ZEIT - Pro Scientia

2.3 Mitochondrien
Mitochondrien sind Bestandteile der Zellen, ihre Aufgabe
liegt vor allem in Energieerzeugung für alle Vorgänge,
die Energie verbrauchen. Sie „verbrennen“ Sauerstoff
und Glukose, wobei das energiereiche Endprodukt, das
ATP 20 , dann das Mitochondrium verlässt. Die
Mitochondrien besitzen ein eigenes Genom (die
mitochondriale DNA – sie ist abzugrenzen von der
„großen“ DNA, die sich im Zellkern, in Chromosomen
verpackt, befindet), wo die mitochondriale Bestandteile
kodiert sind.
Die Integrität der Mitochondrien, scheint im Alter reduziert
zu sein. Hierbei können bei zellulärer Seneszenz im
Mitochondriengenom zunehmende Verluste genetischen
Materials sowie Strangbrüche beobachtet werden. Als
Ursache wird vornehmlich oxidativer Stress
angenommen. [3]
Die mitochondriale Alterungstheorie fußt auf der
Annahme, das reaktive Sauerstoffverbindungen und freie
Radikale (siehe oben), die in der unmittelbaren
Umgebung der Atmungskette 21 während des Lebens
eines Organismus in den Mitochondrien gebildet werden
die mitochondriale DNA schädigen.
Der Alterungsprozess der Mitochondrien führt zu einer
steten Abnahme der Zell-, Gewebe und Organfunktion
und betrifft besonders energieabhängige postmitotische
Gewebe wie Skelettmuskel, Gehirn und Herz. [7][1]
2.4 Proteine
Proteine werden mit ihrer Synthese „geboren“, sie
„sterben“ durch Proteolyse 22 bzw. Degradation. Während
ihrer Lebensspanne können diverse molekulare
Veränderungen auftreten. Mindestens 140 verschiedene
post-translationale 23 Proteinmodifikationen wurden
bereits beschrieben.
Die meisten der Proteinveränderungen sind biologische
Werkzeuge zur Regulation der Proteinfunktion. Posttranslationale
Proteinveränderungen können aber auch
Manifestationen einer Proteinalterung mit
pathophysiologisch relevanten Folgen sein. Sie können
zu einer Akkumulation „abnormer“ Proteine mit
zunehmendem Alter führen, möglicherweise auch mit der
Folge von Funktionsstörungen und Krankheit. Die in
diesem Zusammenhang am häufigsten diskutierten
Proteinveränderungen sind Oxidation, Glykosylierung,
Deamidierung, Razemisierung und Isomerisierung. Alle
diese Modifikationen sind das Ergebnis spontaner, nichtenzymatischer
Prozesse, die zu einer Akkumulation
veränderter Proteine mit dem Alter führen. [8]
Dabei scheint die nicht enzymatische Reaktion von
Zuckern mit Proteinen, und die entstehenden sog.
„Advanced Glycation Endproducts – AGEs“ eine zentrale
Rolle zu spielen. AGEs reichern sich im Laufe des Lebens
an und ihre Produktion kann die Funktionalität der
Proteine und letztendlich der Gewebe stören. AGEs
können Proteine quervernetzen und so zur
Gewebeversteifung, z.B. der Aorta, im Alter ursächlich
beitragen. Es sind jetzt Medikamente entwickelt worden,
die diese Quervernetzungen brechen (AGE-Crosslinkbreaker)
und die auf diese Weise die Herz- und
Gefäßfunktion verbessern konnten – d.h. man konnte das
Herz sozusagen verjüngen. [1]
Die meisten, wenn nicht gar alle, Reparatursysteme sind
abhängig von intrazellulären 24 Enzymen; Modifikationen
extrazellulärer 25 Proteine können durch sie nicht korrigiert
werden. Wenn kein Reparatursystem zur Verfügung steht,
hängt die Bedeutung der Proteinveränderungen im
Erdgeschichte, Evolution und Lebenszeit
Wesentlichen von der Proteinumsatzrate ab. Proteine mit
hohem Umsatz werden ausgetauscht, bevor posttranslationale
Modifikationen relevant werden können.
Mit zunehmender Halbwertszeit 26 steigt das Risiko einer
Proteinschädigung durch Alterung. Die am meisten
betroffenen Proteine sind permanente Proteine, die früh
synthetisiert und dann nicht mehr ausgetauscht werden.
Die Daten wurden aber auch für diverse andere
Gewebe erhoben, wie beispielsweise für die Media 27
verschiedener Arterien für Organkapseln und
Lungenparenchym. Ein Nachweis relevanter
Konzentrationen permanenter Proteine wurde in
zahlreichen weiteren Geweben festgestellt,
beispielsweise in Zahnschmelz und -zement, in Knorpel,
Knochen und der weißen Hirnsubstanz. Diese Daten
beweisen, dass verschiedenste Gewebe signifikante
Konzentrationen permanenter, alternder Proteine
enthalten. [8]
2.5 Andere Mechanismen
Viele Studien zeigen einen Anstieg von
proinflammatorischen Zytokinen mit dem Alter. Diese
sind chemische Botenstoffe, die im Körper zirkulieren und
eine Entzündung fördern und aufrechterhalten können.
Man findet eine Aktivierung des unspezifischen
Immunsystems (z.B. der Monozyten) und eine Reduktion
der Funktionalität des spezifischen Immunsystems (z.B.
der T-Zellen). Diese Veränderungen wichtiger Zellen der
Immunabwehr mit dem Alter ist schon oft beschrieben
worden. Interessanterweise ist das Immunsystem direkt
über das autonome Nervensystem mit der Regulation
der Herzfrequenzvariabilität mit dem kardiovaskulären
System verbunden. Damit ergibt sich die neue
Möglichkeit, durch direkte Intervention in die
Inflammationslast, z.B. durch regelmäßige Impfung,
Einfluss auf das Altern des Herzens zu nehmen. [1]
Bei wechselwarmen Tieren ist bekannt, dass eine
Verringerung der Umgebungstemperatur und Reduktion
der körperlichen Aktivität zu einer längeren
Lebenserwartung beitragen. Dies lässt sich auch bei
Insekten beobachten. Eine Erniedrigung der
Umgebungstemperatur um 10% oder eine künstliche
Herabsetzung der Flugfähigkeit von Drosophila
melanogaster kann zu einer Lebensverlängerung von
bis zu 250% führen. Es wird angenommen, dass
entscheidende Faktoren die Reduktion des
Grundumsatzes und dadurch auch eine
Aktivitätserniedrigung freier Radikale sind, welche eine
Reduzierung an DNA- und Proteinschäden zur Folge
haben. [2]
Neue Studien belegen, dass asketische Lebensweise bei
ständiger Schmalkost die durchschnittliche
Lebenserwartung verlängern, bei der Fliege Drosophila
und der Maus ebenso wie beim Menschen. Anders als
erwartet, bewirkt viel anstrengende körperliche Aktivität
nicht ein Hinauszögern des Alterns, sonder dessen
Beschleunigung. Gegenwärtige Hypothesen bringen
dies alles mit mitochondrialen Funktionen in Verbindung.
Wenn die mitochondriale Atmungskette bei hoher
Nahrungszufuhr und hohem ATP-Bedarf auf Hochtouren
läuft, entstehen als unvermeidliche Nebenprodukte
auch mehr aktive Sauerstoffverbindungen, und diese
wirken schädigend auf die Zelle. [9]
3. TOD
Altern aus biologischer Sicht
29
Alterung führt zum Tod. Nicht nur zum Tod der Zelle
sonder auch eines Zellenverbandes oder eines
mehrzelligen Organismus.
Ein Einzeller, eine Amöbe zum Beispiel, nimmt bei gutem
Nahrungsangebot an Masse zu und teilt sich in zwei