hypoglykämien leiden, erfährt man, 

dass die Symptome nicht bei jedem Patienten 

gleich sind, und dass es individuelle 

„Leading-Symptome“ gibt, die 

sehr unterschiedlich sein können. 

Hypoglykämie und Hirn 

Hypoglykämie führt zu Substratmangel 

im Gehirn und triggert initial eine 

Reihe von physiologischen und behavioralen 

Abwehrmechanismen, die direkt 

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oder indirekt zu einer Steigerung des 

Blutzuckers führen. Selten kann schwerste 

Hypoglykämie zumindest bei Primaten 

zum Hirntod führen.Abgesehen von 

einigen seltenen Ursachen wie Insulinom, 

ist in den meisten Fällen die Ursache 

von Hypoglykämien in der Anwendung 

von Insulinsekretagoga oder Insulin, oft 

in Zusammenhang mit inadäquater 

Kohlenhydtrazufuhr, zu sehen. Da das 

Gehirn nicht in der Lage ist, Glukose zu 

synthetisieren oder in substantiellen 

Mengen zu speichern, ist ein kontinuierliches 

Angebot aus der Blutbahn erforderlich. 

Der Glukosebedarf des zentralen 

Nervensystems liegt im Fastenzustand 

bei etwa 125 mg/min und wird vorerst 

durch die Glykogenolyse gedeckt und 

erst nach Erschöpfung dieser Reserve 

wird die Glukoneogenese aus Aminosäuren 

aktiviert. 

In der Regel kommt es nach Korrektur 

des Blutzuckerwertes zur Remission der 

zerebralen Ausfälle. Jedoch kann sehr 

schwere prolongierte Hypoglykämie mit 

Blutzuckerwerten unter 20 mg/dl zum 

Hirntod führen. In einer Studie an Affen 

wurde gezeigt, dass insulininduzierte 

Hypoglykämie über einen Zeitraum von 

fünf bis sechs Stunden mit einer Blutzukkerkonzentration 

tiefer als 20 mg/dl zur 

Hirnschädigung führte. Der durchschnittliche 

Blutzuckerwert in dieser Studie lag 

bei 13 mg/dl. Glücklicherweise ist Hypoglykämie 

in dieser Schwere und Dauer 

sehr selten bei Menschen mit DM und 

führt zwar zu funktionellen Störungen, 

jedoch nicht zum gefürchteten Hirntod. 

Interessant ist auch, dass die rasche Steigerung 

des Blutzuckerspiegels in hyperglykämische 

Bereiche nach schwerer 

Hypoglykämie zur Nekrose von Neuronen 

führte. Diese Schädigung erklärte 

man sich durch Zunahme von Superoxid 

und oxidativen Stress (Cryer PhE; 2007). 

Inwiefern zu starke Blutzuckerkorrektur 

nach Hypoglykämie in hyperglykämische 

Bereiche auch beim Menschen zur 

schweren Hirnschädigung führen kann, 

ist nicht untersucht. Jedoch scheint ein 

rascher hoher Blutzuckeranstieg nach 

Hypoglykämie nicht besonders günstig 

zu sein, sodass empfohlen wird, eine 

möglichst rasche Blutzuckerkorrektur in 

physiologische Bereiche (um 70–100 

mg/dl) anzustreben. 

16 

Hypoglykämie und Tod 

Das vielzitierte und oft hinterfragte 

„Dead in bed syndrome“ hat in den letz- 

4/2009 

ten Jahrzehnten seinen Schrecken verloren. 

Ursächlich dafür könnte die Abnahme 

von schweren und schwersten 

Hypoglykämien durch die Intensivierung 

von Schulungsmaßnahmen und durch 

den Einsatz moderner Insulinstrategien 

und moderner Insuline sein. Dennoch 

werden immer wieder Todesfälle bei 

Patienten mit Typ-2-DM und hohem 

Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen 

in Zusammenhang mit schweren 

Hypoglykämien beschrieben. In einer 

rezenten Studie wurde die Hypothese, 

dass Hypoglykämie zur Verschlechterung 

der kardiovaskulären autonomen 

Funktion führt, untersucht. Die autonome 

Funktion wurde durch die Messung 

der sympathischen, parasympathischen 

und Baroreflex-Funktion erfasst. Hypoglykämie 

wurde durch ein hyperinsulinämisches 

Clamp auf einen Blutzucker 

von 40 mg/dl erreicht. Hypoglykämie 

führte zu reduzierter Baroreflex-Sensitivität, 

reduzierter sympathischer Aktivität 

und reduzierter Plasma-Noradrenalin- 

Antwort auf hypotensiven Stress (Adler 

GK et al; 2009). Die Abschwächung der 

kardialen vagalen Baroreflex-Sensitivität 

ist ein unabhängiger Prädiktor der Mortalität 

bei Patienten nach Myokardinfarkt. 

Aufgrund dieser Ergebnisse sind 

weiterführende Untersuchungen erforderlich, 

um die Auswirkungen von schweren 

Hypoglykämien auf die kardiovaskuläre 

Mortalität zu evaluieren. 

Möglichkeiten der 

Hypoglykämieprävention 

Schulung mit Vermittlung von Skills für 

Selbstmanagement. Die Hypothese, dass 

eine höhere Frequenz von schweren 

Hypoglykämien Ausdruck verminderten 

Wissens zur Diabetestherapie sein könnte, 

wurde von Berger und Mühlhauser in den 

späten 1980er-Jahren konsequent verfolgt. 

Trainingseinheiten zur Hypoglykämievermeidung 

wurden in mehreren Diabeteszentren 

eingerichtet und schon bald konnte 

die obige Hypothese in kontrollierten 

prospektiven Studien bestätigt werden 

(Assal JP, Mühlhauser I, Berger M; 1985, 

1993, 2002). Blutglukose-Wahrnehmungstrainings 

wurden im Anschluss von Cox et 

al. entwickelt und bei Patienten mit Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörungen 

erfolgreich eingesetzt (Cox et al.; 1995). 

Unter Einsatz all dieser Programme ist es 

bei Patienten mit Typ-1 DM gelungen, die 

Blutzuckereinstellung zu verbessern und 

an den normoglykämischen Bereich anzunähern, 

ohne die Frequenz von schweren 

Hypoglykämien zu steigern. 

Nach Möglichkeit orale Antidiabetika 

einsetzten, die ein sehr niedriges bzw. 

kein Hypoglykämie-Risiko aufweisen 

wie Metformin, Glitazone und Gliptine. 

Verbesserung der Insulinresorption 

und -kinetik durch Verwendung von 

Insulinanaloga. Die Entwicklung von 

unterschiedlichen Techniken zur Veränderung 

der Struktur des Insulinmoleküls 

führte zu einer Verbesserung der Resorption 

der Insuline aus dem subkutanen 

Gewebe und damit zur Überwindung 

von Grenzen der subkutanen Insulintherapie. 

Trotz generell mäßiger Vorteile in 

Hinblick auf Verbesserung von HbA1c 

und Verminderung von Hypoglykämien 

ist es gelungen, insbesondere nächtliche 

Hypoglykämien zu reduzieren (Heller 

SR et al; 2004, Ashwell SG et al; Diabet 

Med 2006). 

Implementierung von Insulinpumpen- 

Therapie zur Reduktion von Hypoglykämien. 

Die kontinuierliche Verabreichung 

von Insulin über Insulinpumpe ist 

die derzeit beste und darüber hinaus eine 

praktikable Methode zur Imitierung der 

physiologischen Insulinsekretion. HbA1c- 

Verbesserungen von 0,6–0,4% unter Insulinpumpentherapie 

ohne Zunahme der 

Frequenz von Hypoglykämien werden 

berichtet (Jeitler K et al; 2008). Obwohl 

Daten zu Hypoglykämien vorerst auf 

Patienten mit Typ-1-Diabetes begrenzt 

sind, werden bei zunehmendem Einsatz 

von Insulinpumpen bei Typ-2-Diabetes in 

Kürze auch diesbezügliche Daten zur 

Verfügung stehen. 

Anwendung von Glukose-Monitoring 

zur Identifikation von nächtlichen und 

nicht wahrgenommenen Hypoglykämien. 

Die rezente Entwicklung von Möglichkeiten 

zum kontinuierlichen Blutzukkermessen 

über 48–72 Stunden eröffnet 

immer mehr die Möglichkeit, „versteckte“ 

Hypoglykämien zu identifizieren. 

Derzeit wird diese Möglichkeit in nahezu 

allen Diabeteszentren angeboten. 

Tabelle 1 

Hypoglykämie-Ursache 

• Weglassen einer Mahlzeit 

• Insulindosierung fehlerhaft 

• Zu hohe Dosierung von Insulinsekretagoga 

• Vermehrte körperliche Aktivität ohne 

BE-Anpassung (bis 16 Stunden) 

• Erhöhte Insulinempfindlichkeit 

• Alkohlkonsum (vermindert Gegenregulation) 

• Verminderte Insulin-Clearence


Tabelle 2 

Symptome bei Hypoglykämie 

Autonome Symptome Neuroglukopenie 

Kognitiv/motorisch 

Schwitzen Sehstörungen 

Zittern Sprachstörungen 

Weiche Knie Benommenheit 

Herzklopfen Konzentrationsschwierigkeiten 

Nervosität, Unruhe Müdigkeit 

Kopfschmerzen Kribbeln um Mund 

Hunger Konfusion 

Abnormes Benehmen 

Krämpfe, 

Bewusstlosigkeit/ 

Koma 

Verbesserung der frühzeitigen Wahrnehmung 

von Hypoglykämie-Symptomen: 

Die Beobachtung, dass wiederholte 

Episoden von kurz dauernden milden 

Hypoglykämien die sympathoadrenale 

und symptomatische Reaktion auf nachfolgende 

Hypoglykämien verringern, 

zeigt, dass Defekte solcher Art funktioneller 

und nicht struktureller Natur sind. 

Daher ist auch eine Reversibilität gegeben. 

In mehreren Studien konnte gezeigt 

werden, dass die längerfristige bewusste 

Vermeidung von Hypoglykämien die 

Wahrnehmungsschwelle wieder verbessern 

kann (Heller RH; 2008). 

Spezielle Therapie zur 

Vermeidung von Hypoglykämien – 

teilweise experimentell 

Die in der Folge angeführten Therapien 

führen über eine Verstärkung der körpereigenen 

gegenregulatorischen Maßnahmen 

zu einer verbesserten Hypoglykämie-Wahrnehmung 

und damit zu einer 

Reduktion von schweren Hypoglykämien. 

Die Studiendaten sind zweifelsfrei 

von großem klinischen Interesse. 

Allerdings stellt sich die Frage, ob der 

Einsatz dieser Substanzen Patienten tatsächlich 

vor schweren Hypoglykämien 

bewahren kann. 

Koffein/Theophyllin: Die Adenosin- 

Antagonisten Koffein und Theophyllin 

sind die am besten untersuchten Substanzen 

zur Hypoglykämie-Prävention. 

Über eine Erhöhung der Katecholaminspiegel 

und damit Intensivierung der 

Symptome wurde in einigen Studien mit 

Koffein berichtet (Watson JM; 2000; 

Richardson T; 2005). Theophyllin wurde 

intravenös während eines hypoglykämischen 

Clamps verabreicht und führte in 

dieser Studienanordnung zur Steigerung 

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4/2009 17


der Symptomatik (de Galan BE et al; 

2002). Obwohl diese Ergebnisse durchaus 

von Interesse sind, bleibt die Frage 

nach der klinischen Relevanz offen, da 

keine Studie vorliegt, die über einen ausreichend 

langen Zeitraum den Effekt 

dieser Substanzen auf die Hypoglykämie- 

Wahrnehmung oder Häufigkeit von 

Hypoglykämien untersucht. Die Reduktion 

des zerebralen Blutflusses durch 

diese Substanzen birgt sicher ein Gefahrenpotential, 

dessen Auswirkungen bei 

schweren Ereignissen nicht absehbar 

sind. 

Modafanil: Die Hypothese, dass die 

Modulation von Glukose-Sensing und 

insbesondere von hypothalamischen 

Hypoglykämie-Sensing über Effekte der 

Gamma-Aminobuttersäure (GABA) 

erfolgt, eröffnet weitere Therapieoptionen. 

Während eines hypogkylämischem 

Clamping konnte unter Modafanil eine 

Steigerung von adrenergen Symptomen 

beobachtet werden. Der Wirkmechanismus 

erklärt sich über die Hemmung von 

GABAminergen Neuronen, die den sympathoadrenalen 

Response verstärken 

können. 

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme- 

Hemmer (SSRI): Der Wirkmechanismus 

erfolgt über die Verstärkung der gegenregulatorischen 

Antwort durch Steigerung 

des sympathischen Outflow bei 

Blockade der Serotonin-Aufnahme. 

Orales Terbutalin zur Bettzeit: Die 

perorale Verabreichung von Terbutalin, 

einem Sympathomimetikum, kann die 

18 

4/2009 

Hypoglykämie 

Häufigkeit von nächtlichen Hypoglykämien 

reduzieren, allerdings unter 

Inkaufnahme eines höheren Nüchtern- 

Blutzuckerwertes (Saleh TY et al; 1997; 

Raju B et al; 2006). 

Insgesamt ist der Zeitpunkt zu früh,obige 

Therapien breit bei Typ-2-Diabetes einzusetzen. 

Langzeitdaten an einer größeren 

Patientengruppe existieren bis dato 

nicht, es handelt sich lediglich um „Proofof-principle-Studien“. 

Jedoch soll diese 

Übersicht zeigen,dass bei schweren Wahrnehmungsstörungen 

durchaus medikamentöse 

Interventionen neben dem etablierten 

Hypoglykämie-Unawareness- 

Training zum Tragen kommen könnten. 

ACCORD und Hypoglykämien 

Abschließend möchte ich noch zu den 

Ergebnissen der Accord-Studie (Action 

to control cardiovascular risk in Diabetes) 

in Hinblick auf schwere Hypoglykämien 

und kardiovaskuläre Mortalität 

Stellung nehmen. In der Accord-Studie 

wurde eine aggressive Blutzucker-Kontroll-Strategie 

unter Einsatz von multiplen 

oralen Antidiabetika und frühem 

Einsatz von prandialem und Bettzeit- 

Insulin umgesetzt, um ein Ziel von 

HbA1c ≤ 6% zu erreichen. Diese therapeutischen 

Regimes führten bei vielen 

Patienten zum Auftreten von schweren 

Hypoglykämien, die zur Steigerung der 

kardiovaskulären Mortalität beigetragen 

haben dürften. Die Hypoglykämie 

schien mit einer Hazard-Ratio von 4,04 

der stärkste Prädiktor für kardiovaskulären 

Tod zu sein. 

Abbildung 1 

Zusammenfassung 

Obwohl der Einsatz moderner Therapiestrategien 

und auch moderner diagnostischer 

Maßnahmen, wie oben beschrieben, 

zur Reduktion von Hypoglykämien 

geführt hat, ist dennoch weiterhin eine 

enge Assoziation zwischen Qualität der 

Stoffwechselsituation und Frequenz von 

Hypoglykämien gegeben. Wie bereits in 

den 1980er Jahren beschrieben, nimmt 

hier die Schulung zur Prävention von 

schweren Hypogklykämien nach wie vor 

eine zentrale Stellung ein. 

Ein weiterer Punkt ist die Definition 

der „sehr guten Blutzuckerkontrolle“ als 

Ziel der Diabeteseinstellung bei Patienten 

mit Typ-2-Diabetes. Die Frage nach 

„wie tief ist ausreichend und wie hoch 

kann toleriert werden“, wird uns in den 

nächsten Jahren insbesondere nach den 

publizierten Ergebnissen der ADVAN- 

CE-Studie und der VADTD-Studie und 

vor allem auch der UKPDS-Langzeit- 

Daten beschäftigen. 


3. Med. Abteilung im Krankenhaus 

Hietzing mit Neurologischem 

Zentrum Rosenhügel 

Wolkersbergenstraße 1, A-1130 Wien 

Tel.: +43/1/801 10, Fax-DW: -2109 

dr.abrahamian@mednlp.com

Adipositas in der Praxis 

Priv. Doz. Dr. Susanne Kaser 

Mehr als die Hälfte der männlichen 

Bevölkerung Österreichs ist übergewichtig 

(43%) oder adipös (12%), Österreichs 

Frauen sind zwar etwas seltener übergewichtig 

(29%), der Anteil adipöser Frauen 

ist jedoch größer (13%) als bei Männern. 

Abgesehen von den individuellen 

gesundheitlichen und sozialen Folgen 

stellt die zunehmende Adipositas Prävalenz 

weltweit auch ein enormes gesundheitsökonomisches 

Problem dar – die 

durch Adipositas verursachten jährlichen 

Kosten in den USA werden laut Centers 

for Disease Control and Prevention 

(CDC) auf umgerechnet 103 Milliarden 

Euro geschätzt. 

Die Langzeitfolgeerkankungen umfassen 

Störungen des Kohlehydratstoffwechsels 

(gestörte Nüchternglukose/ Glukosetoleranz, 

Diabetes mellitus Typ-2) 

sowie des Lipidstoffwechsels (Hypertriglyzeridämie 

verbunden mit niedrigem 

HDL-Cholesterin), Hyperurikämie, arterielle 

Hypertonie sowie daraus resultierend 

ein beträchtlich erhöhtes Risiko für 

kardiovaskuläre Erkrankungen. Auch das 

Ursachen von Adipositas 

Malignomrisiko ist bei Adipositas deutlich 

erhöht, zusätzlich erkranken adipöse 

Patienten häufiger an pulmonalen Erkrankungen 

(z.B. Schlafapnoe Syndrom) 

und hepatologischen Erkrankungen 

(Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung, 

Cholezystolithiasis). Endokrinologische 

Folgen treten häufig in Form von polyzystischem 

Ovarialsyndrom und Hyperandrogenämie 

bei Frauen sowie verminderter 

Testosteronkonzentration beim Mann 

auf. Abgesehen von den psychosozialen 

Konsequenzen führen auch die häufig 

auftretenden degenerative Erkrankungen 

des Bewegungsapparats zu einer beträchtlichen 

Einschränkung der Lebensqualität 

von adipösen Patienten. 

Die häufigsten Ursachen für Übergewicht 

oder Adipositas (Klassifikation 

siehe Tabelle 1) sind ein relativer Energieüberschuß 

durch Bewegungsmangel 

und Fehlernährung sowie Gewichtszunahme 

im Rahmen von Rauchentwöhnung, 

Schwangerschaft oder Immobilisierung. 

Bei Frauen kommt es häufig 

während des Klimakteriums zu einer 

• Diätfehler, Bewegungsmangel, soziale Faktoren, Prädisposition, Alter 

• Essstörungen (Night Eating Syndrome, Binge-Eating Disorder) 

• Medikamentös: 

Antipsychotika: z.B. Thioridazin, Olanzapin, Clozapine, Risperidon, Quetiapin 

Antidepressiva: z.B. Amitryptilin, Mirtazapin, Paroxetin 

Antikonvulsiva: z.B. Valproat, Carbamazepin, Gabapentin 

Antidiabetika: z.B. Sulfonylharnstoff, Insulin, Glitazone 

Antihistaminika: z.B. Cyproheptidin 

Antihypertensiva: z.B. Propranolol, Terazosin 

Steroidhormone: z.B. Kontrazeptiva, Glukokortikoide, Progesteron 

• neuroendokrine Formen: hypothalamische Adipositas, Hyperkortisolismus, 

Hypothyreoidismus, GH Defizienz, PCOS 

• genetische/kongenitale Formen (z.B. Leptindefizienz, Prader-Willi-Syndrom) 

Abbildung 1 

ADIPOSITAS 

Gewichtszunahme, die auch mit einer 

metabolisch besonders ungünstigen Umverteilung 

des gluteofemoralen Fettgewebes 

(„subkutane Adipositas“) hin zur 

abdominellen Akkumulation („viszerale 

Adipositas“) verbunden ist. Auch der 

Einsatz zahlreicher Medikamente ist mit 

teils signifikanten Gewichtszunahmen 

verbunden, an vorderster Stelle sind hier 

Antipsychotika und Antidepressiva zu 

nennen. Seltenere Ursachen stellen 

psychiatrische, endokrinologische Erkrankungen 

wie Hypothyreose oder 

Hyperkortisolismus oder genetische 

Formen dar (Abbildung 1). 

Im Anschluß an die Abklärung der 

Genese und Evaluierung von potentiell 

bereits vorliegender Begleiterkrankungen 

ist eine Risikostratifizierung zur 

Festlegung einer risikoadaptierten Therapie 

hilfreich: Anders als die subkutane 

Form ist die viszerale Adipositas aufgrund 

der ektopen Fettgewebsakkumulation 

vor allem in Leber, Muskulatur 

und Myokard eng mit dem Auftreten 

von Folgeerkrankungen verbunden. 

Abgesehen von der Berechnung des 

Body Mass Index (kg/m 2 ) ist daher die 

Bestimmung des Taillenumfangs bzw. 

der waist to hip ratio (WHR) sinnvoll. 

Bei Frauen ist ein Taillenumfang > 88 cm 

und eine WHR > 0,85, bei Männern ein 

Taillenumfang > 102 cm und eine WHR 

> 1,0 mit einem deutlich erhöhten Risiko 

für metabolische Komplikationen verbunden. 

Eine weiterführende Diagnostik 

durch bildgebende Verfahren (Sonographie, 

Computertomographie, MRI) 

zur Bestimmung des Adipositas-Typs 

bzw. dessen Ausmaß ist meist nicht erforderlich. 

Die Body-Impedanz-Analyse 

ermöglicht abhängig vom Hydratationszustand 

eine annähernde Quantifizie- 

4/2009 19

ADIPOSITAS 

rung von Fettgewebe und Muskulatur, 

gibt jedoch keine Information über das 

Fettverteilungsmuster. 

Jede Form von Übergewicht und Adipositas 

stellt eine Indikation zur Lebensstilmodifikation 

dar (Tabelle 3). Aus 

medizinischer Sicht ist bei jedem Patient 

mit einem BMI ≥ 30,0 kg/m 2 und bei 

Patienten mit einem BMI zwischen 25,0– 

29,9 kg/m 2 mit abdominellem Fettverteilungsmuster 

oder präexistenter Komorbidität 

(arterielle Hypertonie, Diabetes 

mellitus Typ-2, Erkrankungen, die durch 

Übergewicht verschlimmert werden, 

psychosozialer Leidensdruck) eine konservative 

Therapie indiziert (Österreichische 

Adipositasgesellschaft). 

Basis jeder Gewichtsabnahme ist eine 

entsprechende Ernährungstherapie. Diese 

sieht eine Reduktion der Energiezufuhr 

sowie gegebenenfalls eine Änderung 

der Nährstoffzusammensetzung 

vor. Der individuelle Energiebedarf kann 

durch Schätzung des Grundumsatzes 

(GU) (1 (m) bzw. 0,9 (f) kcal/h/kg KG) 

unter Berücksichtigung des individuellen 

sogenannten Physical Activity Levels 

(PAL) (Tabelle 2) berechnet werden: 

20 

4/2009 

Klassifikation 

Energiebedarf = GU x PAL 

Tabelle 1 

BMI (kg/m 2 ) Beispiel: Körpergröße 180 cm 

Untergewicht < 18,5 < 60 

Normalgewicht 18,5–24,9 60–80 

Übergewicht 25–29,9 81–96 

Adipositas I 30–34,9 97–112 

Adipositas II 35–39,9 113–129 

Adipositas III/Adipositas permagna ≥ 40 ≥ 130 

Tabelle 2 

Beispiele für Physical Activity Levels (PAL) 

Arbeitsintensität PAL Beispiel 

Sitzend/liegend 1,2 alte, gebrechliche Menschen 

Sitzend, wenig Freizeitaktivität 1,4–1,5 Büroangestellter, Feinmechaniker 

Sitzend, zeitweilig gehend, stehend 1,6–1,7 Laboranten, Kraftfahrer, Studierende, Fließband 

Überwiegend gehend oder stehend 1,8–1,9 Hausfrauen, Verkäufer, Kellner, Mechaniker 

Körperlich anstrengende Berufe 2,0–2,4 Bauarbeiter, Landwirt, Bergarbeiter, Sportler 

Tabelle 3 

BMI (kg/m2 Indikationen zur Therapie bei Übergewicht und Adipositas 

) 

25–26,9 27–29,9 30–34,9 35–39,9 ≥ 40 

Diät, Bewegung, 

Verhalten 

+ bei RF/Komorbiditäten + + + 

Pharmakologische – + bei RF / + + + 

Therapie Komorbiditäten 

Bariatrische Chirurgie – – – + bei 

Komorbiditäten 

+ 

RF, Risikofaktor NHLBI Guidelines, 2000 

Eine Reduktion der Energiezufuhr 

für Personen mit einem BMI zwischen 

27–34,9 kg/m 2 im Ausmaß von 300–500 

kcal sowie für Personen mit einem BMI 

≥ 35 kg/m 2 im Ausmaß von 500–1.000 

kcal ermöglicht meist die angepeilte Gewichtsreduktion 

von ca. 10% des Ausgangsgewichts 

innerhalb von sechs 

Monaten. Entsprechend werden mäßig 

hypokalorische Kostformen (Low Calorie 

Diets, LCD) mit einer Energiezufuhr 

von 1.000 bzw. 1.600 kcal/d empfohlen 

(Österreichische Adipositasgesellschaft). 

Stark hypokalorische Diäten 

(< 450–800 kcal/d) (Very-Low-Calorie- 

Diets VLCD) sind aufgrund der häufig 

auftretenden Nebenwirkungen und der 

Problematik der längerfristigen Gewichtsstabilisierung 

nur für Hochrisikopatienten 

unter ärztlicher Aufsicht zu 

empfehlen. Zudem müssen sie mindestens 

50 g Protein, 45 g Kohlenhydrate 

und 7 g Fett bei gleichzeitiger Substitution 

von Mineralstoffen, Vitaminen und 

Spurenelementen enthalten und sollen 

nicht länger als vier bis sechs Wochen 

eingenommen werden. Nulldiäten sind 

aufgrund der Nebenwirkungen, insbe- 

sondere des Proteinabbaus kontraindiziert. 

Formuladiäten können bei Patienten 

mit BMI ≥ 35 kg/m 2 zur Motivationssteigerung 

als Einstieg oder längerfristig 

auch als Ersatz einzelner Mahlzeiten 

eingesetzt werden. 

Hinsichtlich Nährstoffzusammensetzung 

werden zahllose Diäten angeboten. 

Obwohl kohlenhydratarme Diäten 

(„low carb diet“, KH < 10 kcal%/60 g) 

zu einem zumindest kurzfristig ausgeprägteren 

Gewichtsverlust führen als 

fettreduzierte Diäten, werden diese aufgrund 

fehlender Langzeitzeitbeobachtungen 

nicht empfohlen. Einfache Zukker 

sollten laut Empfehlungen eingeschränkt 

werden (< 10 kcal%), der 

Kohlenhydratanteil sollte jedoch über 

55 kcal% liegen und vorwiegend Polysaccharide 

beinhalten. Im Gegensatz zu 

„low carb“ Diäten konnte für fettreduzierte 

(< 30 kcal%) Diäten gezeigt werden, 

dass diese keinen nachteiligen 

Effekt auf kardiovaskuläre Risikofaktoren 

haben. Daraus ergibt sich die Empfehlung 

für das Einhalten einer fettreduzierten/-moderaten, 

ballaststoffreiche 

Diät mit einem reduzierten Anteil an 

gesättigten Fettsäuren, Cholesterin und 

einfachen Zucker. 

Einen zweiten wichtigen Baustein in 

der Gewichtsreduktion stellt die Bewegungstherapie 

dar.Vermehrte körperliche 

Aktivität erhöht den täglichen Energiebedarf, 

ein zusätzlicher Energieverbrauch 

von 2.500 kcal pro Woche (entsprechend 

mindestens fünf Stunden körperlicher 

Bewegung) ist für eine signifikante Gewichtsabnahme 

erforderlich. Besondere 

Bedeutung kommt der Bewegungstherapie 

in der Phase der Gewichtsstabilisierung 

zu, da eine relevante Gewichtsreduktion 

mit einer Reduktion des Energiebedarfs 

einhergeht. 

Eine Verhaltenstherapie ist unter anderem 

zur Verbesserung der Selbstbeobachtung, 

Selbstkontrolle und zum Rückfallund 

Prophylaxetraining indiziert. 

Eine Indikation zur additiven pharmakologischen 

Therapie besteht nach erfolgloser 

Basistherapie durch Lifestyle 

Modifikation bei Patienten mit einem 

BMI ≥ 30 kg/m 2 oder bei Patienten mit 

einem BMI ≥ 27 kg/m 2 und entsprechenden 

Komorbiditäten bzw. Risikofaktoren. 

Aktuell sind in Österreich zwei Substanzen 

zur Gewichtsreduktion zugelassen. 

Sibutramin (Reductil ® ) und Orlistat

(Xenical ® ,Alli ® ). Sibutramin ist ein selektiver 

Serotonin- und Noradrenalin Reuptake 

Inhibitor, der durchschnittlich zu 

einer Gewichtsreduktion von 5–10% bei 

einem Großteil der Patienten führt. Als 

wichtigste potentielle Nebenwirkungen 

werden eine Erhöhung des systolischen 

und diastolischen Blutdrucks um 2–3 mm 

Hg und eine Erhöhung der Herzfrequenz 

um 3–7 bpm angeführt. In Italien 

wurde Sibutramin vorübergehend die 

Zulassung entzogen, nachdem ein 

Zusammenhang zwischen zwei Todesfällen 

durch kardiovaskuläre Ereignisse 

und der Sibutramineinnahme nicht ausgeschlossen 

werden konnte. Die derzeit 

laufende SCOUT-Studie wird in kurzer 

Zeit Klarheit über Benefits oder Risken 

einer Langzeit Sibutramintherapie bzgl. 

kardiovaskulärer Mortalität bringen. Im 

Gegensatz zum zentralnervös wirksamen 

Sibutramin bewirkt Orlistat eine Inhibierung 

der gastrointestinalen Lipase, was 

zu einer vermehrten Ausscheidung von 

nichtabsorbiertem Fett mit den Faeces 

führt. Eine gleichzeitige Einnahme einer 

fettreichen Mahlzeit gemeinsam mit 

Orlistat kann demzufolge zu einer Steatorrhoe 

führen. Die zu erwartende 

Gewichtsabnahme ist durchschnittlich 

etwas geringer als unter einer Sibutramintherapie. 

Studien haben belegt, dass 

Orlistat die Manifestation eines Diabetes 

mellitus Typ-2 bei Patienten mit gestörter 

Nüchternglukose/Glukosetoleranz reduziert/verzögert. 

Einige Substanzen aus 

der Gruppe der selektiven Hemmer der 

Serotonin Reuptake Inhibitoren führen 

ebenfalls häufig zu einer leichten 

Gewichtsreduktion und sind zur Behandlung 

von Depressionen im Zusammenhang 

mit Adipositas zugelassen. Metformin 

und Acarbose, die ebenso mit einem 

reduzierten Diabetes mellitus Typ-2 Risiko 

verbunden sind, führen zu einer geringen 

Gewichtsabnahme, sind aber gesichert 

nur zur Diabetesprävention und – 

Therapie geeignet. Seit Einführung der 

Glukagon-like peptide 1 Analoga (Exenatide 

(Byetta ® ), Liraglutide (Victoza ® ) stehen 

in der Therapie des Diabetes mellitus 

Typ-2 weitere potente Medikamente zur 

Verfügung, die mit einer signifikanten Gewichtsabnahme 

einhergehen. 

Die Swedish Obese Subjects (SOS) 

Studie erbrachte ernüchternde Resultate, 

was das Langzeit-Outcome von alleiniger 

Lifestyle Modifikation zur Gewichtsreduktion 

betrifft. Nach durchschnittlich 10 

Jahren führte eine alleinige Lebensstil 

Umstellung zu keiner Gewichtsabnahme. 

Im Gegensatz dazu zeigten sich jedoch 

sehr positive Ergebnisse nach bariatrischen 

Operationen. Magenband (gastric 

banding) Operationen führten langfristig 

zu einer bleibenden Gewichtsabnahme 

von mehr als 10%, Gastric-Bypass-Operationen 

sogar zu einer mehr als 25%igen 

Reduktion des Körpergewichts. Die 

Gewichtsabnahmen waren verbunden 

mit einer signifikanten Reduktion der 

ADIPOSITAS 

Mortalität sowie einer deutlichen Verbesserung 

sämtlicher metabolischer Parameter 

sowie der Malignomrate gegenüber 

konservativ behandelten Patienten. Bei 

der Magenband-Operation wird laparoskopisch 

ein Silikonband im Bereich des 

Magenfundus plaziert, sodass es durch 

Verkleinerung des Magens zu einer Nahrungseinschränkung 

kommt (restriktives 

Verfahren). Im Gegensatz dazu handelt 

es sich bei der Roux-en-Y-Gastric-Bypass 

Operation um ein kombiniert restriktiv 

und malabsorptives Verfahren, bei dem 

der operativ hergestellte Restmagen 

unter Umgehung des Zwölffingerdarms 

an die Dünndarmwand angeschlossen 

wird. Eine Indikation zur bariatrischen 

Operation besteht bei Patienten mit 

einem BMI ≥ 35 kg/m 2 mit Komorbidität 

bzw. bei Patienten mit einem BMI 

> 40 kg/m 2 , bei denen konservative Versuche 

einer Gewichtsreduktion fehlgeschlagen 

sind. 

Priv.-Doz. in Dr. Susanne Kaser 

Univ.-Klinik für Innere Medizin I 

(Stoffwechsel-Ambulanz) 

Anichstraße 35, A-6020 Innsbruck 

Tel.: +43/512/504 232 69 

susanne.kaser@i-med.ac.at 

Kwizda – Ihr österreichischer Partner in der Gesundheit 

Die Unternehmensgruppe Kwizda ist 

ein österreichisches Familienunternehmen 

in fünfter Generation und beschäftigt 

rund 1.200 Mitarbeiter. Bei Kwizda 

Pharma stehen im Zentrum des Handelns 

sämtliche Aktivitäten zur Unterstützung 

der Patienten und Kunden. 

Im Bereich der Gastroenterologie bietet 

Kwizda Pharma bewährte und qualitativ 

hochwertige Produkte, wie z.B. 

Ulcusan ® (Wirkstoff Famotidin). Es handelt 

sich dabei um einen österreichischen 

H2-Blocker, der u.a. als Alternative für 

Clopidogrel-Patienten, die aufgrund der 

Kombination mit ASS einen Magenschutz 

benötigen,eingesetzt werden kann. 

Ulcusan ® wird zur Behandlung von 

übermäßiger Säureproduktion im Magen 

verwendet und ist lactosefrei. Der 

hochwirksame kompetitive Histamin- 

H2-Antagonist (mit hoher Selektivität 

für H2-Rezeptoren) 

hemmt für mehr als zwölf Stunden 

sowohl die basale als auch 

die stimulierte Sekretion von 

Magensäure und verringert so 

die Menge an Magensaft und 

Pepsin. Ulcusan ® wird nach oraler 

Gabe rasch resorbiert. Die 

Bioverfügbarkeit beträgt ca. 

40–45% und wird durch gleichzeitige 

Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. 

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das österreichische Unternehmen damit 

zu einem verlässlichen Partner im Gesundheitswesen 

seit vielen Jahren. 

FB 

Kwizda Pharma GmbH 

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pharma@kwizda.at 

4/2009 21

VIRUSHEPATITIS 

Therapie der Virushepatitis 

Dr. Susanne Abbrederis, Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Vogel 

22 

4/2009 

Hepatitis B 

Die Hepatitis B zählt nach wie vor zu 

den weltweit häufigsten Infektionskrankheiten. 

0,6–1 Million Menschen 

sterben pro Jahr an den Folgen einer 

Hepatitis B, als chronisch infiziert sind 

ca. 5% der Weltbevölkerung anzusehen. 

Von dementsprechender Wichtigkeit ist 

eine möglichst effiziente Therapie. In 

den letzten Jahren ließen sich diesbezüglich 

einige Neuerungen verzeichnen, 

betreffend sowohl die Auswahl an verschiedenen, 

teilweise neuen Präparaten, 

als auch Therapiestrategien. 

Therapieziel ist die Eradikation des 

Virus bzw. Hemmung der Virusreplikation 

und dadurch Verhinderung der Entzündungsaktivität, 

was in weiterer Folge 

das Fortschreiten der Lebererkrankung 

verhindert. 

Bei der Therapieindikation ist die 

quantitative Bestimmung der Hepatitis- 

B-Virus-DNA (HBV) mittlerweile zum 

zentralen Element geworden.Verwendet 

werden hierzu heute fast ausschließlich 

PCR-basierte Tests, deren Nachweisgrenze 

bei ca. 10 2 copies/ml anzusetzen ist 

(z.B. Cobas AmpliPrep ® /TaqMan ® ). Der 

Cut-off-Wert zur Therapieentscheidung 

liegt aktuell bei 10 4 copies/ml (entsprechend 

2.000 IU/ml), da nachgewiesen 

werden konnte, dass darüberliegende 

Werte mit einem deutlich höheren Risiko 

der Entwicklung einer Leberzirrhose 

und eines hepatozellulären Karzinoms 

vergesellschaftet sind. Weiters von Bedeutung 

bei der Therapieindikation sind 

der HBV-Genotyp – Genotypen A und 

B sprechen besonders gut auf Interferon 

an – und auch der Fibrosegrad (Histologie). 

Den Transaminasen kommt aufgrund 

häufig fluktuierender Werte eine 

eher untergeordnete Bedeutung zu. 

Bei fortgeschrittener Lebererkrankung 

besteht eine Therapieindikation unabhängig 

von der Virämie, ebenso bei leber- 

Tabelle 1 

Wirksamkeit verschiedener Virostatika (48 bzw. 52 Wochen Therapiedauer) 

Substanz HBeAg+ HBeAg- 

HBV-DNA HBV-DNA 

< 300 copies/ml < 300 copies/ml 

Lamivudin 36% 72% 

Adefovir 25% 51% 

Entecavir 67% 90% 

Telbivudin 60% 88% 

Tenofovir 74% 91% 

GPT-Normalisierung GPT-Normalisierung 

Lamivudin 60% 72% 

Adefovir 48% 38% 

Entecavir 77% 78% 

Telbivudin 68% 74% 

Tenofovir 69% 77% 

transplantierten Hepatitis-B-Patienten (+ 

Immunglobulin). Im Falle geplanter 

Immunsuppression oder Chemotherapie 

sollen Anti-HBc-positive Patienten zuvor 

und zumindest drei bis sechs Monate 

nach Abschluss der immunmodulatorischen 

Therapie virostatisch behandelt 

werden. 

In der Schwangerschaft ist die Therapieindikation 

nach wie vor nicht exakt 

definiert – nach derzeitiger Empfehlung 

kann bei bekannter chronischer Hepatitis 

B im 1. und 2. Trimenon unter engmaschigen 

Kontrollen auf eine antivirale 

Therapie verzichtet werden (sofortiger 

Therapiebeginn mit Nukleosid- oder 

Nukleotidanalogon bei steigender 

Virusreplikation oder zunehmenden 

Transaminasenwerten), während im 3. 

Trimenon eine virostatische Therapie 

häufiger notwendig zu sein scheint. Bei 

vorbestehender antiviraler Therapie 

wird ein Wechsel auf Lamivudin (oder 

Telbivudin oder Tenofovir, entsprechend 

FDA-Richtlinien) empfohlen. 

Bei der akuten Hepatitis B besteht 

aufgrund des zumeist benignen selbstlimitierten 

Verlaufes (beim immunkompetenten 

Patienten) keine Therapieindikation. 

Keine klare Therapieempfehlung 

gibt es bei noch nachweisbarer HBV- 

DNA drei Monate nach Krankheitsbeginn, 

da hier nicht sicher zwischen akuter 

Hepatitis B und akutem Schub einer 

zuvor nicht bekannten, jedoch bestehenden 

chronischen Hepatitis B unterschieden 

werden kann. Auch bei der fulminanten 

Hepatitis B gibt es derzeit keine 

definierte Therapieindikation, allerdings 

wurde von gutem Ansprechen auf Lamivudin 

berichtet. 

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38


Das Therapieansprechen bei der chronischen 

Hepatitis B wird durch verschiedene 

Termini klassifiziert – virologischer 

(komplett oder inkomplett, abhängig 

vom Ausmaß der Hemmung der Virusreplikation), 

biochemischer (Abfall zuvor 

erhöhter Transaminasen) und histologischer 

(Abnahme der entzündlichen Aktivität 

und/oder des Fibrosegrades) Response, 

außerdem initialer (innerhalb von 

drei bis sechs Monaten nach Therapiebeginn), 

maintained (MTR, anhaltendes 

Ansprechen unter Therapie), end of 

treatment (ETR, Ansprechen zum Zeitpunkt 

des Therapieendes) und sustained 

(SR, nicht nachweisbare HBV-DNA 

mindestens 12 Monate nach Therapieende) 

Response. 

Zur Therapie der chronischen Hepatitis 

B stehen Interferon alpha, Nukleosid- 

und Nukleotidanaloga zur Verfügung, 

hierauf soll im Folgenden eingegangen 

werden. 

Zur Interferontherapie wird heute 

ausschließlich pegyliertes Interferon 

alpha eingesetzt (im Vergleich zum früher 

verwendeten Standard-Interferon 

alpha Applikation nur 1x/Woche notwendig). 

Die Therapiedauer ist auf ein 

Jahr limitiert. Gute Erfolge sind zu 

erwarten bei therapienaiven HBeAgpositiven 

Patienten mit niedriger Viruslast, 

hohen Transaminasenwerten, therapienaiven 

Patienten und nicht fortgeschrittener 

Lebererkrankung. Bei 

Leberzirrhose ist Interferon kontraindiziert, 

wie auch bei stark erhöhten Transaminasenwerten 

(> 10faches der Norm), 

Schwangerschaft und Stillzeit. 

Im Gegensatz zum Interferon zeigen 

Nukleosid- und Nukleotidanaloga ein 

deutlich günstigeres Nebenwirkungsprofil, 

sie werden außerdem (für den Patienten 

angenehmer) oral verabreicht und 

können auch bei fortgeschrittener und 

dekompensierter Lebererkrankung angewendet 

werden. 

Die Therapiedauer ist laut aktuellen 

Daten nach wie vor nicht exakt definiert. 

Falls eine HBeAg-Serokonversion 

eintritt, sollte jedenfalls noch für mindestens 

sechs Monate weitertherapiert 

werden, bei HBsAg-Serokonversion 

kann die Therapie beendet werden. 

HBeAg-negative Verläufe sollten dauertherapiert 

werden. Es steht mittlerweile 

eine große Auswahl an Virostatika 

zur Verfügung,Wirksamkeit siehe Tabelle 

1. 

24 

4/2009 

Ein großer Nachteil bei der Anwendung 

von Nukleosid- und Nukleotidanaloga 

ist in der Resistenzentwicklung zu 

sehen – gemäß aktuellen Daten für 

Lamivudin 71% nach vier Jahren, Adefovir 

30% nach fünf Jahren, Telbivudin 

18% nach zwei Jahren und Entecavir 1% 

nach drei Jahren. Gegen Tenofovir sind 

auch nach zwei Jahren noch keine Resistenzen 

aufgetreten. Resistenzen entstehen 

besonders häufig bei initial hoher 

Virämie, langer Therapiedauer, Noncompliance, 

Immunsuppression und 

Gabe von Nukleosid-/Nukleotidanaloga 

mit geringer antiviraler Aktivität und 

geringer genetischer Barriere. 

An Nukleosidanaloga stehen derzeit 

Lamivudin (gute antivirale Wirksamkeit, 

aber häufige Resistenzentwicklung), Telbivudin 

(vergleichsweise weniger Resistenzen) 

und Entecavir (kaum Resistenzen 

bei Nukleosid-naiven Patienten, sehr 

gutes Langzeitansprechen) zur Verfügung, 

Clevudin und Emtricitabin (als 

Kombinationspräparat mit Tenofovir 

Reservemedikament) ist in Österreich 

noch nicht zugelassen. Im Bereich der 

Nukleotidanaloga kommen Adefovir 

(gut wirksam bei Lamivudinresistenz, 

jedoch relativ langsamer Wirkungseintritt) 

und Tenofovir (sehr gute antivirale 

Wirksamkeit, gut wirksam auch bei 

Lamivudinresistenz und Nichtansprechen 

auf Adefovir, bislang keine Resistenzen) 

zur Anwendung. 

2007 wurde für den Fall eines Non- 

Response bzw. ungenügenden Therapieansprechens 

auf initiale Therapie ein 

neues Schema zur Therapieempfehlung 

erarbeitet: 

• Bei fehlender Virussuppression nach 12 

Wochen sollte auf ein anderes Medikament 

umgestellt werden („Switch“). 

• Bei ungenügendem Ansprechen (Viruslast 

> 10 4 copies/ml nach 24 Wochen) 

wird Switch oder Hinzufügen eines 

anderen Nukleosid-/Nukleotidanalogons 

(„Add-on“) empfohlen. 

• Bei partiellem Ansprechen (Viruslast 

300–10 4 copies/ml nach 24 Wochen) 

Add-on und 

• im Falle eines kompletten Response 

(nicht nachweisbare HBV-DNA nach 

24 Wochen) soll die HBV-DNA alle 

sechs Monate kontrolliert werden. 

Diese „Roadmap“ ist allerdings als 

Orientierung zu sehen, es liegen noch 

keine prospektiven Daten vor. Die bisherigen 

Untersuchungen zeigen tenden- 

ziell bessere Ergebnisse für die Add-onals 

für die Switch-Therapie, sowohl 

betreffend Suppression der HBV-DNA 

als auch Resistenzentwicklung und Progression 

der Lebererkrankung. 

Hepatitis C 

Die Prävalenz der chronischen Hepatitis 

C liegt in Österreich zwischen 0,5% 

und 0,8% (Nord-Süd-Gefälle in Niedrigendemiegebieten:Nordeuropa-Prävalenz 

< 0,5%, Südeuropa 1–2%). Durch 

fortschreitende Verbesserung der Hygienemaßnahmen 

konnte das Hepatitis-C- 

Infektionsrisiko aus dem medizinischen 

Bereich zumindest in Europa weitgehend 

verdrängt werden und konzentriert 

sich nun hauptsächlich auf i.v.-Drogenabhängige 

(in zunehmendem Ausmaß 

Ansteckung auch z.B. im Homosexuellenbereich). 

Etwa 50% der akuten symptomatischen 

Hepatitis-C-Infektionen heilen 

spontan aus, in der anderen Hälfte der 

Fälle kommt es zu einem chronischen 

Verlauf, dessen Fortschreiten von mehreren 

Faktoren – ungünstig sind z.B. 

höheres Alter bei Ansteckung, männliches 

Geschlecht, Superinfektion mit 

Hepatitis B oder HIV – abhängt. Neben 

der Fettlebererkrankung ist die chronische 

Hepatitis C in den westlichen Industrieländern 

die häufigste Ursache für 

die Entwicklung einer Leberzirrhose. 

Ziel der Therapie ist die Viruseliminierung, 

was derzeit bei ca. 55% der Patienten 

erreicht werden kann. Zur Standardtherapie 

wird eine Kombination aus 

pegyliertem Interferon alpha und Ribavirin 

eingesetzt. Die Therapiedauer 

hängt hauptsächlich ab vom Hepatitis-C- 

Genotyp (HCV-GT; in Westeuropa v.a. 

GT 1, weniger GT 2 und 3, in Nordafrika 

und Kleinasien vornehmlich GT 4, in 

Asien hauptsächlich GT 5 und 6), weiters 

auch von der HCV-RNA-Konzentration 

vor Therapiebeginn, dem Stadium 

der Lebererkrankung und der Geschwindigkeit 

des Abfalls der Viruslast 

unter Therapie. 

Nach derzeitigen Empfehlungen, die 

weitgehend durch prospektive randomisierte 

Studien abgesichert sind, beträgt 

beim HCV-GT 1 die Standard-Therapie-Dauer 

48 Wochen. Optimale Ergebnisse 

werden erreicht, wenn nach drei 

Monaten die HCV-RNA nicht mehr 

nachweisbar ist (= „complete early virologic 

response“, cEVR). Im Falle eines

HCV-RNA-Abfalls in Woche 4 auf nicht 

messbare Werte (unter 12–15 IU/ml; = 

‚rapid virlogic response’, RVR) ist eine 

Therapieverkürzung auf 24 Wochen 

möglich. Voraussetzung hierfür ist eine 

initiale HCV-RNA-Konzentration < 6 x 

10 5 IU/ml. Bei ‚slow response’, das heißt, 

wenn erst in Woche 24 die HCV-RNA- 

Last < 12–15 IU/ml abgefallen ist, wird 

eine Verlängerung der Therapie auf 72 

Wochen empfohlen. Weiters sollte ein 

Therapieabbruch vorgenommen werden, 

wenn in Woche 12 der Abfall der 

HCV-RNA-Last < 2 log-Stufen beträgt 

bzw. in Woche 24, falls der HCV-PCR- 

Nachweis anhaltend positiv ist. 

Beim HCV-Genotyp 2 und 3 dauert 

die Standardtherapie 24 Wochen. Bei 

RVR (siehe oben) ist eine Beendigung 

nach 12 bzw. 16 Wochen möglich, falls 

die initiale HCV-RNA-Last < 4–8x10 5 

IU/ml war. Im Falle eines slow response, 

das bedeutet in diesem Fall einen Abfall 

der HCV-RNA-Last erst in Woche 12 

> 2 log-Stufen, wird eine Verlängerung 

der Therapie auf 48 Wochen empfohlen. 

Ein Therapieabbruch soll erfolgen, 

wenn in Woche 12 der HCV-RNA- 

Abfall < 2 log-Stufen beträgt. 

Generell keine Therapieverkürzungen 

sollen bei fortgeschrittener Fibrose 

(Bestimmung mittels Histologie bzw. 

Fibroscan, wobei im „Graubereich“ zwischen 

6kPa und 12kPa gemäß neuester 

Daten zur weiterführenden Abklärung 

bezüglich Therapieindikation eine Leberpunktion 

empfohlen wird) oder Zirrhose 

sowie Koinfektion mit HIV vorgenommen 

werden, eventuell auch nicht 

bei Insulinresistenz und metabolischem 

Syndrom. 

An der Entwicklung neuer Therapieen 

wird intensiv gearbeitet. Im Bereich 

der Interferone ist das Albumin-Interferon 

derzeit am weitesten fortgeschritten, 

der Vorteil liegt in der nur alle zwei 

bis vier Wochen notwendigen Applikation. 

In Entwicklung sind außerdem spezifische 

Protease- und Polymeraseinhibitoren 

(„specially targeted antiviral 

therapy in hepatitis C“ – „STAT-C“), 

erste viel versprechende klinische 

Ergebnisse liegen vor für Telaprevir und 

Boceprivir. 

Hepatitis A 

Die Hepatitis A wird beinahe ausschließlich 

auf fäkal-oralem Weg übertragen 

und spielt vor allem in der Reise- 

medizin eine Rolle. Gegen Ende der 

Inkubationszeit (zwei bis sechs Wochen) 

wird das Hepatitis-A-Virus (HAV) in 

hoher Konzentration im Stuhl ausgeschieden, 

wo es nach Krankheitsausbruch 

nur noch in ca. 50% der Fälle 

nachweisbar ist. Ca. 25% der Erwachsenenverläufe 

sind asymptomatisch, in 

den meisten Fällen kommt es jedoch zu 

typischen Symptomen einer akuten 

Hepatitis wie Ikterus mit lästigem protrahiertem 

Juckreiz, Oberbauchbeschwerden, 

Fieber etc. Fulminante Verläufe 

sind sehr selten (bei über 40-Jährigen 

in ca. 2%). Chronische Verläufe 

kommen nicht vor, nach durchgemachter 

Infektion bleibt lebenslange Immunität. 

Eine spezifische Therapie der Hepatitis 

A existiert nicht, im Falle einer 

Erkrankung ist symptomatische Therapie 

wie Flüssigkeitszufuhr, Bettruhe etc. 

ausreichend. 

Für die Grundimmunisierung werden 

zwei Dosen Totimpfstoff im Abstand 

von sechs bis zwölf Monaten verabreicht, 

die Impfung ist nicht nur in der 

Reisemedizin oder für klinische Berufe, 

sondern jedem Menschen zu empfehlen. 

Hepatitis E 

Die Hepatitis E ist in ihrer Charakteristik 

der Hepatitis A sehr ähnlich, 

unterscheidet sich jedoch in einigen sehr 

wesentlichen Aspekten von derselben. 

Hauptverbereitungsgebiet ist Zentralund 

Südostasien, Nord- und Westafrika, 

Mittelamerika und Mittlerer Osten, der 

Übertragungsweg ist auch fäkal-oral und 

die Inkubationszeit mit durchschnittlich 

40 Tagen etwas länger. Das klinische Bild 

ist dem der Hepatitis A sehr ähnlich, der 

Verlauf jedoch meist schwerer (Mortalität 

4% versus 2% bei der Hepatitis A). 

Aus bisher unklaren Gründen besteht 

bei Schwangeren, die an Hepatitis E 

erkranken, eine deutlich gesteigerte 

Mortalität von bis zu 20%. 

Beim Menschen sind vier Hepatitis-E- 

Genotypen bekannt (1–4), welche sich 

durch regionale Verteilung auszeichnen. 

Auch in Österreich werden immer wieder 

Hepatitis-E-Fälle beobachtet – 2006 

13 Fälle, 2007 4 Fälle, 2008 7 Fälle –, zum 

Teil eingeschleppt aus dem suptropischen 

Bereich oder der ehemaligen 

UdSSR, es treten aber vereinzelt auch 

lokale Infektionen auf. 


Bei immunkompetenten Patienten 

wurden bislang keine chronischen Verläufe 

beobachtet, rezenten Daten zufolge 

konnte jedoch eine Chronifizierung 

bei immunsupprimierten Patienten 

dokumentiert werden (beschrieben bei 

Z.n. Leber-, Nieren- und Pankreastransplantation 

sowie nach Chemotherapie). 

Dies könnte in manchen Fällen die bisher 

unklare Ursache für Post-Transplant-Hepatitis 

oder Zirrhoserezidiv 

darstellen. 

Eine spezifische Therapie der Hepatitis 

E existiert nicht, wie bei der Hepatitis 

A ist man auf symptomatische Therapie 

beschränkt. Ein Hepatitis-E-Impfstoff 

wurde bereits entwickelt und wird 

derzeit noch getestet. 

Literatur bei den Verfassern 

Dr. Susanne Abbrederis, 

Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Vogel 

Univ.-Klinik für Innere Medizin 

Klinische Abteilung für 

Gastroenterologie und Hepatologie 

Anichstraße 35, A-6020 Innsbruck 

susanne.abbrederis@i-med.ac.at 

4/2009 25

KOLOREKTALKARZINOM 

Aktueller Stellenwert der medikamentösen 

Therapie beim Kolorektalkarzinom 

Dr. Gudrun Resch, Univ.-Prof. Prim. Dr. Josef Thaler 

Das kolorektale Karzinom ist mit fast 

5.000 Neuerkrankungen pro Jahr nach 

dem Brustkrebs der zweithäufigste maligne 

Tumor bei der Frau und nach dem 

Bronchial- und dem Prostatakarzinom 

der dritthäufigste Tumor beim Mann in 

Österreich. Das entspricht einer jährlichen 

Inzidenz zwischen 50 und 60 pro 

100.000 Einwohner oder 15% aller 

Krebserkrankungen. Oft wird die Erkrankung 

erst im fortgeschrittenen Stadium 

diagnostiziert. Entscheidend für die 

Prognose und die Therapieoptionen ist 

das Ausbreitungsstadium zum Zeitpunkt 

der Diagnose. Die schematische Darstellung 

in Abbildung 1 spiegelt die Überlebenswahrscheinlichkeit 

nach fünf Jahren 

je nach Tumorstadium wider. Während 

für lokoregionale Stadien (UICC I–III 

oder Dukes A–C) die Operation mit kurativen 

Ziel im Zentrum des therapeutischen 

Vorgehens steht und durch (neo-) 

26 

4/2009 

adjuvante Therapiemaßnahmen ergänzt 

wird, steht die systemische Therapie im 

metastasierten Stadium (UICC IV oder 

Dukes D) im Mittelpunkt der therapeutischen 

Bemühungen. 

Prävention 

Genetische und epidemiologische Studien 

zeigen, dass ein Kolorektalkarzinom 

durch komplexe Interaktion zwischen 

genetischen Risikofaktoren und 

Umweltfaktoren entsteht. Zur Risikoreduktion 

eines kolorektalen Karzinoms 

sollten regelmäßige körperliche Tätigkeiten 

durchgeführt werden sowie eine 

Gewichtsreduktion bei übergewichtigen 

Personen angestrebt werden (< 25 

BMI). Zwei Kohortenstudien konnten 

zeigen, dass bereits 30 bis 60 Minuten 

tägliche moderate körperliche Aktivität 

mit einem verringerten Karzinom- und 

Abbildung 1 

Kolorektales Karzinom: Stadium und Überlebenswahrscheinlichkeit nach fünf Jahren 

Rezidivrisiko einhergeht. Ein weiterer 

wichtiger Risikofaktor ist eine Fehlernährung. 

Zuviel Fett und Cholesterin in 

der Ernährung führt zu einer erhöhten 

Produktion und hepatischen Ausscheidung 

von Gallensäuren. Der vermehrte 

Anfall der Gallensäure im Darm übt 

eine karzinogene Wirkung aus. Insbesondere 

der tägliche Genuss von rotem 

Fleisch (Rind, Schwein, Lamm) erhöht 

das Darmkrebsrisiko, täglicher Fischgenuss 

hingegen senkt das Risiko. Eine höhere 

Zufuhr von Obst und Gemüse sowie 

Reduktion von Alkohol und Nikotin 

leisten ebenso einen Beitrag zur Risikoreduktion.Derzeit 

liegen keine gesicherten 

Daten zur wirksamen Prävention 

des kolorektalen Karzinoms durch erhöhte 

Zufuhr von Kalzium, β-Carotin, 

Vitamin A, Folsäure und Selen vor. 

Vorsorgeuntersuchungen 

Einen wichtigen Stellenwert zur Früherkennung 

des Dickdarmkrebses ist die 

Vorsorgeuntersuchung. Durch Screeninguntersuchungen 

kann die Erkrankung 

nicht nur in einem frühen, heilbaren 

Stadium erkannt werden, sondern 

auch bei Entdeckung und Entfernung 

von Polypen verhindert werden. Die Koloskopie 

ist die sensitivste Methode. Es 

wird eine Stuhltestung auf okkultes Blut 

jährlich ab dem 40. Lebensjahr empfohlen. 

Aus drei aufeinander folgenden 

Stuhlgängen sollten je zwei Proben pro 

Stuhlgang auf okkultes Blut getestet 

werden.Ein positives Testergebnis erfordert 

eine endoskopische Untersuchung 

des gesamten Magen-Darm-Traktes. 

Eine Dickdarmspiegelung sollte ab dem 

50. Lebensjahr alle zehn Jahre durchgeführt 

werden.

Mittleres Überleben beim metastasierenden Kolorektalkarzinom 

Für Verwandte ersten Grades von Patienten 

mit kolorektalem Karzinom ist 

das Risiko zwei- bis dreifach erhöht. Das 

Risiko steigt, wenn der Indexpatient vor 

dem 45.Lebensjahr oder mehr als ein Verwandter 

ersten Grades von einem Dickdarmkrebs 

betroffen sind. Verwandte 

zweiten Grades haben ein leicht erhöhtes 

Karzinomrisiko. Verwandte ersten Grades 

sollten in einem Lebensalter, das zehn 

Jahre vor dem Alterszeitpunkt des Auftretens 

des Karzinoms des Indexpatienten 

liegt, erstmals komplett koloskopiert werden. 

Die Dickdarmspiegelung sollte mindestens 

alle zehn Jahre wiederholt werden. 

Zu den Hochrisikopatienten zählen 

auch Patienten, die an Colitis ulercerosa 

oder Morbus Crohn leiden. Auch hier ist 

eine frühzeitige, regelmäßige Koloskopie 

empfehlenswert. 

Adjuvante Therapie des 

Kolonkarzinoms 

Eine adjuvante Chemotherapie im 

Stadium III verlängert signifikant das 

krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben. 

Weiterhin unklar ist jedoch 

der Stellenwert der adjuvanten Behandlung 

im Stadium II. 

UICC-Stadium I (T1,2, N0,M0) 

Im Stadium I reicht eine alleinige Operation 

mit kurativer Intention sowie engmaschige 

Verlaufskontrollen aus. Eine 

adjuvante Chemotherapie ist nicht indiziert. 

UICC-Stadium II (T3,4, N0,M0) 

Das Rezidivrisiko mit alleiniger Operation 

liegt bei nur 20–25%. Der Stellen- 

Abbildung 2 

wert der adjuvanten Chemotherapie ist 

derzeit noch unklar. Die absolute Rezidivrisikoreduktion 

durch eine 5-FU-haltige 

Chemotherapie beträgt 3–5%, mit 

nur einem marginalen Überlebensvorteil 

von 1–5%. Es wird daher die adjuvante 

Chemotherapie nicht standardmäßig für 

alle Patienten im Stadium II empfohlen. 

Nach den ASCO-Empfehlungen 2004 

und den ESMO-Guidelines 2008 sollte 

eine adjuvante Chemotherapie im Stadium 

II in bestimmten Risikosituationen 

(Perforation,T4-Stadium, G3-Tumor, < 12 

untersuchte Lymphknoten, Gefäßinvasion, 

Lymphangiosis, hohe CEA-Spiegel) 

mit dem Patienten diskutiert werden. 

Unserer Meinung nach sehen wir die 

Datenlage als ausreichend um nodal-negative 

Patienten mit diesen Hochrisikofaktoren 

und fehlenden Komorbiditäten 

zu einer Behandlung mit 5-FU/LV (De- 

Gramont-Schema) oder Capecitabine 

zu raten. 

UICC-Stadium III (Tx, N1,2, M0) 

Mit der Veröffentlichung der amerikanischen 

Intergroup-Studie an über 900 

Patienten durch Moertel et al. im Jahr 

1990 wurde die adjuvante Chemotherapie 

mit 5-FU + Levamisol über zwölf Monate 

zum Standard im Stadium III des 

Kolonkarzinoms. Nachfolgende Studien 

zeigten eine gleiche Wirksamkeit einer 

sechsmonatigen 5-FU-Bolus- + -Leucovorin-Therapie 

(Mayo-Clinic-Schema) 

wie das zwölfmonatige Moertel-Schema. 

Die Rezidivrate kann um 30–40% gesenkt 

werden und das 5-Jahresüberleben 

um 20–30% gesteigert werden. Vergleiche 

von 5-FU-Bolus-Schemata mit infusionalen 

5-FU zeigten eine gleich gute 


Wirksamkeit, bei jedoch gesteigerter Toxizität 

beim 5-FU-Bolus-Schema. Infusionale 

5-FU-Therapien werden deshalb 

standardmäßig eingesetzt (z.B. De-Gramont-Schema). 

Capecitabine, ein orales 

5-FU-Prodrug,hat sich als mindestens genauso 

effektiv und weniger toxisch wie 

Bolus-5-FU/LV erwiesen. 

Erst kürzlich konnte durch Zugabe 

von Oxaliplatin (FOLFOX-4) eine 4– 

6%-ige Verbesserung des krankheitsfreien 

Überlebens als auch ein signifikanter 

Vorteil im Gesamtüberleben im 

Stadium III erreicht werden. Aufgrund 

dieser Ergebnisse gilt FOLFOX-4 (5- 

FU, LV, Oxaliplatin) als Standard zur adjuvanten 

Chemotherapie des Kolonkarzinoms 

im Stadium III. Bei Risiko für 

höhere Toxizitäten oder sonstige Kontraindikation 

gegen Oxaliplatin sind infusionale 

5-FU/LV-Regime- (De Gramont) 

und Capecitabine-Therapiealternativen 

in der adjuvanten Behandlung 

anzuraten. 

(Neo)adjuvante Therapie 

des Rektumkarzinoms 

Beim Rektumkarzinom besteht neben 

dem Risiko der Fernmetastasierung das 

besondere Problem des Lokalrezidivs. In 

konsekutiven Studien konnte gezeigt 

werden, dass durch eine postoperative 

Strahlentherapie die Lokalrezidivrate, 

durch die adjuvante Chemotherapie die 

Fernmetastasierungsrate, gesenkt werden 

kann. Bereits Anfang der 90-iger 

Jahre konnte deshalb die kombinierte 

Radiochemotherapie (RCT) mit 5-FU 

(am besten als kontinuierliche Infusion 

appliziert) als Standard in der adjuvanten 

Therapie für die Stadien II + III etabliert 

werden. Damit kann die Rezidivrate gesenkt 

und das Überleben signifikant verlängert 

werden. 

Ausgehend von den Ergebnissen bei 

primär inoperablen Patienten wurde besonders 

von europäischen Arbeitsgruppen 

die neoadjuvante Radiotherapie und 

Radiochemotherapie bei Patienten mit 

operablen Rektumkarzinomen entwikkelt. 

Jüngste Daten belegen klar, dass die 

neoadjuvante der adjuvanten RCT hinsichtlich 

Lokalrezidivrate und auch hinsichtlich 

Toxizität überlegen ist. 

Zusammenfassend kann man festhalten, 

dass für Patienten mit Rektumkarzinom 

im klinischen Stadium T3, T4 die 

neoadjuvante RCT (RT), gefolgt von 

Operation und adjuvanter Chemothera- 

4/2009 27


pie, die heutige Standardtherapie darstellt. 

Ausführliche Konsensusempfehlungen 

zur Diagnostik und interdisziplinären 

Therapie des Rektumkarzinoms 

wurden von der ABCSG (Austrian Breast 

and Colorectal Cancer Study Group) 

gemeinsam mit den relevanten österreichischen 

Fachgesellschaften erarbeitet 

(siehe WiKliWo 117/4:154-171; 2005 

oder ABCSG-Homepage). 

28 

Kolorektales Karzinom im 

Metastasenstadium 

Chirurgische Resektion und 

ablative Verfahren 

Im Unterschied zu fast allen anderen 

Malignomen kann beim kolorektalen 

Karzinom mit resektablen Lebermetastasen 

durch die alleinige chirurgische Entfernung 

und/oder ablative Verfahren in 

25–30% eine Kuration erzielt werden. 

Grundlage dafür ist, dass die Metastasierung 

beim kolorektalen Karzinom primär 

über den Pfortaderkreislauf in die 

Leber und erst später über den systemischen 

Kreislauf erfolgt. Entscheidende 

Faktoren für eine Kuration sind das Vorliegen 

von wenigen (< 4) Herden, eine 

maximale Metastasengröße von < 5 cm, 

das Fehlen von extrahepatischen Metastasen, 

ein längeres Intervall (> 2 Jahre) 

zwischen Primäroperation und Lebermetastasierung 

sowie ein niedriger Wert des 

Tumormarkers CEA. In vorwiegend retrospektiven 

Studien konnte darüber hinaus 

gezeigt werden, dass bei isolierter Lebermetastasierung, 

die primär als nicht 

resektabel eingestuft wurde, nach einer 

systemischen Chemotherapie bei einem 

Teil der Patienten die chirurgische Entfernung 

möglich wurde. Diese Patienten 

hatten in der Folge ein ähnliches Langzeitergebnis 

wie die primär resektablen. 

Insgesamt sollte daher im Stadium IV 

mit isoliertem Organbefall (Leber > 

Lunge > andere) immer die Möglichkeit 

einer radikalen chirurgischen Resektabilität 

geprüft werden. Laut einer kürzlich 

veröffentlichten Studie wird durch 

eine zusätzliche perioperative Gabe von 

FOLFOX-4 die Rezidivrate gesenkt. 

Palliative Chemotherapie 

Ein kurativer Ansatz ist im metastasierten 

Stadium leider nur bei 5–10% aller 

Patienten möglich, sodass für die überwiegende 

Mehrzahl der Patienten mit kolorektalem 

Karzinom der Therapieansatz 

palliativ ist. Die wirksamsten Chemothe- 

4/2009 

Abbildung 3 

Signaltransduktion durch Aktivierung am extrazellulären Teil eines Rezeptors (R) 

durch einen Wachstumsfaktor (WF) 

rapeutika beim kolorektalen Karzinom 

sind das seit über 30 Jahren in dieser Indikation 

etablierte Flurouracil (5-FU) sowie 

die neueren Substanzen Irinotecan 

und Oxaliplatin. In letzter Zeit konnte 

durch Zugabe von monoklonalen Antikörpern 

gegen den vaskulären endothelialen 

Wachstumsfaktor (VEGF) und den 

epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 

(EGFR) in Kombination mit Chemotherapie 

oder sogar als Monotherapie eine 

Verbesserung der Behandlungsmöglichkeit 

erzielt werden. 

5-Fluoruracil (5-FU) 

5-Fluorouracil wurde bereits 1957 entwickelt. 

Es handelt sich um ein fluoriniertes 

Uracil-Analogon, das als Prodrug erst 

intrazellulär zu seinen aktiven Formen 

metabolisiert wird. Ein Metabolisierungsprodukt 

von 5-FU (5-FdUMP) bindet in 

der Zelle an ein Schlüsselenzym der 

DNA-Biosynthese, die Thymidilatsynthase 

(TS). Dadurch wird die DNA-Synthese 

und in der Folge die weitere Zellteilung 

der Tumorzellen gehemmt. Ein zweiter 

Weg der 5-FU-Wirkung ist der Einbau 

als falsche Base in die RNA und damit die 

Hemmung kritischer Zellfunktionen. Wir 

wissen heute, dass dieser zweite Wirkmechanismus 

über die RNA-Hemmung vor 

allem bei hohen 5-FU-Spiegeln (Bolusgabe) 

dominiert, während die Hemmung 

der DNA-Synthese bei länger anhaltenden, 

niedrigen 5-FU-Spiegeln (kontinuierliche 

Infusion) die entscheidende Rolle 

spielt. 5-FU „ist“ somit zwei verschiedene 

Medikamente mit nur partieller Kreuzresistenz 

und unterschiedlichem Toxizitätsprofil. 

Die Wirkung des 5-FU wird somit 

in starkem Maße von der Applikationsart 

beeinflusst. Große Vergleichsstudien zeigen 

eine höhere Ansprechrate und in einer 

Metaanalyse auch ein geringfügig verlängertes 

Überleben (11,3 vs. 12,1 Monate) 

zugunsten der kontinuierlichen 

Infusion. Entscheidender ist jedoch der 

Unterschied im Nebenwirkungsprofil. 

Die kontinuierliche Infusion ist hochsignifikant 

weniger hämatotoxisch als die Bolusgabe, 

hat jedoch häufiger das Hand- 

Fuß-Syndrom zur Folge. In den letzten 

drei Jahrzehnten wurde versucht die 

Wirksamkeit von 5-FU durch Kombination 

mit Leukovorin (LV), Methotrexat 

oder Interferon-α zu erhöhen. Dies ist 

durch alle drei Substanzen gelungen, das 

günstigste Nebenwirkungsprofil hat LV 

zum Routinepartner von 5-FU gemacht. 

LV stabilisiert die Bindung von 5-FdUMP 

an die TS und verstärkt damit die Wirkung 

von 5-FU. 

Insgesamt haben sich kontinuierliche 

(z.B.Ardalan-Schema) oder Hybrid-Schemata 

(z.B. De-Gramont-Schema) in der 

klinischen Routine vor allem auf Grund 

der besseren Verträglichkeit durchgesetzt. 

Orale 5-FU-Prodrugs 

Da 5-FU nur intravenös verabreicht 

werden kann, gibt es schon seit vielen Jahren 

intensive Anstrengungen,so genannte 

„Prodrugs“ zu finden, welche oral resorbiert 

und dann im Körper in 5-FU umgewandelt 

werden können. Mit UFT und 

Capecitabine sind mittlerweile zwei Substanzen 

zugelassen, welche diese Bedingung 

erfüllen. In Studien wurde gezeigt, 

dass ihre Wirkung beim metastasierenden 

kolorektalem Karzinom und in der adjuvanten 

Situation vergleichbar mit einem 

Anzeige Plus 

38

Fachkurzinformation siehe Seite 39


5-FU-Bolusschema (Mayo-Protokoll) ist. 

Capecitabine zeigt in diesen Studien sogar 

eine höhere Ansprechrate und kommt damit 

in den Wirkungsbereich von kontinuierlichen 

5-FU-Schemata. Die Besonderheit 

dieser Substanz liegt dabei im letzten 

Metabolisierungsschritt der Umwandlung 

von Capecitabine in 5-FU. Dieser Schritt 

erfolgt intrazellulär durch das Enzym 

Thymidinphosphorylase. Da dieses Enzym 

in Tumorzellen in fünf- bis sechsfach 

höherer Konzentration als in normalen 

Zellen vorliegt, kommt es zu einer gewissen 

tumorselektiven Wirkung. Insgesamt 

ersetzen die oralen 5-FU-Prodrugs mehr 

und mehr die kontinuierlichen 5-FU-Infusionen. 

Dosislimitierende Toxizitäten sind 

das Hand-Fuß-Syndrom (Schmerzen,Rötung, 

Schuppung und Schwellung an den 

Händen und Füßen) sowie Durchfall. 

30 

Irinotecan (CPT-11) 

Irinotecan hemmt das für die DNA- 

Synthese wichtige Enzym Topoisomerase-1.Durch 

Bindung von Irintotecan an 

diesem Enzym werden irreversible 

Strangbrüche induziert und die DNA- 

Replikation und die Bildung von mRNA 

gestört. Nach erfolgtem Nachweis seiner 

Wirksamkeit in der Zweitlinientherapie 

beim metastasierten Kolonkarzinom 

wurde Irinotecan in Kombination mit 

5-FU/LV in der Erstlinientherapie untersucht. 

In zwei großen prospektiv randomisierten 

Studien mit insgesamt über 

1.000 Patienten wurde die Überlegenheit 

der 5-FU/LV/Irinotecan-Kombination 

(FOLFIRI) im Vergleich zu 5-FU/LV 

klar belegt. Überlegenheit bedeutet dabei 

Verdopplung der Ansprechrate, Verlängerung 

der Dauer des Ansprechens 

und Verlängerung des Überlebens. Die 

Nebenwirkungsrate der Irinotecan-Kombination 

ist zwar relevant (Diarrhoe und 

Neutropenie), aber beherrschbar und 

durch die höhere Ansprechrate hinsichtlich 

der Lebensqualität mehr als kompensiert. 

Unmittelbar nach der Infusion tritt 

häufig ein akutes cholinerges Syndrom 

mit Durchfall, Bauchkrämpfen und Speichelfluss 

auf, weshalb prophylaktisch ein 

Parasympatholytikum (Atropin 0,25 mg 

s.c.) verabreicht wird. Akute Diarrhoe 

oder in 30% der Fälle auftretende verzögerte 

Diarrhoe sind durch adäquate Behandlung 

mit Loperamid beherrschbar. 

4/2009 

Oxaliplatin 

Das Platinderivat Oxaliplatin bindet 

vor allem an guaninhaltige Nukleotide 

der DNA, wodurch Quervernetzungen 

induziert werden. In der Erstlinientherapie 

führt Oxaliplatin in Kombination mit 

5-FU/LV zu Ansprechraten vergleichbar 

mit der 5-FU/LV/Irinotecan-Kombination. 

Das Nebenwirkungsspektrum von 

Oxaliplatin ist verglichen mit den anderen 

Platinen günstig, limitierend ist allerdings 

auch bei dieser Substanz die kumulative 

Neurotoxizität. Parästhesien 

werden häufig durch Kälteexposition 

ausgelöst und treten vor allem an den 

Extremitäten und perioral auf. Diese 

Symptome sind meist selbstlimitierend. 

Persistierende periphere Neuropathien 

mit funktioneller Einschränkung der 

Feinmotorik und Sensibilität treten mit 

zunehmender kumulativer Oxaliplatindosis 

auf. Durch eine rechtzeitige Dosisreduktion 

oder Pausierung von Oxaliplatin 

ist die Neuropathie bei ca. 80% 

der Fälle innerhalb von mehreren Monaten 

reversibel. 

Antikörpertherapie 

Der Einsatz von monoklonalen Antikörpern 

hat in den letzten Jahren die Behandlungsmöglichkeiten 

des kolorektalen 

Karzinoms entscheidend verbessert. 

Nachfolgend eine Übersicht derzeit verwendeter 

Antikörper mit Wirkprinzip 

und wichtigsten Daten zur klinischen 

Wirksamkeit. 

Rezeptormoleküle und 

Wachstumsfaktoren 

Die Funktion und das Wachstum normaler 

Körperzellen werden durch Botenstoffe 

reguliert. Bestimmte Botenstoffe, 

so genannte Wachstumsfaktoren, binden 

sich an Empfängermoleküle (Rezeptoren) 

an der Außenseite der Zellmembran 

und können dadurch Signale in das 

Innere der Zelle senden und diese zur 

Zellteilung anregen. Wie in Abbildung 3 

dargestellt, führt die Bindung des Wachstumsfaktors 

an den extrazellulären Anteil 

des Rezeptors zum Zusammenrükken 

der beiden Dimere des Rezeptors 

und damit zur Aktivierung der Tyrosinkinase 

(TK) am intrazellulären Anteil des 

Rezeptors. Durch diese aktivierte TK 

werden weitere intrazelluläre Signalwege 

und in der Folge verschiedene Zellfunktionen 

beeinflusst. Fehlsteuerungen solcher 

Signalwege bei Krebszellen tragen 

wesentlich zum Wachstum und zur Ausbreitung 

der Krebserkrankung bei. 

Antikörper gegen Rezeptormoleküle: 

Cetuximab, Panitumumab 

Durch monoklonale Antikörper wird 

in der Krebstherapie ganz gezielt versucht, 

die fehlgesteuerten und meistens 

dadurch aktivierten Signalwege zu blokkieren. 

Ein typisches Beispiel einer solchen 

Blockade ist in Abbildung 4 schematisch 

dargestellt. Der Antikörper bindet 

an den extrazellulären Anteil des 

Rezeptors, verhindert damit das Andokken 

des Wachstumsfaktors und damit 

auch die Aktivierung der intrazellulären 

TK. Beim kolorektalen Karzinom ist der 

epidermale Wachstumsfaktorrezeptor 

(EGFR) in 80–90% verstärkt exprimiert. 

Die monoklonalen Antikörper 

Cetuximab und Panitumumab blockieren 

diesen Rezeptor und führen bei einem 

Teil der Patienten selbst bei Versagen 

aller sonstigen Therapiemaßnahmen 

Abbildung 4 

Hemmung der Signaltransduktion durch einen Antikörper (AK) am extrazellulären 

Teil eines Rezeptors

Abbildung 5 

Akneiformes Exanthem unter Therapie 

mit Cetuximab 

für eine bestimmte Zeit zu einer Tumorkontrolle. 

Eine gegen den EGFR-Signalweg 

gerichtete Therapie des kolorektalen 

Karzinoms ist jedoch nur bei Patienten erfolgversprechend, 

deren Tumor den Wildtyp 

des KRAS-Gens aufweist. Diese Konstellation 

trifft statistisch gesehen auf 60% 

aller Patienten mit einem kolorektalen 

Karzinom zu.Bei Patienten mit einem mutierten 

KRAS-Gen ist das Ras-Signalprotein 

daueraktiviert, unabhängig davon, ob 

EGFR stimuliert oder therapeutisch gehemmt 

ist.Trotz einer Anti-EGFR-Therapie 

bleibt deshalb bei Patienten mit einem 

mutierten KRAS-Gen das Ras-Signalprotein 

aktiviert, der Tumor spricht nicht auf 

die Behandlung an. 

Cetuximab ist bereits Teil der Standardtherapie 

des metastasierenden kolorektalen 

Karzinoms.Aufgrund der Daten 

der BOND-Studie (Cetuximab alleine 

vs. Cetuximab + Irinotecan) wurde 

Cetuximab 2004 in Kombination mit Irinotecan 

nach Progression einer Irinotecan-haltigen 

Therapie bei EGFR-exprimierendem 

metastasierten Kolorektalkarinom 

zugelassen. 2008 erfolgte die 

Zulassungserweiterung in Kombination 

mit einer Chemotherapie in der Erstlinientherapie. 

Panitumumab ist in Europa 

als Monotherapie bei Versagen von der 

Standardchemotherapie beim fortgeschrittenen 

Kolonkarzinom ohne Nachweis 

einer KRAS-Mutation zugelassen. 

Als Nebenwirkungen dieser Antikörper 

sind selten allergische Reaktionen, 

Diarrhoe und akneiforme Hautreaktion 

zu beobachten. Die gravierendste Nebenwirkung 

ist die Hauttoxizität, die auf 

die hohe EGFR-Expression der Haut 

zurückzuführen ist. Interessant dabei ist, 

dass das Auftreten von Hautreaktionen 

(Abbildung 5) mit dem Tumoransprechen 

korreliert. Allergische Reaktion 

treten häufiger beim chimären monoklonalen 

Antikörper Cetuximab als 

beim voll humanisierten monoklonanen 

Antikörper Panitumumab auf. Erst 

kürzlich konnte in einer von uns durchgeführten 

retrospektiven Analyse gezeigt 

werden, dass Panitumumab nach 

einer allergischen Reaktion auf Cetuximab 

eingesetzt werden kann. 

Antikörper gegen Angiogenese: 

Bevacizumab 

Eine besondere Form einer Antikörpertherapie 

stellt die Blockade der Gefäßneubildung 

(Angiogenese) dar. Jeder Tumor 

benötigt ab einer bestimmten Größe zum 

weiteren Wachstum neue Blutgefäße, die 

ihn versorgen. Dazu produzieren Tumorzellen 

bestimmte lösliche Faktoren, welche 

die Angiogenese stimulieren. Ein entscheidender 

Faktor für die Angiogenese 

ist der VEGF (vascular endothelial growth 

factor). Eine klinisch nachgewiesene, sehr 

wirksame Form der „Anti-Angiogenese“ 

konnte durch den humanisierten monoklonalen 

Antikörper Bevacizumab gezeigt 

werden. Dieser Antikörper bindet sich 

spezifisch an den VEGF, so dass dieser 

Wachstumsfaktor den VEGF-Rezeptor 

nicht stimulieren kann und damit die Angiogenese 

blockiert ist. Beim metastasierenden 

kolorektalen Karzinom konnte gezeigt 

werden, dass Bevacizumab allein wenig 

Effekt hat, aber in Kombination die 

Wirksamkeit der verschiedenen etablierten 

Chemotherapien deutlich steigern 

kann. Dieser Antikörper wird daher routinemäßig 

in der Erstlinien- oder Zweitlinientherapie 

des metastasierenden kolorektalen 

Karzinoms eingesetzt. Als Nebenwirkungen 

dieses Antikörpers sind eine 

Hypertonie, allergische Reaktionen und 

Darmperforationen (selten) zu beobachten. 

Der Antikörper sollte erst vier bis 

sechs Wochen nach einem chirurgischen 

Eingriff verabreicht werden,um Wundheilungsstörungen 

so gering wie möglich zu 

halten. 

Überlebensvorteil durch 

die Chemotherapie 

Mehrere prospektiv randomisierte 

Studien konnten zeigen, dass eine 5-FUhältige 

Chemotherapie im Vergleich zu 

alleinigen supportiven Therapie das 

Überleben signifikant von im Median 

ca. sechs Monaten auf zwölf Monate verlängern 

kann. Die Überlebensverlängerung 

in der Zweitlinientherapie nach 5- 

FU-Versagen ist in zwei Studien mit Irinotecan 

belegt. Durch die Sequenz der 

modernen Kombinationen 5-FU/LV/Irinotecan 

und 5-FU/LV/Oxaliplatin kön- 


nen heute mittlere Überlebenszeiten 

von über 20 Monaten erreicht werden, 

durch den zusätzlichen Einsatz monoklonaler 

Antikörper kann die 2-Jahresschwelle 

überschritten werden (Abbildung 

2). Für die Wahl des monoklonalen 

Antikörper zusätzlich zur Standardchemotherapie 

ist die Kenntnis des KRAS- 

Status entscheidend, da die EGFR-Antikörper 

Cetuximab und Panitumumab 

bei einer KRAS-Mutation nicht wirksam 

sind und nicht zum Einsatz kommen 

dürfen. Der klinische Benefit einer Bevacizumab-Therapie 

ist unabhänig vom 

KRAS-Status und kann sowohl für den 

mutierten als auch für den KRAS-Wildtyp 

eingesetzt werden. Die sequentielle 

Gabe von FOLFOX/FOLFIRI bzw. 

FOLFIRI/FOLFOX in der Erst-/Zweitlinienbehandlung 

zeigt keinen signifikanten 

Unterschied für die Remissionsraten, 

das progressionsfreie Überleben 

sowie für das Gesamtüberleben. 

Positiver Einfluss der Chemotherapie 

auf die Lebensqualität 

Das Thema Lebensqualität ist in der 

palliativen Situation von höchster Bedeutung. 

Die schwedisch-norwegische 

Gruppe um Glimenius beschäftigte sich 

bereits Ende der 80-iger Jahre intensiv 

mit diesem Thema. In einer Studie mit 

198 Patienten zeigten sie, dass praktisch 

alle Patienten mit objektivem Ansprechen 

(partielle + komplette Remission) 

unter Chemotherapie mit 5-FU auch 

eine subjektive Besserung ihres Befindens 

berichteten. Dazu zeigten aber 

auch zwei Drittel der Patienten mit stabiler 

Erkrankung sowie 12% der Patienten 

mit progredienter Erkrankung eine 

subjektive Besserung. Weitere Untersuchungen 

anderer Arbeitsgruppen, zuletzt 

auch mit modernen Instrumenten 

zu Messung der Lebensqualität (z.B. 

EORTC-C30-Fragebogen) bestätigen 

diese Ergebnisse. Daraus lässt sich 

schließen, dass nicht nur die Patienten 

mit objektivem Ansprechen, sondern 

auch ein zusätzlicher, ähnlich großer Anteil 

der Patienten durch die Krankheitsstabilisierung 

von der Chemotherapie 

im Sinne einer Palliation profitieren. 

Vorteil der Behandlung 

asymptomatischer Patienten 

In der palliativen Indikation stellt sich 

bei asymptomatischen Patienten die 

Frage des optimalen Zeitpunktes der 

Chemotherapie, d.h. sofortiger Beginn 

oder Beginn erst bei Auftreten von Be- 

4/2009 31


schwerden. Hier stehen der aktuell fehlenden 

Beschwerdesymptomatik potentielle 

Nebenwirkungen der Chemotherapie 

gegenüber. Diese Frage wurde in einer 

prospektiven Studie (5-FU-Schema) 

der Gruppe um Glimenius mit 182 Patienten 

untersucht. Das symptomfreie 

Überleben war erwartungsgemäß bei sofortigem 

Beginn der Chemotherapie länger 

(2 vs. 10 Monate). Überraschenderweise 

konnte aber durch den sofortigen 

Beginn der Chemotherapie im Vergleich 

mit derselben Chemotherapie jedoch mit 

Beginn erst bei Beschwerden eine signifikante 

Überlebensverlängerung erzielt 

werden (9 vs. 14 Monate). Die im Durchschnitt 

nur zwei Monate dauernde symptomfreie 

Zeit und die gezeigte Überlebensverlängerung 

sprechen für einen sofortigen 

Beginn der Chemotherapie 

auch bei asymptomatischen Patienten. 

32 

4/2009 

Dieser Effekt dürfe durch die moderne, 

bedeutend wirksamere Therapie beträchtlich 

verstärkt werden. 

Aktuelle Studien 

Die ABCSG versucht derzeit im Rahmen 

ihrer klinischen Studien C-05 und C- 

06 durch den Einsatz der Antikörper Cetuximab 

und Bevacizumab die adjuvante 

Therapie des Kolonkarzinoms in den Stadien 

II und III zu verbessern (weitere Information 

in der ABCSG-Homepage 

und Zentrale). In der Studie LM 1 wird 

bei operablen Lebermetastasen der Stellenwert 

von Bevacizumab untersucht. 

ABCSG-Studien: 

Kolorektalkarzinom adjuvant: 

• C05 – PETACC 8: FOLFOX +/- Cetu- 

ximab 

• C06 – QUASAR 2: Capecitabine +/- 

Bevacizumab 

• LM1 – ACO-ASSO: Xelox + Bevacizumab 

perioperativ 

Dr. Gudrun Resch, 

Univ.-Prof. Prim. Dr. Josef Thaler 

Abteilung für Innere Medizin IV, 

Hämatologie und internistische 

Onkologie, 

Nephrologie und Dialyse, 

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FB

Das Lungenkarzinom 


Inzidenz und Mortalität 

Betrachtet man die Statistik der häufigsten 

Todesursachen in Österreich im Jahr 

2007, so zeigt sich, dass in der Altersgruppe 

der 40–69-Jährigen „Krebs“ an 

erster Stelle steht. Zum Zeitpunkt der 

Diagnose sind etwa 50% der Patienten 

jünger als 70 Jahre. 2006 lagen in der Tumorstatistik-ÖsterreichNeuerkrankungen 

des Lungenkarzinom bei den Männern 

mit einem Anteil von 13% an dritter 

Stelle (1. Stelle Prostata 26%, gefolgt von 

Darm 14%) und mit 8% bei den Frauen 

an vierter Stelle (Brust 28%, Darm 13%, 

Gebärmutter 8%). Absolut waren das 

2.593 Männer (1983:2.829) und 1.310 

Frauen (1983:754). Im selben Jahr verstarben 

2.354 Männer (1983:2.518) und 

1.059 Frauen (1983:649) an dieser Erkrankung. 

Ätiologie 

Der wesentlichste ätiologische Faktor 

für das Lungenkarzinom ist das inhalative 

Zigarettenrauchen. Etwa 85–90% aller 

Lungenkarzinome sind als tabakassoziert 

anzusehen. Das Risiko an einem Lungenkrebs 

zu erkranken ist für Raucher etwa 

20-mal höher als für Nichtraucher. Andere 

Faktoren wie Umwelt und Arbeitsplatz(Radon,Uran,Asbest,Strahlen,Partikel,…) 

machen etwa 10–15% aus. 

Screening 

Ein Screening zur Senkung der Mortalität 

des Lungenkarzinoms ist derzeit 

nicht etabliert. Sputumuntersuchungen 

sowie Lungenröntgen erwiesen sich als 

ungeeignet.Die Wertigkeit des Low-Dose 

CT-Thorax wird in laufenden Studien 

noch genauer untersucht, nachdem es ge- 

lang in Risikogruppen (starke Raucher) 

in 0,5 bis 2,8% ein Lungenkarzinom zu 

entdecken,wobei es sich dabei in 90% um 

ein Frühstadium handelte. 

Symptome 

Nur etwa 6–13% der Patienten sind bei 

der Diagnosestelllung beschwerdefrei. 

Etwa 30% zeigen allgemeine Tumorsymptome 

(unklarer Gewichtsverlust,Appetitlosigkeit, 

Schwäche). Husten findet 

sich bei 8–75%, Hämoptysen in 6–35%, 

über Dyspnoe klagen 30–60% (Pleuraerguß, 

Stenosen, Atelektasen, Lymphangiose). 

Fieber findet sich in bis zu 20%, 

nicht selten therapierefraktär bei rezidivierenden, 

poststenotischen Pneumonien. 

Thoraxschmerzen beschreiben bei 

Diagnosestellung 20–50% der Patienten. 

Weitere Symptome bzw. Syndrome, die 

zur Diagnose führen können sind das 

Horner-Syndrom (Ptosis, Miosis, Enophthalmus), 

eine obere Einflussstauung 

oder Heiserkeit aufgrund einer Recurrensparese. 

Paraneoplastische Syndrome finden 

sich bei etwa 10% der Patienten und umfassen 

vorwiegend endokrinologische 

(z.B. Hypercalciämie, SIADH, Cushing), 

neurologische (Polyneuropathien, neuromuskuläre 

Syndrome) und auch hämostasiologische 

(TVT, PE) Zustandsbilder. 

Typische Lokalisationen für Metastasen 

sind hiläre, mediastinale und supraklavikuläre 

Lymphknoten, sowie Nebennieren, 

Gehirn und Knochen. 

Entscheidende Faktoren für die 

Therapiewahl 

Hierzu zählen im Wesentlichen die Gewebszuordnung 

(kleinzellig versus nicht- 

LUNGENKARZINOM 

kleinzellig), die Tumorausbreitung, patientenbezogene 

Faktoren und in letzter 

Zeit auch molekulare Veränderungen im 

Tumorgewebe. 

Histologisch/zytologisch lässt sich das 

Lungenkarzinom in zwei große Gruppen 

unterteilen: nichtkleinzellige (NSCLC: 

vor allem Adeno- und Plattenepithelkarzinome, 

aber auch andere wie das großzellige 

Karzinom) und kleinzellige Karzinome 

(SCLC). Das Verhältnis beträgt 

etwa 80% NSCLC zu 20% SCLC, wobei 

der Anteil des SCLC kontinuierlich abnimmt. 

Das therapeutische Vorgehen bei 

NSCLC und SCLC unterscheidet sich erheblich. 

Zusätzlich erkannte man in den 

letzten Jahren, dass auch innerhalb des 

NSCLC die histologische Zuordnung 

(Plattenepithel vs nicht-Plattenepithel) 

für die Wahl der optimalen medikamentösen 

Therapie von Bedeutung ist. Weitere 

tumorspezifische Faktoren, welche 

die Auswahl der Medikamente beeinflussen 

können sind beispielsweise die 

Expression bestimmter Enzyme (Thymidylat-Synthase 

oder ERCC1), sowie die 

Expression und/oder Mutation von Rezeptoren 

der Tumorzellen, wie des Epidermal 

Growth Faktor Rezeptors 

(EGFR). 

Die Stadieneinteilung erfolgt beim 

NSCLC nach dem üblichen TNM-System, 

indem entsprechend dem Tumorausmaß 

(T0-T4), dem Lymphknotenbefall 

(N1-N3) und dem Vorhandensein von 

Metastasen (M0, M1) eine Zuordnung in 

die Stadien I bis IV erfolgt. Diese Einteilung 

ist 2009 in aktualisierter Form präsentiert 

worden (7. Version), wobei die 

angeführten Therapieangaben sich noch 

weiter auf die „alte“ (6. Version) Einteilung 

beziehen.Auch beim SCLC wird in- 

4/2009 33


ternational zunehmend das TNM-System 

herangezogen, wobei doch zumeist noch 

die Einteilung in „Limited Disease“ (Erkrankung 

beschränkt auf einen Hemithorax 

und für ein Strahlenfeld geeignet 

ohne malignen Pleuraerguß) und die darüber 

hinausgehende „Extensive Disease“ 

erfolgt. 

Unter den patientenbezogenen Faktoren 

nimmt der Allgemeinzustandes (Performance 

Status) eine ganz wesentliche 

Position ein.Andere Faktoren wie das Vorhandensein 

einer Polyneuropathie (z.B. 

bei Diabetikern), renalen oder kardialen 

Insuffizienz beeinflusst die Therapiewahl 

ebenso.Alter per se ist kein Grund einem 

Patienten eine entsprechend angepasste 

Therapie vorzuenthalten. Ebenso ist das 

soziale Umfeld des Patienten insbesondere 

hinsichtlich allenfalls notwendiger 

Betreuung zu berücksichtigen. 

34 

Diagnostik und Staging 

Diese beiden Schritte gehen oft Hand 

in Hand. Grundsätzlich sollte die Diagnose 

geweblich abgesichert sein, wobei 

in den meisten Fällen ein zytologischer 

Befund einem histologischen gleichwertig 

ist. Die Gewebsgewinnung kann im 

Rahmen der Bronchoskopie, durch CTgezielte 

Punktion der pulmonalen Manifestationen 

oder auch durch Punktion 

von Metastasen erfolgen.Für die Bestimmung 

der bereits erwähnten molekularen 

Parameter ist nun öfters als zuvor ein 

zytologisch gewonnener Zellblock oder 

histologisch verwertbares Material notwendig. 

Für das Staging ist das CT-Thorax die 

Basisuntersuchung und sollte auf jeden 

Fall Nebennieren und wenn möglich auch 

die Leber mit einschließen. Ein MR des 

Thorax hilft nur in besonderen Fällen weiter,wie 

die Abgrenzbarkeit des Tumors zu 

anderen intrathorakalen Strukturen 

(Nerven, Gefäße, Mediastinum) genauer 

beurteilen zu können. Für die Beurteilung 

des Gehirns ist das MR Standard. 

Liegt nach Durchführung von CT-Thorax 

und MR-Gehirn eine operable Situation 

vor, sollte in der Regel ein PET-Scan die 

Eingangsuntersuchungen abschließen. 

Durch den PET-Scan können in etwa 10– 

20% der Fälle Metastasen entdeckt und 

damit unnötige Operationen vermieden 

werden. Die Stärke des PET liegt in seinem 

negativen Vorhersagewert, dass 

heißt, dass PET-negative Areale auch als 

tumorfrei bewertet werden. Strukturen, 

die im PET speichern, sollten geweblich 

4/2009 

abgeklärt werden, da diese in bis zu 20% 

falsch positiv sind. Steht kein PET zur 

Verfügung kann alternativ eine CT des 

Abdomens und eine Knochenszintigraphie 

durchgeführt werden. 

Ein besonders Problem im Rahmen 

der Diagnostik/Staging kann die Abklärung 

der mediastinalen Lymphknotensituation 

sein, die für die Operabilität von 

entscheidender Bedeutung ist. Das CT- 

Thorax hat dabei eine mäßige Sensitivität 

(57%) und Spezifität (82%). Hier ist der 

PET-Scan ebenfalls eine Bereicherung 

mit einer Steigerung der Sensitivität 

(84%) und Spezifität (89%). Ein PET-negatives 

Mediastinum muss beim NSCLC 

nicht mehr zusätzlich invasiv abgeklärt 

werden. Beim SCLC und geplanter Operation 

ist die Situation des PET zur Beurteilung 

des Mediastinum noch unklar. 

Eine weitere, wenn auch nur mehr geringe 

Verbesserung im Staging ist durch 

Fusion von PET und CT oder durch eine 

PET/CT möglich. 

Eine invasive Abklärung des Mediastinums 

kann bei PET-positiven Lymphknoten 

und funktioneller Operabilität 

notwendig sein.Bisheriger Goldstandard 

ist die Mediastinoskopie (Sensitivität 

81%, Spezifität 100%), der nun zunehmend 

durch den endobronchialen Ultraschall 

im Rahmen der Bronchoskopie 

(EBUS) der Rang abgelaufen wird (Sensitivität 

89%, Spezifität 100%). Vorteile 

des EBUS sind die geringere Invasivität 

und die Erreichbarkeit nahezu aller mediastinaler 

Lymphknotenstationen. 

Ganz wesentlich ist aber, dass bei Feststellung 

einer palliativen Situation (z.B. 

maligner Pleuraerguß oder Metastasen 

bereits im CT-Thorax) die weitere Diagnostik 

nur mehr jene Bereiche abdekken 

sollte, die dem Patienten aktuell Beschwerden 

machen. 

Sollte ein operativer Eingriff zur Sanierung 

sinnvoll sein, ergänzen funktionelle 

Untersuchungen das Vorgehen. Die Basisuntersuchung 

stellt die Lungenfunktion 

mit Diffusionsmessung dar. Liegt der 

FEV1 und die DLCO über 80% des Sollwertes 

ist selbst eine Pneumonektomie 

bei kardiologisch unauffälligen Patienten 

problemlos durchführbar. Sind die Werte 

aber niedriger, empfiehlt sich zur weiteren 

Risikoabschätzung vorrangig eine 

Spiroergometrie. Liegen die postoperativ 

zu erwartenden Werte für das FEV1 oder 

die DLCO unter 40% ist von deutlich 

vermehrten kardiopulmonalen Kompli- 

kationen und einer erhöhten perioperativen 

Mortalität auszugehen. 

Therapie (entsprechend der 

„alten“, 6. Stadieneinteilung) 

Nichtkleinzelliges Bronchuskarzinom 

(NSCLC) 

Stadium I (T1 N0 und T2 N0) und II (T1 

N1,T2 N1 und T3 N0):Umfasst etwa 25% 

aller Patienten mit Lungenkrebs. N1 beschreibt 

den ipsilateralen intrapulmonalen 

oder hilären Lymphknotenbefall. Bei 

fehlender Kontraindikation ist eine fachgerechte 

Resektion des Tumors mit Lymphadenektomie 

die Therapie der Wahl. 

Nach onkologisch korrekter kompletter 

Resektion beträgt das 5-Jahresüberleben 

im Stadium I 60–80% und im Stadium II 

40–50%.Aufgrund der aktuellen Studienlage 

ist im Stadium I eine anschließende 

adjuvante Chemotherapie außerhalb klinischer 

Studien nicht indiziert. Im Stadium 

II wird die adjuvante Chemotherapie 

empfohlen und führt zu einer Verbesserung 

des 5-Jahresüberlebens um bis zu 

15%. Eine postoperative Strahlentherapie 

führt nach kompletter Resektion in 

diesen Tumorstadien zu einer Verschlechterung 

der Langzeitergebnisse und ist daher 

nicht durchzuführen. Für einige Patienten, 

die aufgrund ihrer medizinischen 

Begleiterkrankungen inoperabel sind, 

kann eine kurativ angelegte Strahlentherapie 

sinnvoll sein. 

Das Stadium III (etwa 30% zum Diagnosezeitpunkt) 

beinhaltet Patienten mit 

sehr unterschiedlicher Tumorausdehnung. 

Stadium IIIA (T3 N1, T1-T3 N2 M0): 

Patienten mit T3 N1 sollten primär radikal 

operiert werden und im Anschluss 

eine adjuvante Chemotherapie erhalten. 

Der Befall ipsilateraler, mediastinaler 

Lymphknoten (N2) kann sehr unterschiedlich 

ausgeprägt sein und reicht 

von einem intraoperativen Zufallsbefund 

bis zu einem ausgedehnten 

mediastinalen Lymphknotenkonglomerat 

(bulky disease). Die Prognose verschlechtert 

sich mit zunehmendem Ausmaß 

des Lymphknotenbefalles. Das 5- 

Jahresüberleben nach alleiniger radikaler 

Operation liegt zwischen 14 und 30%. 

Zeigt sich in präoperativ als unauffällig 

beurteilten ipsilateralen mediastinalen 

(N2) Lymphknoten trotzdem in der histologischen 

Aufarbeitung ein Tumorbe-

fall, ist eine adjuvante Chemotherapie indiziert. 

Eine anschließende Strahlentherapie 

scheint die Ergebnisse weiter zu 

verbessern, wobei prospektiv erhobene 

Daten noch ausstehen. 

Wurde aber bereits im Rahmen der 

präoperativen Tumorabklärung (Staging) 

der Verdacht auf einen Befall der ipsilateralen 

N2-Lymphknoten (z.B.Vergrößerung 

im CT-Thorax) geäußert und 

konnte dieser Verdacht durch weiterführende 

Abklärung (PET) erhärtet bzw. bestätigt 

werden (Biopsie bei Bronchoskopie 

oder Mediastinoskopie) wird eine 

kombinierte Radiochemotherapie mit 

platinhältigen Kombinationen als definitive 

Therapie empfohlen. In klinischen 

Studien versuchte man primär durch 

Chemotherapie, fallweise simultan mit 

Strahlentherapie, ein Downstaging der 

mediastinalen Lymphknoten zu erzielen. 

Gelang dies und konnte eine onkologisch 

korrekte Tumorresektion ohne Pneumonektomie 

durchgeführt werden, verbesserte 

sich das Langzeitüberleben der 

Patienten deutlich. 

Das Stadium IIIB ist entweder durch 

den Befall supraklavikulärer oder kontralateraler 

hilärer/mediastinaler Lymphknoten 

(T1-4 N3 M0) und/oder durch 

eine Invasion des Primärtumors in umgebende 

Strukturen oder durch Metastasen 

im selben Lungenlappen (T4 Nx) gekennzeichnet. 

Liegt ein N3-Befall vor ist 

eine Kombination von Chemo- und Radiotherapie 

indiziert. Die Überlebensraten 

erhöhen sich durch eine simultane 

Chemo-Radiotherapie im Vergleich zur 

sequentiellen nach drei Jahren von 18,1 

auf 23,8%, allerdings bei etwas erhöhter 

Toxizität. Im Falle eines T4-Tumors ohne 

Befall der mediastinalen oder supraklavikulären 

Lymphknoten kann fallweise 

entsprechend der Lokalisation nach 

Durchführung einer (Radio)-Chemotherapie 

eine Resektion des Tumors durchgeführt 

werden. Die Langzeitergebnisse 

nach anschließender radikaler Tumorresektion 

sind vielversprechend (5- Jahresüberleben 

bis zu über 50%). 

Auch Patienten mit einem malignen 

Pleura- und/oder Perikarderguß, im internationalen 

Sprachgebrauch bisher 

auch als IIIB-wet bezeichnet, werden 

dem Stadium IIIB hinzugerechnet, wobei 

die Behandlung dieser Patientengruppe 

wie bei Patienten im Stadium IV erfolgt. 

Zum Stadium IV zählen alle Patienten 

mit einer Metastasierung (M1) unabhän- 

gig von Größe und Lokalisation des Primärtumors. 

Zum Zeitpunkt der Diagnose 

befinden sich bereits etwa 40% 

der Patienten in diesem Stadium. 

Die Behandlung erfolgt angepasst an 

den Allgemeinzustand (Performance Status, 

PS), das Alter und eventuell vorliegender 

Ko-Morbiditäten. Aufgrund der 

palliativen Therapiesituation steht die 

Lebensqualität der Patienten im Vordergrund. 

Bei alleiniger supportiver Therapie 

(Best Supportive Care, BSC) liegt das 

mediane Überleben bei vier bis sechs 

Monaten. Patienten in gutem Allgemeinzustand 

(PS 0-1) sollten vier bis maximal 

sechs Zyklen einer platinhältigen Kombination 

mit einem Chemotherapeutikum 

der dritten Generation (Pemetrexed, 

Gemcitabine, Vinorelbine, Paclitaxel 

oder Docetaxel) erhalten. Durch diese 

Zweierkombinationen kann eine Ansprechrate 

von bis zu 40% erzielt werden 

mit einem medianen Überleben von acht 

bis zwölf Monaten. Das 1-Jahresüberleben 

liegt etwa bei 30 bis 40%, das 2-Jahresüberleben 

beträgt bis zu 20%. 

Cisplatin ist bei fehlenden Kontraindikationen 

aufgrund der besseren Wirksamkeit 

Carboplatin vorzuziehen. Die 

Auswahl des Kombinationspartners 

kann einerseits durch die zu erwartenden 

primären Nebenwirkungen (Neutropenie, 

Thrombopenie, Neuropathie, Haarausfall),andererseits 

durch das Vorliegen 

präexistenter Ko-Morbiditäten (z.B. eingeschränkte 

Leber- oder Nierenfunktion, 

Polyneuropathie) beeinflusst werden. 

2008 wurden Daten einer prospektiven 

randomisierte Phase III Studie 

veröffentlicht, in der erstmals gezeigt 

werden konnte, dass die Histologie des 

NSCLC für die die Auswahl des Chemotherapeutikums 

von Bedeutung ist. Pemetrexed/Cisplatin 

zeigte im Vergleich 

zu Gemcitabine/Cisplatin beim Adenound 

großzelligen Karzinom einen signifikanten 

Überlebensvorteil,war aber beim 

Plattenepithelkarzinom unterlegen. Die 

Kombination von zwei Drittgenerationssubstanzen 

gilt als Alternative zu einer 

platinhältigen Kombination, wird aber 

nicht als Therapie der ersten Wahl angesehen.Durch 

Hinzugabe einer dritten zytotoxischen 

Substanz (Triplet) konnte, 

bei höherer Toxizität, kein klinisch relevanter 

Überlebensvorteilerzielt werden. 

Für ältere Patienten (70 bis 79 Jahre) 

wird aufgrund prospektiver Studien eine 

Monotherapie mit einem Drittgenerations-Chemotherapeutikum 

empfohlen. 


In retrospektiven Analysen großer Studien 

zeigte sich aber, dass „fitte“ Patienten 

zwischen 70 und 79 Jahren denselben 

Benefit von einer platinhältigen Zweierkombination 

hatten wie Jüngere und 

diese daher für „fitte Ältere“ empfohlen 

werden kann. 

Für Patienten über 80 Jahre liegen sehr 

wenige Daten vor, sodass die Therapieempfehlung 

individuell zu stellen ist. 

Bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand 

(≥ PS 2) ist primär eine Monotherapie 

in Erwägung zu ziehen. 

Eine Zweitlinientherapie erhalten derzeit 

etwa 50% der Patienten. Zugelassene 

Substanzen sind Docetaxel, Pemetrexed, 

Erlotinib und bei entsprechend 

ausgewählten Patienten auch Gefitinib. 

Die Ansprechraten liegen unter 10%, es 

lässt sich aber im Vergleich zu BSC (Best 

Supportive Care) doch eine relevante 

Krankheitsstabilisierung in etwa 50% 

und zusätzlich eine wesentliche Linderung 

krankheitsassoziierter Symptome 

erzielen. Im Vergleich zu BSC verbessert 

sich das ein Jahres-Überleben absolut 

um 10%. 

Unter Erhaltungstherapie versteht 

man eine Fortführung der antitumorösen 

medikamentösen Behandlung unmittelbar 

nach Abschluss der Erstlinientherapie. 

Dadurch zeigte sich in einigen Studien 

eine relevante Verzögerung der 

Krankheitsprogression. In zwei rezenten 

Untersuchungen, die 2009 präsentiert 

wurden fand sich zusätzlich eine Verlängerung 

des Überlebens durch Pemetrexed 

beziehungsweise Erlotinib. Da aber 

bisher noch nicht alle Studiendaten publiziert 

wurden, ist eine abschließende Beurteilung 

der Erhaltungstherapie derzeit 

nicht möglich, sodass diese Behandlung 

noch als experimentell anzusehen ist. 

Zielgerichtete Therapien etablierten 

sich in den letzten zwei Jahren in der Behandlung 

des fortgeschrittenen NSCLC. 

Ihre Wirkung beruht auf der Beeinflussung 

tumorrelevanter Prozesse, die für 

das maligne Verhalten einer Zelle oder 

eines Zellkons von Relevanz sind. Zwei 

Mechanismen,die Blockade des Vascular 

Endothelian Growth Factor (VEGF) 

und des Epidermal Growth Factor 

(EGF) Rezeptor sind bereits für die Praxis 

relevant. 

VEGF: Um über eine Größe von etwa 

zwei Millimeter wachsen zu können, be- 

4/2009 35


darf es unter anderem einer Gefäßneubildung 

im Bereich des Tumors. Dazu sezerniert 

die Tumorzelle den Vascular Endothelian 

Growth Factor (VEGF) in die unmittelbare 

Umgebung. Durch die Gabe 

eines Antikörpers gegen den Vascular 

Endothelian Growth Factor (VEGF), 

Bevacizumab (Avastin), kann das Wachstum 

des Tumors blockiert werden. In 

Kombination mit Chemotherapie erbrachte 

eine in den USA durchgeführte 

Studie eine signifikante Verbesserung der 

Überlebenszeit, die europäische Vergleichstudie, 

allerdings mit einer anderen 

Chemotherapie, zeigte diesen Effekt 

nicht. Da Bevacizumab aber mit Sicherheit 

in bestimmten Patienten einen positiven 

Effekt hat, gilt es in Zukunft eben 

diese herauszufinden. Wichtig ist die entsprechende 

Patientenselektion auch um 

schwere Nebenwirkungen wie fallweise 

tödlich verlaufende pulmonale Blutungen 

zu vermeiden. 

EGFR: Über Aktivierung des EGF- 

Rezeptors (EGFR), der in 80% der 

NSCLC nachweisbar ist, werden innerhalb 

der Tumorzellen Signalkaskaden 

aktiviert, die zu einem malignen Verhalten 

der Zelle führen (gesteigerte Proliferation, 

Hemmung des programmierten 

Zelltodes, gesteigerte Gefäßneubildung 

und Tendenz zur Metastasierung). Die 

Blockade des EGFR kann durch monoklonale 

Antikörper wie das intravenös 

zu verabreichende Cetuximab (Erbitux) 

oder durch oral zu applizierende Tyrosinkinasehemmer 

(TKI´s) wie Erlotinib 

(Tarceva) und Gefitinib (Iressa) erfolgen. 

Für beide Therapieformen liegen 

positive Studienergebnisse vor. 

Die EGFR-TKI´s wurden zunächst 

ohne eine dem Ziel entsprechende Selektion 

(EGFR-Status) verabreicht. In der 

Erstlinientherapie waren die Kombinationen 

mit Chemotherapie nicht erfolgreich. 

In der Rezidivtherapie etablierte 

sich zunächst Erlotinib als Monotherapie. 

Gefitinb hatte dagegen mit einer placebo-kontrollierten 

Studie keinen Erfolg. 

Erst durch eine erfolgreiche Vergleichsstudie 

mit der zugelassenen Rezidivtherapie 

Docetaxel (Taxotere) konnte dieses 

Manko ausgeglichen werden.In den zahlreichen 

Studien mit den beiden Substanzen 

zeigte sich, dass Asiaten, Nie-Raucher, 

Frauen und Patienten mit einem 

Adenokarzinom besonders profitieren. 

Daher untersuchte eine asiatische Studiengruppe 

die Wirkung von Gefitinib in 

genau diesen Patienten im Vergleich zu 

einer Chemotherapie. Das Gesamtüber- 

36 

4/2009 

leben war ident, unabhängig ob die Patienten 

zuerst mit der traditionellen Chemotherapie 

oder einem EGFR-TKI behandelt 

wurden. Untersuchungen des 

EGF-Rezeptors ergaben, dass es den Rezeptor 

aktivierende Mutationen gibt, die 

in den angeführten Patientengruppen 

(Asiaten, Nie-Raucher...) häufiger aber 

nicht immer zu finden sind. Tatsächlich 

scheinen nur jene Patienten von einer Behandlung 

mit einem EGFR-TKI zu profitieren, 

in denen die aktivierenden 

EGFR-Mutationen im Tumorgewebe 

nachgewiesen werden können. Die Häufigkeit 

liegt in der westlichen Bevölkerung 

um 10%, bei Asiaten zwischen 30% 

und 40%. 

Der Antikörper gegen EGFR (Cetuximab) 

zeigte in einer randomisierten 

Phase III Studie in Kombination mit Vinorelbine/Cisplatin 

einen signifikanten 

Überlebensvorteil bei EGFR-positiven 

Patienten. Die europäische Zulassungsbehörde 

EMEA verweigerte aber Ende 

November 2009 Erbitux die Zulassung 

für die Behandlung des fortgeschrittenen 

NSCLC. 

Kleinzelliges Bronchuskarzinom 

(SCLC) 

Insgesamt macht das SCLC 13 bis 20% 

aller Bronchuskarzinome aus (etwa 30% 

Limited-Disease bei Diagnose). Unbehandelt 

liegt das mediane Überleben 

zwischen zwei und vier Monaten, mit 

entsprechender Behandlung erreicht 

man für Limited-Disease 16 bis 22 Monate 

und im Stadium Extensive-Disease 

zehn Monate. 

In sehr frühen Stadien (T1-2 und N0-1) 

ist eine Resektion mit anschließender adjuvanter 

Chemotherapie (4 Zyklen Etoposid/Cisplatin) 

und prophylaktischer 

Ganzhirnbestrahlung (PCI) indiziert. 

Die restlichen Patienten mit Limited- 

Disease sollten bei entsprechendem Allgemeinzustand 

eine kombinierte Radiochemotherapie 

erhalten (4 Zyklen Etoposid/Cisplatin 

alle drei Wochen). Die 

bislang besten Langzeitergebnisse wurden 

mit einer zweimal täglichen Bestrahlung 

über drei Wochen (Gesamtdosis 45 

Gy) beginnend am ersten Tag der Chemotherapie 

erzielt. Es gibt Hinweise, 

dass ein späterer Beginn der Strahlentherapie 

die Ergebnisse negativ beeinflusst. 

Bei Erreichen einer kompletten oder guten 

partiellen Remission ist eine zusätzliche 

PCI indiziert. 

Patienten mit Extensive-Disease erhalten 

je nach Ansprechen vier bis sechs 

platinhältige Chemotherapiezyklen. Die 

Kombination Etoposid/Platin ist weiterhin 

als Standard anzusehen, da Platinkombinationen 

mit Irinotecan, Topotecan 

und Pemetrexed keine Verbesserungen 

erbrachten. Wird eine komplette 

Remission der extrathorakalen Tumormanifestationen 

erzielt und intrathorakal 

zumindest eine partielle Remission, 

kann eine thorakale Radiatio angeschlossen 

werden. Neueste Daten empfehlen 

bei respondierenden Patienten 

auch eine prophylaktische Ganzhirnbestrahlung 

(PCI), da diese das Risiko symptomatischer 

Gehirnmetastasen im ersten 

Jahr um etwa 30% absolut senkt 

und auch das Gesamtüberleben verbessert. 

Die Durchführung einer Zweitlinientherapie 

wird bei entsprechendem Allgemeinzustand 

empfohlen. Bei längerem 

Intervall (> drei Monate) seit Beendigung 

der Erstlinientherapie kann bei gutem 

primären Ansprechen durchaus eine 

Wiederholung in Betracht gezogen werden. 

Die einzige zugelassene Substanz in 

der Zweitlinientherapie ist Topotecan. 

Abschließend ist festzuhalten, dass in 

den letzten Jahren in der Behandlung 

von Patienten mit Lungenkrebs deutliche 

Fortschritte gemacht wurden. Trotz 

allem ist aber die Mortalität weiter hoch, 

selbst in den Frühstadien. Aufgrund der 

bekannten Kausalität muss, neben der 

Fortführung der medizinischen Forschung, 

der Prävention (Nikotinkarenz) 

eine höhere Aufmerksamkeit gewidmet 

werden. 


Facharzt für Innere Medizin 

Additivfach Hämato-Onkologie 

2. Medizinische Abteilung- 

Lungenabteilung 

Wilhelminenspital der Stadt Wien 

Montlearstraße 37, A-1160 Wien 

Tel.: +43/1/491 50 

klaus.kirchbacher@wienkav.at 

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38

IRESSA ® (Gefitinib) Paradigmenwechsel 

in der Lungenkarzinomtherapie 

Beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen 

Bronchialkarzinom (NSCLC) steht 

mit IRESSA ® erstmals ab der ersten Behandlungslinie 

eine zielgerichtete orale 

Monotherapie zur Verfügung. 

Bei Patienten mit aktivierenden Mutationen 

in der EGFR*-Tyrosinkinase 

(*epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor) 

zeigte die neue Behandlungsoption 

mit Gefitinib (IRESSA ® ) gegenüber einer 

Chemotherapie-Kombination eine 

signifikante Verbesserung der Ansprechraten, 

eine signifikante Verlängerung des 

progressionsfreien Überlebens und eine 

klinisch relevante Verbesserung der 

Lebensqualität (IPASS-Studie, NEJM 

2009). Der epidermale Wachstumsfaktor- 

Rezeptor ist ein Schlüsselmolekül in der 

Pathogenese des NSCLC und liegt bei 

etwa ca. 10% bis 15% der europäischen 

Patienten mutiert vor. 

In der IPASS-Studie hat der EGFR-Tyrosinkinasehemmer 

Gefitinib eine besondere 

Wirksamkeit bei Patienten mit 

EGFR-Mutation erkennen lassen: Die 

Ansprechraten betrugen 71% (unter 

Chemotherapie 47%, p < 0,001) und das 

Risiko einer Tumorprogression konnte 

gegenüber Standard-Chemotherapeutika 

um 52% verringert werden (p < 0,001). 

Gleichzeitig kam es unter 

der neuen, oralen Therapieform 

zu einer signifikanten 

Verbesserung der Lebensqualität. 

In der INTEREST 

Studie (Lancet 2008) konnte 

im Vergleich zur etablierten 

Second-Line-Therapie mit Docetaxel 

dieselbe Wirksamkeit hinsichtlich der 

Ansprechraten, des progressionsfreien 

und des Gesamtüberlebens erreicht werden. 

In der Subgruppe mit positivem 

EGFR-Mutationsstatus wurde eine überlegene 

Anspruchsrate und ein signifikant 

höheres progressionsfreies Überleben 

erkannt.* Daher steht mit IRESSA ® erstmals 

eine tatsächlich zielgerichtete Therapie 

in allen Therapielinien zur Verfügung, 

die in der Erstlinientherapie von NSCLC- 

Patienten eine bessere Alternative zur bisherigen 

Chemotherapie-Kombination 

bietet. Voraussetzung ist ein EGFR-Mutationstest, 

der zum fixen Bestandteil der 

Lungenkrebsdiagnose werden soll und in 

etlichen Zentren Österreichs bereits angeboten 

wird. 

Der Hauptverband hat entschieden, 

dass IRESSA ® ab 01.01.2010 in die gelbe 

Box des Erstattungskodex aufgenommen 

wird. Der Regeltext lautet: Bei erwachsenen 

PatientInnen mit lokal fort- 

Good news für Losartan-Patienten 

MSD setzt wieder ein Zeichen und 

senkt die Preise von COSAAR ® 12,5 mg 

und 50 mg um 70% (Vergleichsbasis: 

KVP lt. Warenverzeichnis, Stand November 

2008). Die 

Preissenkung tritt mit 

1. November und somit 

zum schnellstmöglichen 

Zeitpunkt nach Eintritt 

des letzten Generikums 

in Kraft. 

COSAAR ® 50 mg wird ab 1. November 

2009 zu einem KVP von Euro 7,75 

angeboten – und damit zu einem Preis, 

der unter dem heutigen Preis derzeitiger 

Generikaanbieter von Losartan liegt 

(Informationsstand Warenverzeichnis 

Oktober 2009). 

Somit steht ab 1. November mit CO- 

SAAR ® das starke Original in der Blutdrucktherapie 

auf unter dem derzeitigen 

Preisniveau der Nachahmerprodukte 

zur Verfügung. 

Die starken Losartanfixkombinationen 

werden ausschließlich von MSD 

angeboten. Der Therapiepfad kann 

also weiterhin mit COSAAR ® , dem 

Original auf Generikapreisniveau, 

begonnen werden. Wo erforderlich 

FORUM MEDICUM 

geschrittenem oder metastasiertem, 

nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom 

(NSCLC) mit aktivierenden Mutationen 

der EGFR-TK (epidermal growth factor 

receptor-tyrosine kinase). Nachweis einer 

aktivierenden Mutation der EGFR- 

TK mit einer validiertenTestmethode. 

Diagnose, Erstverordnung und engmaschige 

Kontrolle durch entsprechende 

Fachabteilung bzw. Zentrum. 

* IRESSA ® -Fachinformation, Stand 06/2009 

Weitere Informationen: 

Dr. Elham Pedram 

Business Unit Manager Oncology 

AstraZeneca Österreich GmbH 

elham.pedram@astrazeneca.com 

Entgeldliche Einschaltung 

ID 1673; 12/2009 

Fachkurzinformation siehe Seite 39 

kann weiterhin einfach auf COSAAR ® 

Plus und FORTZAAR ® umgestellt 

werden ohne die Produktgruppe wechseln 

zu müssen. 

COSAAR ® , COSAAR ® Plus und 

FORTZAAR ® sind eingetragene Handelsmarken 

von E.I. DU Pont de Nemours 

and Company,Wilmington, Delaware, 

USA. FB 

Korrespondenzadresse: 

MSD – Merck Sharp & Dohme 

Ges.m.b.H. 

Mag. Dominik Lautsch 

Donau-City-Straße 6, A-1220 Wien 

Tel.: +43/1/26044-166 

Fax: +43/1/26044-83 

dominik_lautsch@merck.com 

Fachkurzinformation siehe Seite 39 

4/2009 37

FORUM MEDICUM 

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DER MEDIZINER zum 1-Jahres-Abonnement-Preis 

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Falls ich mein Abonnement nicht verlängern 

will, werde ich dies bis spätestens 

sechs Wochen vor Auslaufen des 

Abos per Einschreiben oder E-Mail 

mitteilen. Erhalten Sie keine Nachricht 

von mir, verlängert sich mein Abonnement 

automatisch um ein Jahr. 

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(Beitritt und Mitgliedschaft sind kostenlos). 

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Mir ist klar, dass mein Antrag den 

üblichen Kriterien für Privatkarten 

entsprechen muss und gegebenenfalls 

auch abgelehnt werden kann. 

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facharzt 

Innere Medizin/Pulmologie 

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Hilfsstoffe: Kapseln: Kartoffelstärke, Lactose, Maltodextrine, Natriumthiosulfat, Natriumglutamat, Magnesiumstearat; Gelatine, Titandioxid E-171; Beutel: Kartoffelstärke, Lactose, Maltodextrine. Anwendungsgebiete: Durchfälle 

unterschiedlicher Genese, insbesondere auch Behandlung von durch Antibiotikatherapie oder durch Strahlenbehandlung bedingten Durchfällen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile. Die Informationen 

bez. Warnhinweisen, Wechselwirkungen und Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Abgabe: Rezeptfrei, apothekenpflichtig. ATC-Klasse: A07FA01 Zulassungsinhaber: Germania Pharmazeutika 

GesmbH, 1150 Wien. 

Avastin ® 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Bevacizumab 25 mg/ml. Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Bevacizumab in 4 ml bzw. 400 mg in 16 

ml. Bevacizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der mittels DNA-Technologie aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) gewonnen wird. Anwendungsgebiete: Avastin (Bevacizumab) 

wird in Kombination mit einer Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basis zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom angewendet. Avastin wird in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur First- 

Line-Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom angewendet. Zu weiteren Informationen wie auch zum HER2-Status siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaften“. Avastin 

wird zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie zur First-Line-Behandlung von Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom, außer bei vorwiegender 

Plattenepithel-Histologie, angewendet. Avastin wird in Kombination mit Interferon alfa-2a zur First-Line-Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Nierenzellkarzinom angewendet. Gegenanzeigen: 

• Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile. • Überempfindlichkeit gegen CHO-Zellprodukte oder andere rekombinante humane oder humanisierte Antikörper. • Schwangerschaft 

(siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 4.6 „Schwangerschaft und Stillzeit“). Liste der sonstigen Bestandteile: α,α-Trehalose 2 H2O, Natriumphosphat, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke. Inhaber der 

Zulassung: Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Vereinigtes Königreich. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. 

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, monoklonale Antikörper; ATC-Code: L01X C07. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen 

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Calcium, Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Maisstärke, Macrogol, Eisenoxid gelb (E172) (32 mg/12,5 mg - Tablette), Eisenoxid rot (E172) (32 mg/25 mg - Tablette). Anwendungsgebiete: Essentielle Hypertonie 

bei Patienten, deren Blutdruck durch eine Monotherapie mit Candesartan Cilexetil oder Hydrochlorothiazid nicht ausreichend kontrolliert werden kann. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen 

der sonstigen Bestandteile oder gegenüber Sulfonamidderivaten (Hydrochlorothiazid ist ein Sulfonamidderivat); Schwangerschaft und Stillzeit; schwere Nierenschädigung (Kreatininclearance

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