UKJ-Forschungsbericht 2009/2010

Institut für Humangenetik
Institute of Human Genetics
Wissenschaftliche Schwerpunkte des Instituts sind die Erforschung
der Mechanismen der Krebsentstehung, der Zellalterung sowie die
Untersuchung chromosomaler Aberrationen und der Interphasekernstruktur.
Mit der Berufung des neuen Institutsdirektors ist die
funktionelle genetische Forschung unter Einsatz von Tiermodellen
am Institut ausgebaut worden. Die Core Units „Transgene Mausmodelle“
und „Chipapplikationen“ der Fakultät des Universitätsklinikums
wurden in das Institut integriert.
Das diagnostische Spektrum des Instituts umfasst Molekulargenetik,
Zytogenetik, Tumorzytogenetik sowie die molekulare Zytogenetik
und wurde 2010 akkreditiert. Es besteht eine enge Zusammenarbeit
mit der Praxis für Humangenetik am Zentrum für
ambulante Medizin.
Forschungsprojekte
Direktor: Prof. Dr. med. Christian Hübner
Adresse: Kollegiengasse 10, 07743 Jena
Christian.Huebner@mti.uni-jena.de
www. humangenetik.uniklinikum-jena.de
A B C
The identification of the molecular mechanisms of carcinogenesis,
cellular senescence, the structure of chromosomes plus interphase
architecture and the characterization of chromosomal aberrations
are important topics of our scientific world. With the appointment
of the new director in 2010 functional analysis of genetic
disorders has been extended. The Core Units for “transgenic mouse
models” and “chip applications“ are now part of the institute.
Since 2010 the diagnostic spectrum of the institute of human genetics
which includes moleculargenetics, cytogenetics, tumorcytogenetics
and molecular cytogenetics has been accredited.
Research projects
A
Abb.2: FAM134B-Knockdown in N2A-Zellen: Rekonstruktion des
cisGolgi Apparats von Wildtyp (A) und Knockdown (B) Zellen.
Fig.2: FAM134B-knockdown in N2A-cells: reconstruction of the
cisGolgi compartment in wild-type (A) and knockdown (B) cells
B
Ionentransporter und GABAerge Transmission
(Prof. Dr. Christian Hübner), DFG 2008-2010
In diesem Projekt wird die Rolle von Chloridtransportern für synaptische
Inhibition untersucht. Dazu werden verschiedene Mausmutanten
generiert und analysiert (Abb.1).
Ein natürlicher Wirkstoff gegen Prostatakrebs
(Prof. Dr. Aria Baniahmad), Deutsche Krebshilfe 2010-2013
Wir konnten als erstes einen aktiven Naturstoff isolieren, die Substanz
Atrarsäure (AA) von Pygeum africanum, dessen Rindenextrakt
zur Behandlung von BPH und PCa eingesetzt wird. Im Rahmen
dieses Projektes soll zum einen der molekulare Mechanismus
der Hemmung des ARs und zum anderen die anti-Tumorwirkung
von androgen-abhängigen und -unabhängigen PCa durch AA in
vivo analysiert werden.
Biochip für die Diagnose kolorektaler Tumore
(Prof. Dr. Ferdinand von Eggeling), BMBF 2007-2010
Im Rahmen eines BMBF-geförderten Projektes untersucht die Core
Unit Chip Applications CUCA in Zusammenarbeit mit der Universität
Lübeck und dem DKFZ potentiell diagnostisch nutzbare Marker
für das Kolonkarzinom. Ziel ist die Entwicklung eines Screeningverfahrens,
welches möglichst früh die Entwicklung eines Tumors
im Serum anhand einer Proteinsignatur erkennt, und somit gezielte
therapeutische Maßnahmen ermöglicht.
Nachweis von kryptischen Veränderungen in bänderungs-zytogenetisch
unauffälligen Fällen mit ALL
(PD Dr. Thomas Liehr), Monika-Kutzner-Stiftung 2009-2011
In diesem Projekt werden neue kryptische Aberrationen mittels
selbst entwickelter „high resolution multicolor fluorescence in
situ hybridization (FISH)“ Verfahren nachgewiesen, und die Häufigkeit
dieser neu identifizierten Aberrationen in ALL Patienten mit
und ohne bänderungszytogenetisch nachweisbare Veränderungen
etabliert. Hierdurch soll insgesamt ein wesentlicher Beitrag zur
Klassifikation der ALL in therapeutisch relevante Risikogruppen
geleistet werden.
Abb.1: KCC2-Expression im Kleinhirn: A, Wildtyp; B, Purkinjezellspezifischer
Knockout; C, Körnerzell-spezifischer Knockout.
Fig.1: KCC2 expression in the cerebellum: A, wild-type; B, Purkinje-cell-specific
knockout; C, granular-cell-specific knockout.
Funktionelle Analyse der FAM134-Genfamilie und Pathophysiologie
der FAM134B-assoziierten sensorischen
und autonomen Neuropathie Typ 2
(Dr. Ingo Kurth/Prof. Dr. Christian Hübner), DFG 2010-2013
Ziel dieses Projekts ist die Untersuchung der Funktion des FAM134B
Proteins und seiner Homologe, um so die Pathophysiologie der
FAM134B assoziierten sensorischen und autonomen Polyneuropathie
HSAN2 aufzuklären (Abb.2).
Weitere Projekte
Schilddrüsenhormon-regulierte Differenzierung von
Neuroblastoma (Prof. Dr. Aria Baniahmad)
Funktionelle Untersuchung der neuronalen Anionenaustauscher
mit transgenen Mausmodellen
(Prof. Dr. Christian Hübner)
Bernstein Fokus Jena, TP 4: Erzeugung von Mausmodellen
zur in vivo-Modulation der kortikalen Netzwerkaktivität:
Aktivierung und Hemmung durch Licht
(Prof. Dr. Christian Hübner)
Transgene Mausmodelle für die hereditäre spastische
Paraplegie Typ 31 und axonale Degeneration
(Prof. Dr. Thomas Deufel, Prof. Dr. Christian Hübner)
Charakterisierung genomischer Imbalancen bei kindlichen
Nebennierentumoren
(Dr. Anita Glaser, Prof. Dr. Ferdinand von Eggeling)
Besondere Leistungen
Das Institut war im September 2010 Gastgeber der Jahrestagung
der Deutschen Gesellschaft für Genetik „Evolution of Primates“.
Mitarbeiter des Institutes organisierten das 2. PWG Treffen auf der
7th European Cytogenetics Conference 2009 in Stockholm.
2009 erschien das von PD Dr. Thomas Liehr herausgegebene Fachbuch
„Fluorescence in situ Hybridization (FISH) Application guide“,
ISBN-10: 3540705805; ISBN-13: 978-3540705802.
Ion transporters and GABAergic Transmission
Aim of the project is the elucidation of the role of chloride transporters
for neuronal homeostasis and synaptic inhibition (Fig.1).
Inhibition of prostate cancer by a natural compound
We have isolated the first natural compound, atraric acid that
inhibits the AR-mediated transactivation and prostate cancer
growth. Within this project the detailed molecular mechanism of
inhibition by atraric acid and its effect on androgen-dependent
and androgen-independent prostate cancer will be analyzed.
Diagnostic serum protein chip validation for population
wide colorectal cancer screening
Financed by the BMBF the CUCA investigates in cooperation with
the university of Lübeck and the DKFZ the diagnostic potential of
several tumor markers in colorectal carcinoma. The development
of a screening tool is proposed that can detect as early as possible
the development of a tumor by a serum based protein signature.
Detection of cryptic chromosomal rearrangements in
Acute lymphoblastic leukemia (ALL)
In this project new cryptic aberrations are identified by self-developed
high resolution multicolor fluorescence in situ hybridization
(FISH) approaches; also the frequency of these aberrations in ALL
patients with and without cytogenetically detectable rearrangements.
This study will provide essential data for cytogenetic classification
of ALL into therapeutic relevant risk groups.
Functional Analysis of the FAM134 gene family and
pathophysiology of the FAM134B related sensory and
autonomic neuropathy type 2
In this project we try to understand why loss of FAM134B results in
a severe neurodegenerative disorder. Furthermore we will address
the role of the other members of the FAM134 gene family (Fig.2).
Outstanding achievements
The institute hosted the Conference of the German Genetics Society
„Evolution of Primates“ in September 2010. Institute members
organized the 2. PWG Meeting at the 7th European Cytogenetics
Conference in Stockholm in 2009. PD Dr. Thomas Liehr edited „Fluorescence
in situ Hybridization (FISH) Application guide“, ISBN-10:
3540705805; ISBN-13: 978-3540705802 in 2009.
Further projects
Thyroid hormone regulated differentiation of neuroblastoma
cells
Functional analysis of neuronal anion-exchangers with
transgenic mouse models
Bernstein Focus Jena, Subproject 4:
Generation of mouse models to modulate cortical network
activity in vivo: excitation and inhibition by light
Transgenic mouse models for hereditary spastic paraplegia
SPG 31 and axonal degeneration
Characterization of genomic imbalances in infantile tumors
of the adrenal gland
Publications
• Papaioannou M, et al. The natural compound atraric acid is an
antagonist of the human androgen receptor inhibiting cellular
invasiveness and prostate cancer cell growth. J Cell Mol Med.
2009 Aug;13(8B): 2210-23.
• Kurth I., et al. Mutations in FAM134B, encoding a novel Golgi
protein, cause severe sensory and autonomic neuropathy.
Nature Genetics, 2009, 41(11): 1179-81
• F. Leviel*, C.A. Hübner*, et al. Identification of a novel amilorideresistant,
thiazide-sensitive NaCl reabsorption pathway in the
distal nephron. Journal of Clinical Investigation, 2010, 120(5):
1627-35.
• Melle C, et al. Proteomic analysis of human papillomavirusrelated
oral squamous cell carcinoma: identification of
thioredoxin and epidermal-fatty acid binding protein as
upregulated protein markers in microdissected tumor tissue.
Proteomics. 2009 Apr;9(8): 2193-201.
• Mkrtchyan, M, et al. Early embryonic chromosome instability
results in stable mosaic pattern in human tissues. PLoS ONE
2010, 5: e9591.
48|49