UKJ-Forschungsbericht 2009/2010

Institut für Immunologie
Institute of Immunology
Das Institut für Immunologie hat die Forschungsschwerpunkte
Autoimmunität und Immunregulation. Wir betreiben sowohl
Grundlagenforschung als auch klinisch orientierte Immunologie.
Das Institut für Immunologie ist von der Deutschen Gesellschaft
für Immunologie zur Weiterbildung zum Fachimmunologen ermächtigt.
Im Forschungsschwerpunkt Autoimmunität untersuchen
wir die Induktion, Chronifizierung und Modulation pathogener
Immunantworten bei Arthritis und autoimmuner Enzephalitis.
Hinsichtlich der Immunregulation untersuchen wir vor allem die
Modulation von Immunant-worten durch die sogenannten Th17-
Zellen und den Rezeptor für Interleukin-33.
Direktor: Prof. Dr. med. Thomas Kamradt
Adresse: Leutragraben 3, 07743 Jena
Thomas.Kamradt@mti.uni-jena.de
www.iki.uniklinikum-jena.de
Research at the Institute of Immunology focuses on autoimmunity,
immunoregulation, and infection immunology. Our interest
is both basic research as well as clinically orientated immunology.
In the research focus autoimmunity, we examine the induction,
chronification and modulation of pathological immune responses
in models of arthritis and autoimmune encephalitis. With regard
to immunoregulation we focus on the induction, function and
stability of Th17 cells and the receptor for IL-33.
Forschungsprojekte
Research projects
Osteoimmunologische Interaktionen am Übergang von
akuter zu chronischer Arthritis (Prof. Dr. Thomas Kamradt, Dr.
Oliver Frey), DFG 2010-2013
In diesem Projekt sollen die von den pathogenen T-Lymphozyten
ausgehenden instruktiven Signale identifiziert; die für die Chronizität
der Arthritis verantwortlichen molekularen Änderungen in
den Effektorzellen charakterisiert; und Strategien gefunden werden,
wie diese therapeutisch moduliert werden können.
Verbund IMPAM, TP 3: Wie wird die Chronische Arthritis
resistent gegen endogene antiinflammatorische Regulation
und wie kann man chronische Arthritis dennoch
kontrollieren? (Prof. Dr. Thomas Kamradt), BMBF 2010-2013
Verbundziel ist die interdisziplinäre Erforschung der molekularen
Interaktionen zwischen Zellen des Immunsystems und mesenchymalen
Zellen im Gelenk, die zur Pathogenese der chronischen Arthritis
beitragen und die therapeutische Modulation dieser Interaktionen.
Im TP 3 wollen wir herausfinden, zu welchen Zeitpunkten
der Arthritis-Pathogenese (Induktion, Effektor-Phase, Remission)
Immunmodulation durch regulatorische T-Lymphozyten (Treg)
klinisch relevant ist und durch welche molekularen Mechanismen
diese Immunmodulation vermittelt wird. Die Antworten auf diese
Fragen sind deshalb von Relevanz, weil sie es erlauben, die klinische
Modulation von Treg (Modulation, Transfer) gezielt dann durchzuführen,
wenn diese Zellen für die Pathogenese bedeutsam sind.
Verbund Neuroimmunverbindungen bei Entzündung und
Schmerz, TP 6: Neuroimmunmodulation der Arthritis
(Prof. Dr. Thomas Kamradt), BMBF 2010-2013
Verbundziel ist die Erforschung der Bedeutung der Interaktion
zwischen Immun-und Nervensystem für Entzündung und Schmerz.
Im TP 6 erforschen wir die neuronalen und immunologischen Mechanismen
der Neuro-Immunmodulation der Arthritis.
Pathogenetische und protektive Funktionen von B-Lymphozyten
bei G6PI-induzierter Arthritis
(Prof. Dr. Thomas Kamradt), DFG 2008-2011
B-Lymphozyten sind für die Pathogenese entzündlicher Erkrankungen
wichtig. Eine zentrale Frage lautet: Welche Funktion der B-Zellen
ist pathogenetisch relevant? Neben der Antikörperproduktion
kommen hier u.a. die Fähigkeiten der B-Lymphozyten zur Antigenpräsentation,
Ko-Stimulation und Zytokinproduktion in Frage.
Dies wird in einem Mausmodell der Arthritis untersucht. B-Zellen
werden zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Arthritis-Pathogenese
depletiert. Mit geeigneten knockout-Mäusen und Antikörpern
werden bestimmte Funktionen der B-Zellen gezielt blockiert.
PET/CT zur Darstellung von Infektion und Entzündung:
Reduction, Refinement und Replacement von Tierversuchen
(Prof. Dr. Thomas Kamradt), BMBF 2008-2011
Ersatz der in murinen Arthritismodellen für die Bewertung von
Entzündung und Destruktion verwendeten histopathologischen
und immunhistochemischen Methoden durch die nicht-invasive
18F-FDG-Positronen-Emissions-Tomographie/Computer-Tomographie
(PET/CT)-In vivo-Bildgebung (Abb.)
Abb: µCT-Aufnahme der Hinterpfote einer Maus mit chronischer
G6PI-Arthritis. A, In hochauflösenden CT-Aufnahmen der Hinterpfote
einer Maus mit fortgeschrittener G6PI-Arthritis zeigen sich
erosive Läsionen an den Oberflächen der Gelenkknochen (Pfeile).
B, Durch Oberflächenrenderung lassen sich Bereiche mit pathologischen
Veränderungen der Knochenoberfläche identifizieren.
C, Bereiche mit verringerter Dichte des Knochens werden in der
Volumenrenderung dunkel dargestellt.
Fig: µCT imaging of a mouse hind paw with chronic G6PI arthritis.
A, High resolution CT imaging of a mouse hind paw reveals erosive
lesions in the stage of advanced G6PI arthritis (arrows).
B, Surface rendering allows identification of areas with pathological
alterations of bone surface.
C, Reduction of bone density is visualized by volume rendering.
Weitere Projekte
Funktion von regulatorischen T-Lymphozyten bei der
Modulation autoimmuner Attacken auf das ZNS - Untersuchungen
anhand des Tiermodells EAE
(Dr. Sylvia Heink)
Osteoimmunological Interactions at the Switch from
Acute to Chronic Arthritis
We aim at defining the instructive signals from pathogenic T-lymphocytes,
identify and characterise the molecular alternations in
the effector cells responsible for non-remitting destructive arthritis
and find ways to modulate them.
Imprinting of the Pathogenic Memory for Rheumatic Inflammation,
TP 3: How does arthritic inflammation escape
immunoregulation and which opportunities exist to
regain control
The principal objective of this project is to understand when and
how regulatory T cells (Treg) impinge on the pathogenesis of arthritis.
We will use novel reagents which allow for the first time
to deplete or transfer Tregs specifically at exactly defined time
points during the course of arthritis. Based on our earlier work
the hypothesis which will be tested experimentally is, that Tregs
influence the development of effector/memory Th cells only very
early during the course of an immune response. If this is the case,
the key to regaining control over inflammation in diseases such
as RA would not be to add Tregs back (as is currently aimed at in
a number of clinical and pre-clinical studies) but rather to identify
and subsequently modulate those elements of the pathogenic
immune response, which dominate when Treg control has failed.
The planned experimental work will therefore consist of selective
depletion of Treg at different time points during arthritis pathogenesis.
Complementing this approach, we will adoptively transfer
Treg into arthritic or pre-arthritic animals. The transgenic mousemodel
employed allows for the selective transfer of either naive
or antigen-experienced Treg, which means that we will be able to
assess the relevance of the Tregs‘ prior history for their effector
function. Finally, we will assess if Tregs can regulate joint resident
cells (fibroblast like synovial cells, osteoclasts) in addition to regulating
Th cells.
Neuroimmune connections in inflammation and pain,
TP 6: Neuro-Immunomodulation of Arthritis
Aim of the consortium: investigation into the importance of the
interaction between the immune system and the nervous system
in inflammation and pain. Aim of subproject 6: Research into the
neuronal and immunological mechanisms of neuro-immunomodulation
of arthritis.
Further projects
Capacity of regulatory T-lymphocytes to influence autoimmune
attacks on the brain – examination of different
EAE models
Pathogenic and protective functions of B-lymphocytes
in G6Pi-induced arthritis
B-Lymphocytes are essential in the pathogenesis of inflammatory
diseases. A central question thereby is: Through which function do
B-lymphocytes contribute to the pathogenesis? They can either be
involved through the production of (auto-)antibodies, through antigen
presentation, co-stimulation or through the production of
cytokines. This is currently investigated in an animal model for the
human autoimmune disease Rheumatoid Arthritis, the Glucose-6-
-Phosphate-Isomerase induced arthritis model. After arthritis induction
in susceptible mouse strains, we are depleting the B cells
at different time points in the course of the disease. By using appropriate
knock out mice or by applicating specific antibodies, the
different functions, through which B lymphocytes may contribute
to the pathogenesis, are specifically inhibited and can thereby be
analysed.
PET/CT for non-invasive monitoring of joint inflammation.
Reduction, refinement and replacement of animal
experimentation
Replacement of histopathological and immunohistochemical methods
used for inflammation and destruction assessment in murine
arthritis models by non-invasive 18F-FDG F-18 positron emission
tomography computed tomography imaging in vivo (Fig.)
Publications
• Drube S, et al. The receptor tyrosine kinase c-Kit controls IL-33
receptor signaling in mast cells. Blood. 2010, 115:3899-906
• Irmler IM, et al. In vivo molecular imaging of experimental
joint inflammation by combined 18F-FDG positron emission
tomography and computed tomography. Arthritis Res Ther.
2010, 12:R203
• Frey O, et al. Inducible costimulator (ICOS) blockade inhibits
accumulation of polyfunctional T helper 1/T helper 17 cells and
mitigates autoimmune arthritis. Ann Rheum Dis. 2010, 69:1495-
501
• Frey O, et al. Regulatory T cells control the transition from acute
into chronic inflammation in glucose-6-phosphate isomeraseinduced
arthritis. Ann Rheum Dis. 2010, 69:1511-8.
• Muñoz M, et al. Interleukin (IL)-23 mediates Toxoplasma gondiiinduced
immunopathology in the gut via matrixmetalloproteinase-2
and IL-22 but independent of IL-17. J Exp Med.
2009, 206:3047-59.
28|29